Cetuximab

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1, obtenido mediante tecnología de ADN recombinante en una línea celular de mamífero (Sp2/0), dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La señalización del EGFR controla la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración y la invasión celulares, y el receptor se sobreexpresa con frecuencia en los tumores colorrectales y de cabeza y cuello. Al ocupar el receptor, cetuximab impide que los factores de crecimiento naturales de este activen estas vías.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: cetuximab se une al EGFR con una afinidad unas 5 a 10 veces mayor que la de los ligandos naturales del receptor. Se une al dominio de unión al ligando (dominio III), bloquea la unión del ligando e impide que el receptor adopte su conformación activa. No se une a otros receptores de la familia HER.
• Regulación a la baja: la unión induce la internalización del complejo anticuerpo-receptor, lo que puede conducir a una regulación a la baja del EGFR.
• Efecto inmunitario: cetuximab dirige células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCC).
• Efectos sobre el tumor: en estudios de laboratorio inhibe la proliferación de las células tumorales que expresan EGFR e induce apoptosis, reduce la producción de factores angiogénicos y bloquea la migración de las células endoteliales; en modelos animales reduce la neovascularización tumoral y la metástasis. También potenció el efecto de la quimioterapia y de la radiación en modelos de laboratorio.
• Papel de RAS: RAS es un transductor de señales central situado por debajo del EGFR en la cascada. Las mutaciones de los genes RAS en los puntos calientes de los exones 2, 3 y 4 mantienen las proteínas RAS constantemente activas con independencia de la señalización del EGFR, de modo que la vía permanece activada incluso cuando el receptor está bloqueado. Por eso, en el cáncer colorrectal se exige que el tumor tenga RAS de tipo nativo.

Farmacocinética

• Dependencia de la dosis: tras la perfusión intravenosa, cetuximab presenta una farmacocinética dependiente de la dosis con dosis semanales de 5 a 500 mg/m² de superficie corporal.
• Distribución: tras una dosis inicial de 400 mg/m², el volumen de distribución medio es aproximadamente el del espacio vascular (2,9 l/m², intervalo 1,5–6,2 l/m²) y la concentración máxima media es de 185 ± 55 µg/ml.
• Estado estacionario: con la pauta semanal (primero 400 mg/m² y después 250 mg/m² cada semana), se alcanzan niveles estables tras tres semanas de tratamiento en monoterapia (pico medio de 155,8 µg/ml y valle de 41,3 µg/ml en la semana 3). Con la pauta cada dos semanas (500 mg/m²), se alcanzan niveles estables tras cinco semanas (pico medio de 297 µg/ml y valle de 31,0 µg/ml en la semana 5).
• Metabolismo: al igual que otros anticuerpos, cetuximab se degrada por catabolismo proteico (incluidas las vías lisosómicas y las mediadas por la diana) en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: el aclaramiento medio es de 0,022 l/h por m² de superficie corporal, y la semivida de eliminación es larga, de 70 a 100 horas.
• Poblaciones especiales: los análisis poblacionales no encontraron ningún efecto clínicamente relevante de la raza, la edad, el sexo ni el estado renal o hepático. La exposición es mayor en las mujeres, lo que no se consideró clínicamente relevante.

Erbitux está autorizado en la UE para los usos siguientes.

• Cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo nativo: pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y RAS de tipo nativo, en tres situaciones:
  • en combinación con quimioterapia basada en irinotecán;
  • como tratamiento de primera línea en combinación con FOLFOX (fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino);
  • como agente único en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento basado en oxaliplatino e irinotecán y que no toleran el irinotecán.
• Cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E: adultos, en combinación con encorafenib y FOLFOX como tratamiento de primera línea, y en combinación con encorafenib en pacientes que han recibido tratamiento sistémico previo.
• Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: en combinación con radioterapia en la enfermedad localmente avanzada, y en combinación con quimioterapia basada en platino en la enfermedad recurrente y/o metastásica.

En el cáncer colorrectal debe demostrarse que el tumor tiene RAS de tipo nativo antes de iniciar cetuximab (véase Precauciones especiales). Para la indicación con mutación BRAF V600E, el estado de la mutación se establece con una prueba diagnóstica con marcado CE o, si no hay ninguna disponible, con otra prueba validada.

