Ceritinib

Ceritinib ist ein hochselektiver und potenter oraler Inhibitor der anaplastischen Lymphomkinase (ALK). Bei manchen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen verbindet eine chromosomale Umlagerung ALK mit einem anderen Gen, meist EML4, und erzeugt ein Fusionsprotein, dessen Kinase dauerhaft aktiv ist und das Tumorwachstum antreibt. Ceritinib blockiert diese Kinase.

Wirkmechanismus

• ALK-Hemmung: Ceritinib hemmt die ALK-Autophosphorylierung, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgeschalteter Signalproteine (DrugBank nennt STAT3) und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen, in vitro und in vivo.
• EML4–ALK-Aktivität: In einer NSCLC-Zelllinie (H2228) hemmte Ceritinib in vitro die EML4–ALK-Aktivität und die Zellproliferation, und in von H2228 abgeleiteten Xenografts bei Mäusen und Ratten bildeten sich die Tumoren zurück.
• Kardiale Wirkung: In klinischen Studien wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Spitzenplasmaspiegel etwa 4–6 Stunden nach einer oralen Einzeldosis. Die orale Resorption wird auf 25 % oder mehr geschätzt; die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Nahrung erhöht die Exposition: Nach einer Einzeldosis von 500 mg bei gesunden Probanden war die AUC mit einer fettarmen Mahlzeit etwa 58 % höher und mit einer fettreichen Mahlzeit 73 % höher als im nüchternen Zustand (Cmax etwa 43 % bzw. 41 % höher). Im Steady State führten 450 mg mit Nahrung zu einer Exposition, die mit 750 mg nüchtern vergleichbar war (AUC 4 % und Cmax 3 % höher). Nach Einzeldosen von 50–750 mg nüchtern stieg die Exposition dosisproportional an, während die Talspiegel nach wiederholter Gabe überproportional anstiegen.
• Verteilung: In vitro zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration, mit einer leichten Präferenz für rote Blutkörperchen (Blut-Plasma-Verhältnis 1,35). Ceritinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein, aber nicht von BCRP oder MRP2. DrugBank gibt ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 4.230 l an.
• Metabolismus: CYP3A ist das wichtigste Enzym seiner metabolischen Clearance (in vitro). DrugBank berichtet, dass unverändertes Ceritinib die wichtigste zirkulierende Komponente ist (82 % der Plasmaradioaktivität).
• Elimination: Hauptsächlich fäkal. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 750 mg berichtet DrugBank 92,3 % der Dosis in den Fäzes (68 % als unverändertes Ceritinib) und 1,3 % im Urin sowie eine terminale Halbwertszeit von etwa 41 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Die renale Elimination ist vernachlässigbar, während die Leber der Hauptausscheidungsweg ist, daher erfordert eine schwere Leberfunktionsstörung eine Dosisreduktion (siehe Verabreichung und Dosierung). In sieben Studien waren 168 von 925 Patienten (18,2 %) 65 Jahre oder älter, und ihr Sicherheitsprofil war dem jüngerer Patienten ähnlich.

Vor Behandlungsbeginn muss ein genauer und validierter ALK-Test den ALK-positiven Status belegen.

• Erstlinienbehandlung: als Monotherapie bei Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
• Nach Crizotinib: als Monotherapie bei Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Ceritinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die nachfolgend genannten Reaktionen stammen von 925 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die in sieben Studien 750 mg einmal täglich nüchtern einnahmen (die zuerst zugelassene Dosis), bei einer medianen Exposition von 44,9 Wochen. Die Häufigkeiten von Durchfall, Übelkeit und Erbrechen beruhen auf 108 Patienten, die die empfohlenen 450 mg mit Nahrung einnahmen. In der Dosisoptimierungsstudie (ASCEND-8) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil unter 450 mg mit Nahrung mit dem unter 750 mg nüchtern überein, abgesehen von weniger gastrointestinalen Reaktionen bei vergleichbarer Exposition. Reaktionen vom Grad 3–4 bei mindestens 5 % der Patienten unter 750 mg nüchtern waren auffällige Leberlaborwerte, Fatigue, Erbrechen, Hyperglykämie, Übelkeit und Durchfall.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie; verminderter Appetit; Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation; Erkrankung der Speiseröhre (Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie); Hautausschlag; Fatigue; auffällige Leberlaborwerte (erhöhte ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase, Bilirubin und andere Leberwerte); Gewichtsabnahme; erhöhtes Kreatinin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperglykämie; Hypophosphatämie; Sehstörung (einschließlich verschwommenen Sehens, Photopsie, Glaskörpertrübungen, verminderter Sehschärfe, Akkommodationsstörung, Presbyopie); Perikarditis (einschließlich Perikarderguss); Bradykardie; Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung); auffällige Leberfunktionstests; Hepatotoxizität; Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung; QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm; erhöhte Lipase; erhöhte Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pankreatitis.

