Brigatinib

O brigatinib é um inibidor da tirosina cinase que tem como alvo a cinase do linfoma anaplásico (ALK), o oncogene c-ros 1 (ROS1) e o recetor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). No cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) ALK positivo, as células tumorais apresentam uma proteína de fusão da ALK, como a EML4-ALK, que impulsiona o seu crescimento. O brigatinib bloqueia esse sinal, incluindo em algumas formas mutantes que se tornaram resistentes a outros inibidores da ALK.

Mecanismo de ação

• Inibição da ALK: o brigatinib inibiu a autofosforilação da ALK e a fosforilação, mediada pela ALK, da proteína de sinalização a jusante STAT3 em ensaios in vitro e in vivo.
• Atividade antitumoral: inibiu a proliferação in vitro de linhas celulares que expressam as proteínas de fusão EML4-ALK e NPM-ALK, e inibiu o crescimento de xenoenxertos de CPCNP positivo para EML4-ALK em ratinhos de forma dependente da dose.
• Mutações de resistência: inibiu a viabilidade in vitro e in vivo de células que expressam formas mutantes da EML4-ALK associadas à resistência aos inibidores da ALK, incluindo G1202R e L1196M.
• Metabolito ativo: o metabolito N-desmetilado AP26123 inibiu a ALK com uma potência cerca de 3 vezes inferior à do brigatinib, e a sua exposição plasmática no estado estacionário foi inferior a 10 % da do brigatinib.
• Eletrofisiologia cardíaca: em 123 doentes com neoplasias malignas avançadas que receberam 30 a 240 mg uma vez por dia, a maior variação média do QTcF em relação ao valor inicial foi inferior a 10 ms, e a análise exposição-QT não sugeriu prolongamento do QTc dependente da concentração.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração máxima é de 1–4 horas. A exposição é proporcional à dose entre 60 e 240 mg uma vez por dia, com acumulação modesta com a administração repetida (razão de acumulação média geométrica de 1,9–2,4). No estado estacionário, a Cmax média geométrica foi de 552 ng/ml com 90 mg e de 1452 ng/ml com 180 mg uma vez por dia, e a AUC0-τ foi de 8165 e 20 276 h × ng/ml. O brigatinib é um substrato dos transportadores glicoproteína P e BCRP. Uma refeição rica em gorduras reduziu a Cmax em 13 % sem efeito na AUC, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: o brigatinib liga-se moderadamente (91 %) às proteínas plasmáticas humanas, independentemente da concentração. A razão de concentrações sangue-plasma é de 0,69. Com 180 mg uma vez por dia, o volume de distribuição aparente no estado estacionário foi de 307 l, o que indica uma distribuição tecidular moderada.
• Metabolismo: in vitro, o brigatinib é metabolizado principalmente pela CYP2C8 e pela CYP3A4, e em muito menor grau pela CYP3A5. A N-desmetilação e a conjugação com cisteína são as duas vias principais. O brigatinib inalterado representou 92 % da radioatividade circulante após uma dose radiomarcada, com o AP26123 a 3,5 %.
• Eliminação: no estado estacionário com 180 mg uma vez por dia, a depuração oral aparente foi de 8,9 l/h e a semivida plasmática mediana de 24 horas. A excreção faz-se principalmente nas fezes (cerca de 65 % de uma dose radiomarcada, contra cerca de 25 % na urina). Da radioatividade recuperada em conjunto na urina e nas fezes, 48 % era brigatinib inalterado, 27 % AP26123 e 9,1 % o conjugado com cisteína.
• Populações especiais: no compromisso hepático grave (Child-Pugh C) e no compromisso renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min), recomenda-se uma dose inicial mais baixa (ver Administração e posologia e secção 5.2 do RCM).

O brigatinib é utilizado isoladamente (em monoterapia) em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado que é ALK positivo:

• Sem inibidor da ALK anterior: CPCNP avançado ALK positivo não tratado previamente com um inibidor da ALK.
• Após crizotinib: CPCNP avançado ALK positivo tratado previamente com crizotinib.

O estado ALK positivo tem de ser conhecido antes do início do tratamento, utilizando um teste da ALK validado.