• Reacciones de hipersensibilidad graves (de grado 3 o 4) conocidas a cetuximab.
• Combinación con quimioterapia que contenga oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS mutante o en los que se desconoce el estado de RAS.
• Antes del tratamiento combinado deben considerarse también las contraindicaciones de la quimioterapia o la radioterapia utilizadas con cetuximab.

Los efectos adversos principales son las reacciones cutáneas, que se producen en más del 80 % de los pacientes, la hipomagnesemia, que se produce en más del 10 %, y las reacciones relacionadas con la perfusión, que son de leves a moderadas en más del 10 % de los pacientes y graves en más del 1 %.

Muy frecuentes (≥1/10): hipomagnesemia; reacciones cutáneas (principalmente una erupción acneiforme y, con menos frecuencia, prurito, sequedad de la piel, descamación, crecimiento excesivo del vello o trastornos de las uñas como paroniquia); reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión; mucositis, en algunos casos grave y que a veces causa epistaxis; aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): reacciones graves relacionadas con la perfusión, en algunos casos mortales; fatiga; deshidratación, especialmente tras diarrea o mucositis; hipocalcemia; anorexia, que puede provocar pérdida de peso; cefalea; conjuntivitis; diarrea; náuseas; vómitos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): blefaritis; queratitis; trombosis venosa profunda; embolia pulmonar; enfermedad pulmonar intersticial, que puede ser mortal.

Muy raros (<1/10.000): síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: meningitis aséptica; sobreinfección de las lesiones cutáneas.

Aproximadamente el 15 % de las reacciones cutáneas son graves, incluidos casos aislados de necrosis cutánea. La mayoría aparecen en las primeras tres semanas de tratamiento y suelen resolverse sin secuelas tras suspender el tratamiento, si se siguen los ajustes de dosis recomendados. Las lesiones cutáneas causadas por cetuximab pueden infectarse (por ejemplo, con Staphylococcus aureus), lo que provoca complicaciones como celulitis, erisipela, síndrome estafilocócico de la piel escaldada, fascitis necrosante o sepsis, que pueden ser mortales.

Cuando cetuximab se combina con otro tratamiento, las reacciones del tratamiento asociado se suman a estas. Con la quimioterapia basada en platino son más frecuentes la leucopenia o neutropenia graves y las infecciones que las siguen (neutropenia febril, neumonía, sepsis); con las fluoropirimidinas son más frecuentes la isquemia cardíaca (incluidos el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca congestiva) y el síndrome mano-pie; con capecitabina y oxaliplatino puede ser más frecuente la diarrea grave. Con la radioterapia en la región de la cabeza y el cuello se producen las reacciones habituales de la radiación (mucositis, dermatitis por radiación, dificultad para tragar, leucopenia, principalmente linfopenia), y en un ensayo controlado de 424 pacientes la dermatitis y la mucositis agudas por radiación y los acontecimientos tardíos relacionados con la radiación fueron algo más frecuentes que con la radioterapia sola.

En las combinaciones con encorafenib para el cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E, las reacciones más frecuentes (más del 25 %) fueron las siguientes. Con encorafenib (216 pacientes): fatiga, náuseas, diarrea, dermatitis acneiforme, dolor abdominal, dolor articular y musculoesquelético, disminución del apetito, erupción y vómitos. Con encorafenib y FOLFOX (259 pacientes): neuropatía periférica, neutropenia, náuseas, fatiga, anemia, diarrea, vómitos, disminución del apetito, erupción, trombocitopenia, dolor abdominal, hemorragia, dolor articular y musculoesquelético, fiebre, estreñimiento, inflamación de las mucosas e infección. Todos los fármacos del estudio se suspendieron por una reacción adversa en el 1,9 % y el 3,5 % de los pacientes, respectivamente.

Solo se ha realizado un estudio formal de interacciones, con irinotecán; las demás interacciones que se indican a continuación proceden de la experiencia con tratamientos combinados.

• Quimioterapia basada en platino: la leucopenia o neutropenia graves pueden ser más frecuentes, con más complicaciones infecciosas (neutropenia febril, neumonía, sepsis) que con la quimioterapia con platino sola.
• Fluoropirimidinas (por ejemplo, fluorouracilo y capecitabina): la isquemia cardíaca, incluidos el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca congestiva, y el síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más frecuentes que con las fluoropirimidinas solas.
• Capecitabina con oxaliplatino (XELOX): la diarrea grave puede ser más frecuente.
• Oxaliplatino en tumores con RAS mutante o RAS desconocido: la combinación está contraindicada (véase Contraindicaciones).
• Irinotecán: un estudio formal no encontró cambios en la farmacocinética de cetuximab tras una dosis única de irinotecán (350 mg/m²), ni en la farmacocinética de irinotecán cuando se administró cetuximab.
• Secuencia de administración: la quimioterapia se administra no antes de 1 hora después del final de la perfusión de cetuximab, y encorafenib se toma antes de que comience la perfusión de cetuximab.
• No se han realizado otros estudios formales de interacciones en seres humanos.

Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Los pacientes se vigilan estrechamente durante la perfusión y durante al menos 1 hora después, y debe disponerse de equipo de reanimación. Al menos 1 hora antes de la primera perfusión, los pacientes reciben premedicación con un antihistamínico y un corticosteroide; esto se recomienda antes de todas las perfusiones posteriores. La solución se administra por vía intravenosa con una bomba de perfusión, por goteo por gravedad o con una bomba de jeringa, y la dosis se calcula según la superficie corporal.

Dosis recomendada

• Cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo nativo (con quimioterapia o como agente único): o bien cada semana, 400 mg/m² en la primera dosis y 250 mg/m² en cada dosis semanal posterior; o bien cada dos semanas, 500 mg/m² cada vez. Antes de iniciar el tratamiento es necesario demostrar que el estado de RAS (KRAS y NRAS) es de tipo nativo, determinado por un laboratorio con experiencia mediante métodos validados que detecten mutaciones en los exones 2, 3 y 4.
• Cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E: con encorafenib en pacientes que recibieron tratamiento sistémico previo, cada semana, 400 mg/m² en la primera dosis de todas y 250 mg/m² cada semana a partir de entonces; con encorafenib y FOLFOX, cada dos semanas, 500 mg/m² cada vez. Antes del tratamiento es necesario demostrar el estado de la mutación BRAF V600E. Las dosis y las modificaciones de dosis de encorafenib y de la quimioterapia siguen su propia información del producto.
• Cáncer colorrectal, duración: se recomienda continuar el tratamiento hasta que progrese la enfermedad subyacente.
• Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, con radioterapia: cetuximab se inicia una semana antes de la radioterapia y se continúa hasta el final del período de radiación. Se administra cada semana, 400 mg/m² en la primera dosis y 250 mg/m² en cada dosis semanal posterior.
• Cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, con quimioterapia basada en platino: cetuximab se administra con la quimioterapia y después se continúa solo como tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad, bien cada semana (primero 400 mg/m² y después 250 mg/m² cada semana), bien cada dos semanas (500 mg/m² cada vez).

Velocidad y momento de la perfusión

• La primera dosis se administra lentamente para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión; el período de perfusión recomendado es de 120 minutos. Las perfusiones posteriores no deben administrarse a una velocidad superior a 10 mg/min.
• Si la primera perfusión se tolera bien, el período de perfusión recomendado es de 60 minutos para la dosis semanal de 250 mg/m² y de 120 minutos para la dosis de 500 mg/m² cada dos semanas.
• La quimioterapia no se administra antes de 1 hora después del final de la perfusión de cetuximab. Encorafenib se toma antes de que comience la perfusión de cetuximab.
• Tras una reacción leve o moderada relacionada con la perfusión, la velocidad de perfusión puede reducirse y mantenerse más baja en todas las perfusiones posteriores.

Ajustes de dosis por reacciones cutáneas

• Una reacción cutánea grave (de grado 3 o superior) o que el paciente no pueda tolerar obliga a interrumpir cetuximab; el tratamiento solo puede reanudarse cuando la reacción haya mejorado a grado 2.
• Tras una primera reacción grave, el tratamiento puede reanudarse con el mismo nivel de dosis.
• Tras una segunda reacción grave, el tratamiento se reanuda con una reducción de la dosis del 20 % (200 mg/m² en la pauta semanal, 400 mg/m² en la pauta cada dos semanas).
• Tras una tercera reacción grave, el tratamiento se reanuda con una reducción de la dosis del 40 % (150 mg/m² cada semana, 300 mg/m² cada dos semanas).
• Una cuarta reacción grave, o una reacción que no mejora a grado 2 durante la interrupción, exige la suspensión definitiva.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis; la experiencia es limitada en pacientes de 75 años o más.
• Insuficiencia renal: se han estudiado pacientes con insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) y moderada (de 30 a menos de 60 ml/min); cetuximab no se ha evaluado en la insuficiencia renal grave (de 15 a menos de 30 ml/min) ni en la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: se ha estudiado la insuficiencia leve; no se ha evaluado el efecto de la insuficiencia moderada o grave.
• Trastornos hematológicos: cetuximab no se ha estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de cetuximab en la población pediátrica para las indicaciones autorizadas.

