Ceritinib

O ceritinib é um inibidor oral da cinase do linfoma anaplásico (ALK), altamente seletivo e potente. Em alguns cancros do pulmão de células não pequenas, um rearranjo cromossómico une a ALK a outro gene, mais frequentemente o EML4, produzindo uma proteína de fusão cuja cinase está permanentemente ativa e impulsiona o crescimento tumoral. O ceritinib bloqueia essa cinase.

Mecanismo de ação

• Inibição da ALK: o ceritinib inibe a autofosforilação da ALK, a fosforilação, mediada pela ALK, das proteínas de sinalização a jusante (a DrugBank refere a STAT3) e a proliferação das células cancerosas dependentes da ALK, in vitro e in vivo.
• Atividade da EML4–ALK: numa linha celular de CPCNP (H2228), o ceritinib inibiu in vitro a atividade da EML4–ALK e a proliferação celular, e os tumores regrediram em xenoenxertos derivados de H2228 em ratinhos e ratos.
• Efeito cardíaco: foi observado prolongamento do QTc em estudos clínicos (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações plasmáticas máximas ocorrem cerca de 4–6 horas após uma dose oral única. A absorção oral é estimada em 25 % ou mais; a biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Os alimentos aumentam a exposição: após uma dose única de 500 mg em indivíduos saudáveis, a AUC foi cerca de 58 % superior com uma refeição pobre em gordura e 73 % superior com uma refeição rica em gordura do que em jejum (Cmax cerca de 43 % e 41 % superior). No estado estacionário, 450 mg com alimentos deram uma exposição comparável à de 750 mg em jejum (AUC 4 % e Cmax 3 % superiores). Após doses únicas de 50–750 mg em jejum, a exposição aumentou proporcionalmente à dose, enquanto as concentrações mínimas após a administração repetida aumentaram mais do que proporcionalmente.
• Distribuição: cerca de 97 % ligado às proteínas plasmáticas in vitro, independentemente da concentração, com ligeira preferência pelos glóbulos vermelhos (razão sangue-plasma 1,35). O ceritinib é um substrato da glicoproteína P, mas não da BCRP nem da MRP2. A DrugBank indica um volume de distribuição aparente de cerca de 4230 l.
• Metabolismo: a CYP3A é a principal enzima da sua depuração metabólica (in vitro). A DrugBank refere que o ceritinib inalterado é o principal componente circulante (82 % da radioatividade plasmática).
• Eliminação: principalmente fecal. Após uma dose radiomarcada de 750 mg, a DrugBank refere 92,3 % da dose nas fezes (68 % como ceritinib inalterado) e 1,3 % na urina, e uma semivida terminal de cerca de 41 horas.
• Populações especiais: a eliminação renal é negligenciável, enquanto o fígado é a via principal, pelo que o compromisso hepático grave requer uma redução da dose (ver Administração e posologia). Em sete ensaios, 168 de 925 doentes (18,2 %) tinham 65 anos ou mais, e o seu perfil de segurança foi semelhante ao dos doentes mais jovens.

Antes do início do tratamento, um teste da ALK rigoroso e validado tem de demonstrar o estado ALK positivo.

• Tratamento de primeira linha: em monoterapia em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado ALK positivo.
• Após crizotinib: em monoterapia em adultos com CPCNP avançado ALK positivo tratados previamente com crizotinib.

• Hipersensibilidade ao ceritinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações abaixo provêm de 925 doentes com CPCNP avançado ALK positivo que tomaram 750 mg uma vez por dia em jejum (a dose inicialmente autorizada) em sete estudos, com uma exposição mediana de 44,9 semanas. As frequências de diarreia, náuseas e vómitos baseiam-se em 108 doentes que tomaram a dose recomendada de 450 mg com alimentos. No estudo de otimização da dose (ASCEND-8), o perfil de segurança global com 450 mg com alimentos foi consistente com o de 750 mg em jejum, exceto por menos reações gastrointestinais com uma exposição comparável. As reações de grau 3–4 em pelo menos 5 % dos doentes com 750 mg em jejum foram análises laboratoriais hepáticas anómalas, fadiga, vómitos, hiperglicemia, náuseas e diarreia.