Schwerwiegende Reaktionen sind Hepatotoxizität (ALT-Anstiege vom Grad 3 oder 4 bei 25 % der Patienten), schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, QT-Verlängerung, Bradykardie, Hyperglykämie und Pankreatitis. Unter 450 mg mit Nahrung benötigten 24,1 % der Patienten wegen eines unerwünschten Ereignisses mindestens eine Dosisreduktion und 55,6 % mindestens eine Dosisunterbrechung.

Ceritinib ist ein Substrat von CYP3A und P-Glykoprotein, wird in vivo als starker CYP3A4-Inhibitor und schwacher CYP2C9-Inhibitor eingestuft und verlängert das QT-Intervall.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon): Ketoconazol erhöhte die Ceritinib-Exposition (AUC) auf das 2,9-Fache. Die Kombination ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren (siehe Verabreichung und Dosierung).
• P-Glykoprotein-Inhibitoren: Ein Anstieg der Ceritinib-Konzentration ist wahrscheinlich. Mit Vorsicht anwenden und auf Nebenwirkungen achten.
• Starke CYP3A- und P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Ceritinib-AUC um 70 % und die Cmax um 44 %. Starke CYP3A-Induktoren sind zu vermeiden; bei P-gp-Induktoren ist Vorsicht geboten.
• Säurehemmende Mittel (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida): Ceritinib ist bei höherem pH weniger löslich. Esomeprazol 40 mg täglich senkte die Ceritinib-AUC um 76 % und die Cmax um 79 % bei nüchternen gesunden Probanden, ein Effekt, der in der klinischen Anwendung geringer zu sein scheint. Protonenpumpenhemmer sind mit Vorsicht anzuwenden. Für H2-Blocker oder Antazida liegen keine Daten vor, das Risiko ist aber möglicherweise geringer, wenn H2-Blocker 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach Ceritinib und Antazida 2 Stunden vor oder nach Ceritinib eingenommen werden.
• CYP3A-Substrate: Die Midazolam-Exposition stieg auf das 5,4-Fache. Substrate, die hauptsächlich über CYP3A eliminiert werden, und solche mit enger therapeutischer Breite sind zu vermeiden (zum Beispiel Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Tacrolimus, Alfentanil, Sirolimus); lässt sich dies nicht vermeiden, ist eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels in Betracht zu ziehen.
• CYP2C9-Substrate: Die S-Warfarin-Exposition stieg um 54 %. Substrate mit enger therapeutischer Breite sind zu vermeiden (zum Beispiel Phenytoin, Warfarin); lässt sich dies nicht vermeiden, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen, und bei Warfarin ist der INR häufiger zu kontrollieren.
• CYP2A6- und CYP2E1-Substrate: Ceritinib hemmt diese Enzyme in vitro, daher kann die Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel ansteigen. Vorsicht und Überwachung.
• Orale Kontrazeptiva: Eine Induktion anderer PXR-regulierter Enzyme kann nicht ausgeschlossen werden, und die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann vermindert sein.
• BCRP- und P-gp-Substrate: Für Ceritinib wird eine Hemmung von intestinalem P-gp und BCRP vorhergesagt. Vorsicht bei BCRP-Substraten (Rosuvastatin, Topotecan, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin).
• QT-verlängernde Arzneimittel: Antiarrhythmika der Klasse I (Chinidin, Procainamid, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) und andere QT-verlängernde Arzneimittel wie Domperidon, Droperidol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Cisaprid und Moxifloxacin. Bei Kombination das QT-Intervall überwachen.
• Bradykardie auslösende Arzneimittel (Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, Clonidin, Digoxin): möglichst vermeiden.
• Nahrung und Getränke: Ceritinib wird mit Nahrung eingenommen, die seine Bioverfügbarkeit erhöht. Grapefruit und Grapefruitsaft sind zu vermeiden, da sie CYP3A in der Darmwand hemmen und die Ceritinib-Exposition erhöhen können; DrugBank rät außerdem, Johanniskraut zu vermeiden.

Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln eingeleitet und überwacht. Der ALK-positive Status wird zuvor mit einem validierten Test in einem Labor mit nachgewiesener Kompetenz in dieser Technologie bestimmt. Die Kapseln oder Tabletten werden einmal täglich mit Nahrung jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen und unzerkaut mit Wasser geschluckt; sie dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden. Die Mahlzeit kann leicht oder reichhaltig sein.