• Hipersensibilidade ao brigatinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados provêm de 274 doentes tratados com o regime posológico recomendado em três ensaios (exposição mediana de 21,8 meses). As reações mais frequentes (≥25 %) foram aumento da AST, aumento da CPK, hiperglicemia, aumento da lipase, hiperinsulinemia, diarreia, aumento da ALT, aumento da amilase, anemia, náuseas, fadiga, hipofosfatemia, contagem de linfócitos diminuída, tosse, aumento da fosfatase alcalina, erupção cutânea, aumento do aPTT, mialgia, cefaleia, hipertensão, contagem de leucócitos diminuída, dispneia e vómitos. As reações graves mais frequentes (≥2 %), para além dos acontecimentos relacionados com a progressão do tumor, foram pneumonia, pneumonite, dispneia e pirexia.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, anemia, contagens de linfócitos, leucócitos e neutrófilos diminuídas, aumento do aPTT, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiponatremia, hipocaliemia, diminuição do apetite, cefaleia, neuropatia periférica, tonturas, alteração visual, hipertensão, tosse, dispneia, aumento da lipase e da amilase, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, obstipação, estomatite, aumento da AST, da ALT e da fosfatase alcalina, erupção cutânea, prurido, aumento da CPK no sangue, mialgia, artralgia, aumento da creatinina no sangue, fadiga, edema, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): contagem de plaquetas diminuída, insónia, compromisso da memória, disgeusia, bradicardia, prolongamento do intervalo QT, taquicardia, palpitações, pneumonite, boca seca, dispepsia, flatulência, aumento da lactato desidrogenase, hiperbilirrubinemia, pele seca, fotossensibilidade, dor torácica musculosquelética, dor numa extremidade, rigidez musculosquelética, dor torácica não cardíaca, desconforto torácico, dor, aumento do colesterol no sangue, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancreatite.

As reações que requerem atenção especial são as reações pulmonares graves, potencialmente fatais ou fatais (doença pulmonar intersticial ou pneumonite, sobretudo nos primeiros 7 dias), hipertensão, bradicardia, alteração visual, aumento da CPK, da lipase e da amilase, hepatotoxicidade, hiperglicemia e fotossensibilidade (ver Advertências e precauções especiais).

O brigatinib é metabolizado principalmente pela CYP2C8 e pela CYP3A4, pelo que os moduladores potentes da CYP3A alteram a sua exposição.

• Inibidores potentes da CYP3A (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, troleandomicina, cetoconazol, voriconazol, nefazodona): o itraconazol aumentou a AUC do brigatinib cerca de 2 vezes (101 %) e a Cmax em 21 %. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, reduzir a dose de brigatinib em cerca de 50 % (de 180 mg para 90 mg, ou de 90 mg para 60 mg). Após a interrupção do inibidor, voltar à dose tolerada antes dele.
• Inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, diltiazem, verapamilo): um estudo de modelação sugeriu um aumento da AUC de cerca de 40 %. Não é necessária alteração da dose, mas deve fazer-se uma monitorização rigorosa.
• Indutores da CYP3A: evitar os indutores potentes e moderados. Se não for possível evitar um indutor moderado, a dose de brigatinib pode ser aumentada em incrementos de 30 mg após 7 dias com a dose tolerada atual, até ao dobro da dose tolerada antes do indutor; após a interrupção do indutor, retomar a dose anterior. O hipericão induz a CYP3A e deve ser evitado.
• Toranja: a toranja e o sumo de toranja inibem a CYP3A e podem aumentar as concentrações de brigatinib; devem ser evitados.
• Medicamentos que reduzem a frequência cardíaca: ter precaução com outros agentes conhecidos por causarem bradicardia e monitorizar com mais frequência a frequência cardíaca e a pressão arterial se a associação não puder ser evitada.
• Outras vias: o brigatinib é também um substrato da CYP2C8 e da glicoproteína P e da BCRP; a secção 4.5 do RCM apresenta as restantes recomendações sobre interações.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O estado ALK positivo do CPCNP tem de ser conhecido previamente, utilizando um teste da ALK validado num laboratório com competência comprovada. Os comprimidos são engolidos inteiros com água, com ou sem alimentos. A toranja e o sumo de toranja devem ser evitados.