Muito frequentes (≥1/10): anemia; diminuição do apetite; diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, obstipação; afeção esofágica (dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, disfagia); erupção cutânea; fadiga; análises laboratoriais hepáticas anómalas (aumento da ALT, da AST, da gama-glutamiltransferase, da bilirrubina e de outras análises hepáticas); diminuição de peso; aumento da creatinina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiperglicemia; hipofosfatemia; alteração visual (incluindo visão turva, fotopsia, moscas volantes, diminuição da acuidade visual, perturbação da acomodação, presbiopia); pericardite (incluindo derrame pericárdico); bradicardia; pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial); testes da função hepática anómalos; hepatotoxicidade; insuficiência ou compromisso renal; prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma; aumento da lipase; aumento da amilase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancreatite.

As reações graves incluem hepatotoxicidade (aumentos da ALT de grau 3 ou 4 em 25 % dos doentes), doença pulmonar intersticial ou pneumonite grave, potencialmente fatal ou fatal, prolongamento do intervalo QT, bradicardia, hiperglicemia e pancreatite. Com 450 mg com alimentos, 24,1 % dos doentes necessitaram de pelo menos uma redução da dose e 55,6 % de pelo menos uma interrupção da dose devido a um acontecimento adverso.

O ceritinib é um substrato da CYP3A e da glicoproteína P, é classificado in vivo como inibidor potente da CYP3A4 e inibidor fraco da CYP2C9, e prolonga o intervalo QT.

• Inibidores potentes da CYP3A (por exemplo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona): o cetoconazol aumentou a exposição ao ceritinib (AUC) 2,9 vezes. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, reduzir a dose de ceritinib em cerca de um terço (ver Administração e posologia).
• Inibidores da glicoproteína P: é provável um aumento da concentração de ceritinib. Utilizar com precaução e monitorizar as reações adversas.
• Indutores potentes da CYP3A e da gp-P (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hipericão): a rifampicina reduziu a AUC do ceritinib em 70 % e a Cmax em 44 %. Evitar os indutores potentes da CYP3A; ter precaução com os indutores da gp-P.
• Agentes redutores da acidez (inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2, antiácidos): o ceritinib é menos solúvel a pH mais elevado. O esomeprazol 40 mg por dia reduziu a AUC do ceritinib em 76 % e a Cmax em 79 % em indivíduos saudáveis em jejum, um efeito que parece menor na utilização clínica. Utilizar os inibidores da bomba de protões com precaução. Não existem dados sobre os bloqueadores H2 nem sobre os antiácidos, mas o risco é possivelmente menor se os bloqueadores H2 forem tomados 10 horas antes ou 2 horas depois do ceritinib, e os antiácidos 2 horas antes ou depois.
• Substratos da CYP3A: a exposição ao midazolam aumentou 5,4 vezes. Evitar os substratos depurados principalmente pela CYP3A e os que têm um índice terapêutico estreito (por exemplo, alfuzosina, amiodarona, cisaprida, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quetiapina, quinidina, lovastatina, sinvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolímus, alfentanilo, sirolímus); se não for possível evitá-los, considerar a redução da dose do medicamento coadministrado.
• Substratos da CYP2C9: a exposição à S-varfarina aumentou 54 %. Evitar os substratos com índice terapêutico estreito (por exemplo, fenitoína, varfarina); se não for possível evitá-los, considerar a redução da dose e monitorizar o INR com mais frequência com a varfarina.
• Substratos da CYP2A6 e da CYP2E1: o ceritinib inibe estas enzimas in vitro, pelo que a exposição aos medicamentos coadministrados pode aumentar. Ter precaução e monitorizar.
• Contracetivos orais: não se pode excluir a indução de outras enzimas reguladas pelo PXR, e a eficácia dos contracetivos orais pode estar reduzida.
• Substratos da BCRP e da gp-P: prevê-se que o ceritinib iniba a gp-P e a BCRP intestinais. Ter precaução com os substratos da BCRP (rosuvastatina, topotecano, sulfassalazina) e da gp-P (digoxina, dabigatrano, colquicina, pravastatina).
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: antiarrítmicos da classe I (quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, como domperidona, droperidol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, cisaprida e moxifloxacina. Monitorizar o intervalo QT se combinados.
• Medicamentos que causam bradicardia (bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio não di-hidropiridínicos, clonidina, digoxina): evitar na medida do possível.
• Alimentos e bebidas: o ceritinib é tomado com alimentos, que aumentam a sua biodisponibilidade. Devem evitar-se a toranja e o sumo de toranja, que podem inibir a CYP3A na parede intestinal e aumentar a exposição ao ceritinib; a DrugBank aconselha também evitar o hipericão.

