Церитиніб

Церитиніб — високоселективний і потужний пероральний інгібітор кінази анапластичної лімфоми (ALK). При деяких недрібноклітинних раках легені хромосомна перебудова поєднує ALK з іншим геном, найчастіше EML4, внаслідок чого утворюється злитий білок, кіназа якого постійно активна й стимулює ріст пухлини. Церитиніб блокує цю кіназу.

Механізм дії

• Інгібування ALK: церитиніб пригнічує автофосфорилювання ALK, опосередковане ALK фосфорилювання низхідних сигнальних білків (DrugBank називає STAT3) та проліферацію ALK-залежних пухлинних клітин in vitro та in vivo.
• Активність EML4–ALK: у клітинній лінії НДРЛ (H2228) церитиніб in vitro пригнічував активність EML4–ALK і проліферацію клітин, а в ксенотрансплантатах, отриманих із H2228, у мишей і щурів пухлини регресували.
• Вплив на серце: у клінічних дослідженнях спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Всмоктування: піки концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4–6 годин після одноразового прийому всередину. Всмоктування при прийомі всередину оцінюється в 25 % і більше; абсолютна біодоступність не визначена. Їжа підвищує експозицію: після одноразової дози 500 мг у здорових добровольців AUC була приблизно на 58 % вищою при прийомі їжі з низьким вмістом жиру та на 73 % вищою при прийомі їжі з високим вмістом жиру, ніж натще (Cmax приблизно на 43 % і 41 % вища). У рівноважному стані 450 мг з їжею давали експозицію, співмірну з 750 мг натще (AUC вища на 4 %, Cmax — на 3 %). Після одноразових доз 50–750 мг натще експозиція зростала пропорційно дозі, тоді як залишкові концентрації після багаторазового прийому зростали більш ніж пропорційно.
• Розподіл: приблизно на 97 % зв’язується з білками плазми in vitro незалежно від концентрації, з невеликою перевагою еритроцитів (співвідношення концентрацій у крові та плазмі 1,35). Церитиніб є субстратом P-глікопротеїну, але не BCRP і не MRP2. За даними DrugBank, уявний об’єм розподілу становить близько 4 230 л.
• Метаболізм: CYP3A — основний фермент його метаболічного кліренсу (in vitro). DrugBank повідомляє, що незмінений церитиніб — основний циркулюючий компонент (82 % радіоактивності плазми).
• Виведення: переважно з калом. Після прийому дози 750 мг, міченої радіоактивним ізотопом, DrugBank наводить 92,3 % дози в калі (68 % у вигляді незміненого церитинібу) та 1,3 % у сечі, а також термінальний період напіввиведення близько 41 години.
• Особливі групи пацієнтів: ниркове виведення незначне, тоді як основний шлях — печінка, тому при тяжкому порушенні функції печінки потрібне зниження дози (див. «Застосування та дозування»). У семи дослідженнях 168 із 925 пацієнтів (18,2 %) були віком від 65 років, і їхній профіль безпеки був подібним до профілю молодших пацієнтів.

Перед початком лікування точний і валідований тест на ALK має підтвердити ALK-позитивний статус.

• Перша лінія терапії: як монотерапія у дорослих із ALK-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ).
• Після кризотинібу: як монотерапія у дорослих із ALK-позитивним поширеним НДРЛ, раніше лікованих кризотинібом.

• Гіперчутливість до церитинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче реакції отримано у 925 пацієнтів із ALK-позитивним поширеним НДРЛ, які приймали 750 мг один раз на добу натще (первинно дозволена доза) у семи дослідженнях, при медіані експозиції 44,9 тижня. Частоти діареї, нудоти й блювання ґрунтуються на даних 108 пацієнтів, які приймали рекомендовані 450 мг з їжею. У дослідженні з оптимізації дози (ASCEND-8) загальний профіль безпеки при прийомі 450 мг з їжею відповідав профілю при прийомі 750 мг натще, за винятком меншої кількості реакцій з боку шлунково-кишкового тракту при співмірній експозиції. Реакції ступеня 3–4 щонайменше у 5 % пацієнтів, які приймали 750 мг натще, — це відхилення печінкових лабораторних показників, втома, блювання, гіперглікемія, нудота й діарея.