Empfohlene Dosis

• 450 mg einmal täglich mit Nahrung, das ist zugleich die empfohlene Höchstdosis mit Nahrung.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird.
• Ceritinib wird bei Patienten abgesetzt, die 150 mg täglich mit Nahrung nicht vertragen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Dosis wird in Schritten von 150 mg täglich reduziert. Management ausgewählter Reaktionen:

• Schwere oder nicht tolerierbare Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall trotz optimaler unterstützender Behandlung: bis zur Besserung aussetzen, dann mit 150 mg weniger wieder beginnen.
• ALT oder AST über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bei Gesamtbilirubin bis zum 2-Fachen der ULN: aussetzen, bis der Ausgangswert oder höchstens das 3-Fache der ULN erreicht ist, dann mit 150 mg weniger wieder beginnen.
• ALT oder AST über dem 3-Fachen der ULN bei Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen der ULN (ohne Cholestase oder Hämolyse): dauerhaft absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis jeden Grades im Zusammenhang mit der Behandlung: dauerhaft absetzen.
• QTc über 500 msec in mindestens zwei getrennten EKGs: aussetzen, bis der Ausgangswert oder ein QTc von höchstens 480 msec erreicht ist, Elektrolyte kontrollieren und korrigieren, dann mit 150 mg weniger wieder beginnen.
• QTc über 500 msec oder eine Änderung von mehr als 60 msec gegenüber dem Ausgangswert, mit Torsade de pointes, polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Zeichen einer schweren Arrhythmie: dauerhaft absetzen.
• Symptomatische Bradykardie, die nicht lebensbedrohlich ist: aussetzen, bis sie asymptomatisch ist (Grad 1 oder niedriger) oder die Herzfrequenz 60 bpm oder mehr beträgt. Bradykardie auslösende Arzneimittel und Antihypertensiva überprüfen; wird ein Auslöser gefunden und abgesetzt oder angepasst, mit der vorherigen Dosis wieder beginnen, andernfalls mit 150 mg weniger.
• Lebensbedrohliche Bradykardie: dauerhaft absetzen, wenn kein beitragendes Arzneimittel gefunden wird. Wird eines gefunden und abgesetzt oder angepasst, mit 150 mg weniger bei häufiger Überwachung wieder beginnen; bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen.
• Anhaltende Hyperglykämie über 250 mg/dl trotz optimaler Behandlung: aussetzen, bis sie kontrolliert ist, dann mit 150 mg weniger wieder beginnen; dauerhaft absetzen, wenn keine Kontrolle erreicht werden kann.
• Lipase- oder Amylase-Erhöhung von Grad 3 oder höher: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit 150 mg weniger wieder beginnen.

Mit starken CYP3A-Inhibitoren

Lässt sich ein starker CYP3A-Inhibitor nicht vermeiden, ist die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren (eine Reduktion, die klinisch nicht verifiziert wurde), auf das nächste Vielfache von 150 mg gerundet, und die Sicherheit ist engmaschig zu überwachen. Ist eine langfristige Behandlung mit dem Inhibitor erforderlich und wird die reduzierte Dosis gut vertragen, kann die Dosis unter sorgfältiger Überwachung wieder erhöht werden. Nach dem Absetzen des Inhibitors ist die frühere Dosis wieder aufzunehmen.