O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O estado ALK positivo é estabelecido previamente com um teste validado num laboratório com competência comprovada na tecnologia. As cápsulas ou os comprimidos são tomados uma vez por dia com alimentos, à mesma hora todos os dias, e engolidos inteiros com água; não devem ser mastigados nem esmagados. A refeição pode ser ligeira ou completa.

Dose recomendada

• 450 mg uma vez por dia com alimentos, que é também a dose máxima recomendada com alimentos.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico.
• O ceritinib é interrompido nos doentes que não toleram 150 mg por dia com alimentos.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

As doses são reduzidas em passos de 150 mg por dia. Gestão de reações selecionadas:

• Náuseas, vómitos ou diarreia graves ou intoleráveis apesar do tratamento de suporte otimizado: suspender até à melhoria e depois retomar com 150 mg a menos.
• ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior do normal (LSN) com bilirrubina total até 2 vezes o LSN: suspender até à recuperação para o valor inicial ou para 3 vezes o LSN ou menos e depois retomar com 150 mg a menos.
• ALT ou AST acima de 3 vezes o LSN com bilirrubina total acima de 2 vezes o LSN (sem colestase nem hemólise): interromper definitivamente.
• Qualquer grau de doença pulmonar intersticial ou pneumonite relacionada com o tratamento: interromper definitivamente.
• QTc acima de 500 msec em pelo menos dois ECG distintos: suspender até à recuperação para o valor inicial ou para um QTc de 480 msec ou menos, verificar e corrigir os eletrólitos e depois retomar com 150 mg a menos.
• QTc acima de 500 msec ou uma alteração superior a 60 msec em relação ao valor inicial, com torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia grave: interromper definitivamente.
• Bradicardia sintomática que não põe a vida em risco: suspender até ficar assintomática (grau 1 ou inferior) ou a frequência cardíaca ser de 60 bpm ou mais. Rever os medicamentos que causam bradicardia e os anti-hipertensores; se for identificado um fator contribuinte e este for interrompido ou ajustado, retomar com a dose anterior; caso contrário, retomar com 150 mg a menos.
• Bradicardia potencialmente fatal: interromper definitivamente se não for identificado nenhum medicamento contribuinte. Se for identificado um e este for interrompido ou ajustado, retomar com 150 mg a menos com monitorização frequente; interromper definitivamente se recorrer.
• Hiperglicemia persistente acima de 250 mg/dl apesar do tratamento otimizado: suspender até estar controlada e depois retomar com 150 mg a menos; interromper definitivamente se não for possível obter o controlo.
• Elevação da lipase ou da amilase de grau 3 ou superior: suspender até ao grau 1 ou inferior e depois retomar com 150 mg a menos.

Com inibidores potentes da CYP3A

Se não for possível evitar um inibidor potente da CYP3A, reduzir a dose em cerca de um terço (uma redução que não foi verificada clinicamente), arredondada para o múltiplo de 150 mg mais próximo, e monitorizar de perto a segurança. Se for necessário tratamento prolongado com o inibidor e a dose reduzida for bem tolerada, a dose pode ser novamente aumentada com monitorização cuidadosa. Após a interrupção do inibidor, retomar a dose anterior.

Se não for possível tomar alimentos

Um doente com uma doença concomitante que o impeça de comer pode tomar o ceritinib com o estômago vazio (sem alimentos durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois) como regime alternativo, e não deve alternar entre a toma em jejum e a toma com alimentos. A dose é ajustada: 450 mg ou 300 mg com alimentos passam a 750 mg ou 450 mg em jejum, e o tratamento com 150 mg com alimentos é interrompido. A dose máxima em jejum é de 750 mg.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado; precaução no compromisso grave, para o qual não existe experiência.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave, ter particular precaução e reduzir a dose em cerca de um terço, arredondada para o múltiplo de 150 mg mais próximo.
• Idosos (65 anos ou mais): os dados limitados não sugerem um ajuste da dose; não existem dados acima dos 85 anos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia até aos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida é compensada, a menos que a dose seguinte deva ser tomada nas 12 horas seguintes. Após vómitos, não se toma nenhuma dose adicional; a dose programada seguinte é tomada como habitualmente.