Дуже часті (≥1/10): анемія; зниження апетиту; діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор; порушення з боку стравоходу (диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія); висип; втома; відхилення печінкових лабораторних показників (підвищення АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтрансферази, білірубіну та інших печінкових показників); зниження маси тіла; підвищення креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперглікемія; гіпофосфатемія; порушення зору (зокрема нечіткість зору, фотопсія, плаваючі помутніння склоподібного тіла, зниження гостроти зору, порушення акомодації, пресбіопія); перикардит (зокрема перикардіальний випіт); брадикардія; пневмоніт (зокрема інтерстиціальне захворювання легень); відхилення результатів функціональних проб печінки; гепатотоксичність; ниркова недостатність або порушення функції нирок; подовження інтервалу QT на електрокардіограмі; підвищення ліпази; підвищення амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит.

До серйозних реакцій належать гепатотоксичність (підвищення АЛТ ступеня 3 або 4 у 25 % пацієнтів), тяжке, небезпечне для життя або смертельне інтерстиціальне захворювання легень чи пневмоніт, подовження інтервалу QT, брадикардія, гіперглікемія та панкреатит. При прийомі 450 мг з їжею 24,1 % пацієнтів потребували щонайменше одного зниження дози та 55,6 % — щонайменше одного переривання прийому через небажану подію.

Церитиніб є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну, in vivo класифікується як сильний інгібітор CYP3A4 і слабкий інгібітор CYP2C9 та подовжує інтервал QT.

• Сильні інгібітори CYP3A (наприклад, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон): кетоконазол підвищував експозицію церитинібу (AUC) у 2,9 раза. Слід уникати цієї комбінації; якщо її уникнути неможливо, дозу церитинібу знижують приблизно на одну третину (див. «Застосування та дозування»).
• Інгібітори P-глікопротеїну: підвищення концентрації церитинібу ймовірне. Застосовувати з обережністю та спостерігати за небажаними реакціями.
• Сильні індуктори CYP3A і P-gp (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував AUC церитинібу на 70 %, а Cmax — на 44 %. Слід уникати сильних індукторів CYP3A; з індукторами P-gp дотримуватися обережності.
• Засоби, що знижують кислотність (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів, антациди): розчинність церитинібу нижча при вищому pH. Езомепразол 40 мг на добу знижував AUC церитинібу на 76 %, а Cmax — на 79 % у здорових добровольців натще; у клінічній практиці цей ефект, імовірно, менший. Інгібітори протонної помпи застосовувати з обережністю. Даних щодо блокаторів H2-рецепторів та антацидів немає, але ризик, можливо, нижчий, якщо блокатори H2-рецепторів приймати за 10 годин до або через 2 години після церитинібу, а антациди — за 2 години до або після церитинібу.
• Субстрати CYP3A: експозиція мідазоламу підвищувалася в 5,4 раза. Слід уникати субстратів, що виводяться переважно за допомогою CYP3A, та субстратів із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, альфузозин, аміодарон, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, кветіапін, хінідин, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, тріазолам, такролімус, альфентаніл, сиролімус); якщо цього уникнути неможливо, слід розглянути зниження дози препарату, що застосовується одночасно.
• Субстрати CYP2C9: експозиція S-варфарину підвищувалася на 54 %. Слід уникати субстратів із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, фенітоїн, варфарин); якщо цього уникнути неможливо, слід розглянути зниження дози, а при застосуванні варфарину — частіше контролювати МНО.
• Субстрати CYP2A6 і CYP2E1: церитиніб інгібує ці ферменти in vitro, тому експозиція препаратів, що застосовуються одночасно, може підвищуватися. Дотримуватися обережності та спостерігати за пацієнтом.
• Пероральні контрацептиви: не можна виключити індукцію інших ферментів, що регулюються PXR, і ефективність пероральних контрацептивів може знижуватися.
• Субстрати BCRP і P-gp: прогнозується, що церитиніб інгібує кишкові P-gp і BCRP. Дотримуватися обережності із субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) та субстратами P-gp (дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин).
• Препарати, що подовжують інтервал QT: антиаритмічні препарати класу I (хінідин, прокаїнамід, дизопірамід), антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід) та інші препарати, що подовжують інтервал QT, такі як домперидон, дроперидол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, цизаприд і моксифлоксацин. При комбінації контролювати інтервал QT.
• Препарати, що спричиняють брадикардію (бета-адреноблокатори, недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, клонідин, дигоксин): за можливості уникати.
• Їжа та напої: церитиніб приймають з їжею, яка підвищує його біодоступність. Слід уникати грейпфрута і грейпфрутового соку, які можуть інгібувати CYP3A у стінці кишечника та підвищувати експозицію церитинібу; DrugBank також радить уникати звіробою.