Wenn keine Nahrung eingenommen werden kann

Ein Patient mit einer Begleiterkrankung, die das Essen verhindert, kann Ceritinib als alternatives Schema auf nüchternen Magen einnehmen (keine Nahrung für mindestens 2 Stunden davor und 1 Stunde danach) und darf nicht zwischen nüchterner und nicht nüchterner Einnahme wechseln. Die Dosis wird angepasst: Aus 450 mg oder 300 mg mit Nahrung werden 750 mg bzw. 450 mg nüchtern, und die Behandlung mit 150 mg mit Nahrung wird beendet. Die maximale Dosis nüchtern beträgt 750 mg.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung; Vorsicht bei schwerer Einschränkung, für die keine Erfahrung vorliegt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung. Bei schwerer Einschränkung ist besondere Vorsicht geboten und die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren, auf das nächste Vielfache von 150 mg gerundet.
• Ältere Patienten (ab 65 Jahren): Begrenzte Daten sprechen nicht für eine Dosisanpassung; für Patienten über 85 Jahre liegen keine Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bis zum Alter von 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Eine vergessene Dosis wird nachgeholt, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von 12 Stunden fällig. Nach Erbrechen wird keine zusätzliche Dosis eingenommen; die nächste planmäßige Dosis wird wie gewohnt eingenommen.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität trat in klinischen Studien bei 1,1 % der Patienten auf, ALT-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 bei 25 %. Die meisten Fälle wurden durch Unterbrechung oder Dosisreduktion beherrscht, und nur wenige erforderten ein Absetzen. ALT, AST und Gesamtbilirubin werden vor Beginn, in den ersten drei Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich bestimmt, bei steigenden Transaminasen häufiger. Bei schwerer Leberfunktionsstörung verschlechterte sich die hepatische Enzephalopathie bei 2 von 10 Patienten, die Einzeldosen von 750 mg nüchtern erhielten; ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel kann nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Es sind schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle aufgetreten, und die meisten besserten sich oder klangen nach Unterbrechung ab. Die Patienten werden auf pulmonale Symptome überwacht, andere Ursachen werden ausgeschlossen, und Ceritinib wird bei jeder behandlungsbedingten interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis jeden Grades dauerhaft abgesetzt.

Verlängerung des QT-Intervalls

Eine QTc-Verlängerung kann das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien wie Torsade de pointes oder des plötzlichen Todes erhöhen. Ceritinib wird beim angeborenen Long-QT-Syndrom vermieden. Nutzen und Risiko werden vor Behandlungsbeginn bei Patienten mit einer Herzfrequenz unter 60 bpm, einer QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder einer Veranlagung dazu, bei Antiarrhythmika oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln, relevanter Herzerkrankung oder Elektrolytstörungen abgewogen, und EKGs und Elektrolyte (zum Beispiel Kalium) werden bei ihnen regelmäßig kontrolliert. Elektrolyte werden bei Erbrechen, Durchfall, Dehydratation oder eingeschränkter Nierenfunktion korrigiert.

Bradykardie

Eine asymptomatische Bradykardie wurde bei 21 von 925 Patienten (2,3 %) beobachtet. Die Kombination von Ceritinib mit anderen Bradykardie auslösenden Wirkstoffen wird möglichst vermieden, und Herzfrequenz und Blutdruck werden regelmäßig kontrolliert.

Gastrointestinale Reaktionen

Unter 450 mg mit Nahrung traten Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen bei 76,9 % von 108 Patienten auf, meist vom Grad 1 (52,8 %) oder Grad 2 (22,2 %). Zwei Patienten (1,9 %) hatten je ein Ereignis vom Grad 3, und neun (8,3 %) benötigten eine Unterbrechung. Unter 750 mg nüchtern waren die Reaktionen häufiger und schwerer (Durchfall 80,0 %, Übelkeit 60,0 %, Erbrechen 65,5 %; 17,3 % hatten ein Ereignis vom Grad 3). Sie werden mit der üblichen Versorgung wie Antidiarrhoika, Antiemetika und Flüssigkeitsersatz behandelt, bei Bedarf mit Unterbrechung oder Dosisreduktion.

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie jeden Grades trat bei weniger als 10 % der Patienten auf, vom Grad 3–4 bei 5,4 %; das Risiko ist bei Diabetes mellitus oder gleichzeitiger Steroidanwendung höher. Die Nüchternplasmaglukose wird vor der Behandlung und danach regelmäßig kontrolliert, und Antihyperglykämika werden nach Bedarf begonnen oder optimiert.

Erhöhungen von Lipase und Amylase

Erhöhte Lipase und/oder Amylase sind aufgetreten, und Pankreatitis wurde berichtet. Beide werden vor der Behandlung und danach regelmäßig kontrolliert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach deren Beendigung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Ceritinib kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern.
• Schwangerschaft: Die Daten sind begrenzt oder fehlen, und Tierstudien sind unzureichend. Ceritinib wird in der Schwangerschaft nicht angewendet, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert es.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wird entschieden, ob das Stillen abgebrochen oder auf die Behandlung verzichtet wird.
• Fertilität: Das Potenzial, bei Männern und Frauen Unfruchtbarkeit zu verursachen, ist unbekannt.

Natrium

Die Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, das heißt, sie sind im Wesentlichen „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Zykadia hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei den Patienten können Fatigue oder Sehstörungen auftreten, und sie sollten vorsichtig sein.

Zykadia-Kapseln und -Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln sind in Aluminium-Blisterpackungen zu je 10 Stück in Packungen mit 40, 90 oder 150 erhältlich; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre sowohl für die Hartkapseln als auch für die Filmtabletten. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln. Ceritinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.