Se requiere RAS de tipo nativo en el cáncer colorrectal

Cetuximab no debe utilizarse para tratar el cáncer colorrectal cuando el tumor presenta una mutación de RAS o cuando se desconoce el estado de RAS. Antes de iniciar el tratamiento debe disponerse de la demostración de un RAS de tipo nativo (tanto KRAS como NRAS, exones 2, 3 y 4), y la prueba debe realizarla un laboratorio con experiencia mediante métodos validados. Los estudios clínicos muestran un balance beneficio-riesgo negativo en los tumores con mutaciones de RAS: añadir cetuximab a FOLFOX4 tuvo efectos negativos sobre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La combinación de cetuximab con quimioterapia que contenga oxaliplatino está contraindicada en pacientes con RAS mutante o desconocido. Para la indicación con mutación BRAF V600E, también es necesario demostrar la mutación BRAF V600E antes del tratamiento.

Reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones anafilácticas

• Pueden producirse con frecuencia reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas, que han sido mortales en algunos casos. Pueden comenzar durante la primera perfusión, hasta varias horas después, o con perfusiones posteriores, y pueden producirse a pesar de la premedicación. Los síntomas pueden incluir broncoespasmo, urticaria, aumento o descenso de la presión arterial, pérdida de conciencia o shock; en casos raros se han observado angina de pecho, infarto de miocardio o parada cardíaca. Un síndrome de liberación de citocinas aparece típicamente en la hora siguiente a la perfusión y suele ser más grave con la primera perfusión.
• Debe advertirse a los pacientes de que los síntomas pueden empezar tarde y se les debe indicar que se pongan en contacto con su médico si notan cualquier signo de reacción.
• Una reacción grave exige la suspensión inmediata y definitiva de cetuximab y puede requerir tratamiento de urgencia.
• El riesgo de anafilaxia es mucho mayor en pacientes con antecedentes de alergia a la carne roja o a las picaduras de garrapata, o con pruebas positivas de anticuerpos IgE frente a cetuximab (α-1-3-galactosa). En ellos, cetuximab se administra solo tras una evaluación cuidadosa del beneficio y el riesgo que considere tratamientos alternativos, bajo una supervisión estrecha por personal bien formado y con el equipo de reanimación preparado.
• La primera dosis se administra lentamente, con vigilancia estrecha de las constantes vitales durante al menos 2 horas. Si se produce una reacción en los primeros 15 minutos de la primera perfusión, se interrumpe la perfusión y se realiza una evaluación cuidadosa del beneficio y el riesgo, incluyendo si el paciente podría tener anticuerpos IgE preexistentes, antes de administrar otra perfusión.
• Ante una reacción más tarde durante una perfusión o en una perfusión posterior: grado 1, continuar la perfusión lenta bajo supervisión estrecha; grado 2, continuar lentamente y tratar los síntomas de inmediato; grado 3 o 4, interrumpir la perfusión de inmediato, tratar los síntomas con energía y no volver a utilizar cetuximab.
• Las reacciones leves o moderadas (fiebre, escalofríos, mareo, disnea) son muy frecuentes, principalmente con la primera perfusión. Se requiere una vigilancia estrecha, especialmente con la primera dosis y en pacientes con un estado funcional reducido o con enfermedad cardíaca o pulmonar existente.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas son muy frecuentes y pueden llegar a ser graves, especialmente en combinación con quimioterapia. El riesgo de infección secundaria, principalmente bacteriana, está aumentado, y se han notificado casos de síndrome estafilocócico de la piel escaldada, fascitis necrosante y sepsis, algunos de ellos mortales. Según las guías de práctica clínica, debe considerarse la administración preventiva de antibióticos tetraciclínicos por vía oral (6 a 8 semanas) y de crema de hidrocortisona al 1 % con un hidratante; para tratar las reacciones se han utilizado corticosteroides tópicos de potencia media a alta o tetraciclinas orales. La interrupción y la reducción de dosis en las reacciones graves se describen en Administración y posología.