Hepatotoxicidade

A hepatotoxicidade ocorreu em 1,1 % dos doentes nos estudos clínicos, e aumentos da ALT de grau 3 ou 4 em 25 %. A maioria dos casos foi gerida com interrupção ou redução da dose, e poucos exigiram a suspensão. A ALT, a AST e a bilirrubina total são medidas antes do início, a cada 2 semanas durante os primeiros três meses e mensalmente depois disso, e com mais frequência se as transaminases aumentarem. No compromisso hepático grave, a encefalopatia hepática agravou-se em 2 de 10 doentes que receberam doses únicas de 750 mg em jejum; não se pode excluir totalmente uma relação com o medicamento.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Ocorreram casos graves, potencialmente fatais ou fatais, e a maioria melhorou ou resolveu-se após a interrupção. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas pulmonares, são excluídas outras causas e o ceritinib é interrompido definitivamente perante qualquer grau de doença pulmonar intersticial ou pneumonite relacionada com o tratamento.

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento do QTc pode aumentar o risco de taquiarritmias ventriculares, como a torsade de pointes, ou de morte súbita. O ceritinib é evitado na síndrome do QT longo congénito. O benefício e o risco são ponderados antes do início nos doentes com frequência cardíaca inferior a 60 bpm, antecedentes ou predisposição para prolongamento do QTc, medicamentos antiarrítmicos ou outros que prolongam o intervalo QT, doença cardíaca relevante ou perturbações eletrolíticas, e nestes doentes os ECG e os eletrólitos (por exemplo, o potássio) são verificados periodicamente. Os eletrólitos são corrigidos em caso de vómitos, diarreia, desidratação ou função renal comprometida.

Bradicardia

Foi observada bradicardia assintomática em 21 de 925 doentes (2,3 %). A associação do ceritinib com outros agentes que causam bradicardia é evitada na medida do possível, e a frequência cardíaca e a pressão arterial são monitorizadas regularmente.

Reações gastrointestinais

Com 450 mg com alimentos, ocorreram diarreia, náuseas ou vómitos em 76,9 % de 108 doentes, na maioria de grau 1 (52,8 %) ou de grau 2 (22,2 %). Dois doentes (1,9 %) tiveram um acontecimento de grau 3 cada e nove (8,3 %) necessitaram de uma interrupção. Com 750 mg em jejum, as reações foram mais frequentes e graves (diarreia 80,0 %, náuseas 60,0 %, vómitos 65,5 %; 17,3 % tiveram um acontecimento de grau 3). São geridas com os cuidados habituais, como antidiarreicos, antieméticos e reposição de líquidos, com interrupção ou redução da dose quando necessário.

Hiperglicemia

A hiperglicemia de qualquer grau ocorreu em menos de 10 % dos doentes, e de grau 3–4 em 5,4 %; o risco é maior na diabetes mellitus ou com a utilização concomitante de esteroides. A glicose plasmática em jejum é verificada antes do tratamento e periodicamente depois, e os medicamentos anti-hiperglicémicos são iniciados ou otimizados conforme necessário.

Elevações da lipase e da amilase

Ocorreram aumentos da lipase e/ou da amilase e foi notificada pancreatite. Ambas são verificadas antes do tratamento e periodicamente depois.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a sua interrupção. O ceritinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos orais.
• Gravidez: os dados são limitados ou inexistentes e os estudos em animais são insuficientes. O ceritinib não é utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o ceritinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou abster-se do tratamento.
• Fertilidade: o potencial para causar infertilidade em homens e mulheres é desconhecido.

Sódio

As cápsulas contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cápsula, ou seja, são praticamente «isentas de sódio».

Efeitos sobre a condução

Zykadia tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem sentir fadiga ou perturbações visuais e devem ter precaução.

As cápsulas e os comprimidos de Zykadia não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. As cápsulas apresentam-se em blisters de alumínio de 10, em embalagens de 40, 90 ou 150; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

3 anos tanto para as cápsulas duras como para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), prescrito por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O ceritinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.