Лікування розпочинає та проводить під наглядом лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. ALK-позитивний статус попередньо підтверджують валідованим тестом у лабораторії з підтвердженою компетентністю в цій технології. Капсули або таблетки приймають один раз на добу з їжею в той самий час щодня та ковтають цілими, запиваючи водою; їх не можна розжовувати або подрібнювати. Прийом їжі може бути легким або повноцінним.

Рекомендована доза

• 450 мг один раз на добу з їжею, що також є максимальною рекомендованою дозою при прийомі з їжею.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь.
• Церитиніб скасовують у пацієнтів, які не переносять 150 мг на добу з їжею.

Корекція дози при побічних ефектах

Дозу знижують кроками по 150 мг на добу. Тактика при окремих реакціях:

• Тяжка або нестерпна нудота, блювання чи діарея, незважаючи на оптимальну підтримувальну терапію: призупинити прийом до покращення, потім відновити в дозі на 150 мг нижчій.
• АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) за рівня загального білірубіну до 2 ВМН: призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або до 3 ВМН чи нижче, потім відновити в дозі на 150 мг нижчій.
• АЛТ або АСТ вище 3 ВМН за рівня загального білірубіну вище 2 ВМН (без холестазу чи гемолізу): остаточно скасувати.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт будь-якого ступеня, пов’язані з лікуванням: остаточно скасувати.
• QTc вище 500 мсек за результатами щонайменше двох окремих ЕКГ: призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або до QTc 480 мсек чи нижче, перевірити та скоригувати електроліти, потім відновити в дозі на 150 мг нижчій.
• QTc вище 500 мсек або зміна більш ніж на 60 мсек порівняно з вихідним рівнем за наявності шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes), поліморфної шлуночкової тахікардії або ознак серйозної аритмії: остаточно скасувати.
• Симптомна брадикардія, що не загрожує життю: призупинити прийом до зникнення симптомів (ступінь 1 або нижче) або до досягнення частоти серцевих скорочень 60 уд/хв або вище. Переглянути препарати, що спричиняють брадикардію, та антигіпертензивні препарати; якщо сприятливий чинник виявлено і препарат скасовано або скориговано, відновити прийом у попередній дозі, в іншому разі — в дозі на 150 мг нижчій.
• Брадикардія, що загрожує життю: остаточно скасувати, якщо сприятливий препарат не виявлено. Якщо його виявлено та скасовано або скориговано, відновити в дозі на 150 мг нижчій за частого спостереження; у разі повторення остаточно скасувати.
• Стійка гіперглікемія вище 250 мг/дл, незважаючи на оптимальне лікування: призупинити прийом до досягнення контролю, потім відновити в дозі на 150 мг нижчій; остаточно скасувати, якщо контролю досягти не вдається.
• Підвищення ліпази або амілази ступеня 3 або вище: призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, потім відновити в дозі на 150 мг нижчій.

При застосуванні із сильними інгібіторами CYP3A

Якщо сильного інгібітора CYP3A уникнути неможливо, дозу знижують приблизно на одну третину (зниження, не перевірене клінічно), округляючи до найближчого числа, кратного 150 мг, і ретельно контролюють безпеку. Якщо необхідне тривале лікування інгібітором і знижена доза добре переноситься, дозу можна знову підвищити під ретельним наглядом. Після скасування інгібітора повертаються до попередньої дози.