Alteraciones electrolíticas

El magnesio sérico desciende progresivamente en muchos pacientes y puede dar lugar a una hipomagnesemia grave, que es reversible tras suspender cetuximab. Puede aparecer hipopotasemia tras la diarrea, y puede producirse hipocalcemia; la hipocalcemia grave puede ser más frecuente en combinación con quimioterapia basada en platino. Los electrolitos séricos se miden antes del tratamiento y periódicamente durante este, y se reponen según proceda.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluidos casos mortales, sobre todo en pacientes de Japón; en los casos mortales fueron frecuentes la quimioterapia concomitante que se sabe que la causa y la enfermedad pulmonar existente. Los pacientes con estos factores de riesgo se vigilan estrechamente. La disnea, la tos o la fiebre de nueva aparición, o los hallazgos sugestivos en las pruebas de imagen, exigen una investigación rápida, y cetuximab debe suspenderse si se diagnostica una enfermedad pulmonar intersticial.

Neutropenia e infecciones

Con la quimioterapia basada en platino aumenta el riesgo de neutropenia grave, que puede dar lugar a neutropenia febril, neumonía o sepsis. Se recomienda una vigilancia cuidadosa, en particular en pacientes con lesiones cutáneas, mucositis o diarrea, que pueden facilitar la infección.

Trastornos cardiovasculares

En los estudios con cetuximab, incluidos los estudios en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y en carcinoma colorrectal, se ha observado una mayor frecuencia de acontecimientos cardiovasculares graves, a veces mortales, y de muertes surgidas durante el tratamiento; en algunos estudios se asoció con una edad de 65 años o más o con el estado funcional. Antes de prescribir, se tienen en cuenta el estado cardiovascular y funcional del paciente y cualquier medicación concomitante cardiotóxica, como las fluoropirimidinas.

Trastornos oculares

Los pacientes con signos de queratitis (inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular u ojo rojo) deben remitirse sin demora a un oftalmólogo. Si se confirma una queratitis ulcerosa, cetuximab se interrumpe o se suspende; si se diagnostica queratitis, se sopesan cuidadosamente los beneficios y riesgos de continuar. Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave, y el uso de lentes de contacto es un factor de riesgo.

Límites de laboratorio y otros grupos de pacientes

Cetuximab no se ha estudiado en pacientes con hemoglobina inferior a 9 g/dl, recuento de leucocitos inferior a 3.000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.500/mm³ o recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm³. La experiencia con cetuximab y radioterapia en el cáncer colorrectal es limitada. En niños y adolescentes menores de 18 años no se ha establecido la eficacia; en un estudio de fase I no se encontraron nuevas señales de seguridad.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, cetuximab se registra por su nombre y número de lote para cada paciente tratado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: el EGFR interviene en el desarrollo fetal. Observaciones limitadas en animales indican que cetuximab atraviesa la placenta, como hacen otros anticuerpos IgG1. Los estudios en animales no mostraron teratogenicidad pero, según la dosis, sí más abortos. Los datos de mujeres embarazadas son insuficientes, por lo que cetuximab se administra durante el embarazo, o a una mujer que no utilice anticoncepción adecuada, solo si el posible beneficio para la madre justifica el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante los 2 meses siguientes a la última dosis, porque no se sabe si cetuximab pasa a la leche materna.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos, y los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina no se han evaluado en estudios formales en animales.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a la concentración y la reacción no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas desaparezcan.

Conservar Erbitux en nevera a 2–8 °C. Al tratarse de un medicamento biológico refrigerado, se mantiene en la cadena de frío (2–8 °C) durante el transporte y el almacenamiento hasta su uso. Erbitux no contiene conservantes antimicrobianos, por lo que, una vez abierto, se usa inmediatamente; si no es así, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, salvo que la apertura se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 48 horas a 25 °C cuando la solución se prepara como se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica.

La solución se presenta en viales de 20 ml o 100 ml (vidrio de tipo I con tapón de goma de halobutilo), un vial por envase; puede que no todos los tamaños de vial estén comercializados.

4 años conservado en nevera a 2–8 °C. Para el período de uso tras la apertura, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. En el cáncer colorrectal, el estado de RAS de tipo nativo (o la mutación BRAF V600E en las combinaciones con encorafenib) se establece antes del tratamiento. Erbitux se perfunde bajo supervisión médica y con equipo de reanimación disponible, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en la cadena de frío a 2–8 °C.