Якщо прийом їжі неможливий

Пацієнт із супутнім станом, що перешкоджає прийому їжі, може приймати церитиніб натще (без їжі щонайменше за 2 години до і 1 годину після прийому) як альтернативну схему й не повинен чергувати прийом натще та з їжею. Дозу коригують: 450 мг або 300 мг з їжею замінюють на 750 мг або 450 мг натще, а лікування дозою 150 мг з їжею припиняють. Максимальна доза натще — 750 мг.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні; обережність при тяжкому порушенні, досвіду застосування при якому немає.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. При тяжкому порушенні слід дотримуватися особливої обережності та знизити дозу приблизно на одну третину, округляючи до найближчого числа, кратного 150 мг.
• Особи літнього віку (від 65 років): обмежені дані не вказують на потребу в корекції дози; даних щодо пацієнтів старших за 85 років немає.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу приймають, якщо тільки наступну дозу не потрібно прийняти протягом 12 годин. Після блювання додаткову дозу не приймають; наступну заплановану дозу приймають як зазвичай.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність виникала у 1,1 % пацієнтів у клінічних дослідженнях, а підвищення АЛТ ступеня 3 або 4 — у 25 %. У більшості випадків вдавалося впоратися за допомогою переривання прийому або зниження дози, і лише деяким знадобилося скасування. АЛТ, АСТ і загальний білірубін вимірюють перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців і далі щомісяця, а при підвищенні трансаміназ — частіше. При тяжкому порушенні функції печінки печінкова енцефалопатія посилилася у 2 з 10 пацієнтів, які отримали одноразові дози 750 мг натще; зв’язок із препаратом не можна повністю виключити.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Спостерігалися тяжкі, небезпечні для життя та смертельні випадки, і в більшості випадків стан покращувався або минав після переривання прийому. За пацієнтами спостерігають для виявлення легеневих симптомів, виключають інші причини, а церитиніб остаточно скасовують при інтерстиціальному захворюванні легень або пневмоніті будь-якого ступеня, пов’язаних із лікуванням.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QTc може підвищувати ризик шлуночкових тахіаритмій, таких як шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), або раптової смерті. Церитиніб не застосовують при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT. Перед початком лікування зважують користь і ризик у пацієнтів із частотою серцевих скорочень нижче 60 уд/хв, подовженням інтервалу QTc в анамнезі або схильністю до нього, які отримують антиаритмічні чи інші препарати, що подовжують інтервал QT, за наявності значущого захворювання серця або порушень електролітного балансу, і в них періодично перевіряють ЕКГ та електроліти (наприклад, калій). Електроліти коригують при блюванні, діареї, зневодненні або порушенні функції нирок.

Брадикардія

Безсимптомна брадикардія спостерігалася у 21 з 925 пацієнтів (2,3 %). Поєднання церитинібу з іншими препаратами, що спричиняють брадикардію, за можливості уникають, а частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск регулярно контролюють.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

При прийомі 450 мг з їжею діарея, нудота або блювання виникали у 76,9 % із 108 пацієнтів, переважно ступеня 1 (52,8 %) або ступеня 2 (22,2 %). У двох пацієнтів (1,9 %) було по одній події ступеня 3, і дев’ятьом (8,3 %) знадобилося переривання прийому. При прийомі 750 мг натще реакції були частішими й тяжчими (діарея 80,0 %, нудота 60,0 %, блювання 65,5 %; у 17,3 % була подія ступеня 3). Їх лікують стандартною допомогою, наприклад протидіарейними засобами, протиблювотними засобами та поповненням рідини, за потреби з перериванням прийому або зниженням дози.

Гіперглікемія

Гіперглікемія будь-якого ступеня виникала менш ніж у 10 % пацієнтів, а ступеня 3–4 — у 5,4 %; ризик вищий при цукровому діабеті або одночасному застосуванні стероїдів. Глюкозу плазми натще перевіряють перед початком лікування та періодично надалі, а цукрознижувальні препарати призначають або оптимізують за потреби.

Підвищення ліпази й амілази

Відзначалося підвищення ліпази та/або амілази, а також повідомлялося про панкреатит. Обидва показники перевіряють перед початком лікування та періодично надалі.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам із збереженим дітородним потенціалом слід використовувати високоефективний метод контрацепції під час лікування та до 3 місяців після його припинення. Церитиніб може знижувати ефективність пероральних контрацептивів.
• Вагітність: даних обмаль або немає, а досліджень на тваринах недостатньо. Церитиніб не застосовують під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають церитиніб або його метаболіти в грудне молоко людини. Ухвалюють рішення, припинити годування груддю чи утриматися від лікування.
• Фертильність: потенціал спричиняти безпліддя в чоловіків і жінок невідомий.

Натрій

Капсули містять менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто по суті «не містять натрію».

Вплив на здатність керувати транспортом

Zykadia незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У пацієнтів можуть виникати втома або порушення зору, тому їм слід дотримуватися обережності.

Капсули та таблетки Zykadia не потребують особливих умов зберігання. Капсули випускаються в алюмінієвих блістерах по 10 штук, в упаковках по 40, 90 або 150; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки для твердих капсул і для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Церитиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.