Dose recomendada

• 90 mg uma vez por dia durante os primeiros 7 dias, depois 180 mg uma vez por dia.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico.
• Se o tratamento for interrompido durante 14 dias ou mais por motivos que não sejam reações adversas, reinicia-se com 90 mg uma vez por dia durante 7 dias antes de voltar à dose tolerada anteriormente.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Níveis de redução da dose: a partir de 180 mg uma vez por dia, reduzir para 120 mg, depois 90 mg, depois 60 mg uma vez por dia. Durante os primeiros 7 dias com 90 mg, a redução é para 60 mg uma vez por dia e depois interrupção definitiva. O tratamento é interrompido definitivamente se 60 mg uma vez por dia não for tolerado.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: no grau 1, suspender até à recuperação para o valor inicial e depois retomar com o mesmo nível de dose; no grau 2, retomar com o nível de dose inferior seguinte. Se o acontecimento ocorrer nos primeiros 7 dias, não aumentar para 180 mg. A recorrência, ou qualquer acontecimento de grau 3 ou 4, requer a interrupção definitiva.
• Hipertensão: no grau 3, suspender até ao grau 1 ou inferior (pressão sistólica inferior a 140 mmHg e diastólica inferior a 90 mmHg) e depois retomar com a mesma dose; se recorrer, retomar com o nível de dose inferior seguinte ou interromper. No grau 4, suspender até ao grau 1 ou inferior e depois retomar com o nível de dose inferior seguinte ou interromper; interromper definitivamente se o grau 4 recorrer.
• Bradicardia (frequência cardíaca inferior a 60 bpm): se sintomática, suspender até o doente estar assintomático ou a frequência em repouso ser de 60 bpm ou mais. Retomar com a mesma dose se for identificado e suspenso ou ajustado um medicamento contribuinte; caso contrário, com o nível de dose inferior seguinte. Na bradicardia potencialmente fatal, retomar com o nível de dose inferior seguinte apenas se for identificado e suspenso ou ajustado um medicamento contribuinte; caso contrário, ou em caso de recorrência, interromper definitivamente.
• Aumento da CPK: no grau 3 ou 4 (mais de 5,0 vezes o limite superior do normal, LSN) com dor ou fraqueza muscular de grau 2 ou superior, suspender até à recuperação para o grau 1 (2,5 × LSN ou menos) ou o valor inicial e depois retomar com a mesma dose; se recorrer, retomar com o nível de dose inferior seguinte.
• Aumento da lipase ou da amilase: no grau 3 (mais de 2,0 × LSN), suspender até ao grau 1 (1,5 × LSN ou menos) ou o valor inicial e depois retomar com a mesma dose; se recorrer, retomar com o nível de dose inferior seguinte. No grau 4 (mais de 5,0 × LSN), suspender até ao grau 1 e depois retomar com o nível de dose inferior seguinte.
• Hepatotoxicidade: com ALT ou AST de grau 3 ou superior (mais de 5,0 × LSN) e bilirrubina de 2 × LSN ou menos, suspender até à recuperação para o valor inicial ou 3 × LSN ou menos e depois retomar com a dose inferior seguinte. ALT ou AST acima de 3 × LSN com bilirrubina total acima de 2 × LSN, sem colestase nem hemólise, requer a interrupção definitiva.
• Hiperglicemia (grau 3 ou superior, acima de 250 mg/dl ou 13,9 mmol/l): se o tratamento médico otimizado não conseguir o controlo, suspender até estar controlada e depois retomar com a dose inferior seguinte ou interromper.
• Alteração visual: no grau 2 ou 3, suspender até ao grau 1 ou o valor inicial e depois retomar com o nível de dose inferior seguinte. O grau 4 requer a interrupção definitiva.
• Outras reações: no grau 3, suspender até ao valor inicial e retomar com a mesma dose; se recorrer, retomar com o nível de dose inferior seguinte ou interromper. No grau 4, suspender até ao valor inicial e retomar com o nível de dose inferior seguinte; se recorrer, retomar com o nível de dose inferior seguinte ou interromper.

Com inibidores potentes da CYP3A ou indutores moderados da CYP3A

Se não for possível evitar um inibidor potente da CYP3A, reduzir a dose em cerca de 50 % (de 180 mg para 90 mg, ou de 90 mg para 60 mg) e voltar à dose anterior após a interrupção do inibidor. Para um indutor moderado da CYP3A que não possa ser evitado, ver Interações medicamentosas.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose com base nos dados limitados em doentes com 65 anos ou mais; não existem dados acima dos 85 anos.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). No compromisso grave (Child-Pugh C), iniciar com 60 mg uma vez por dia durante 7 dias e depois 120 mg uma vez por dia.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (TFGe de 30 ml/min ou mais). No compromisso grave (TFGe inferior a 30 ml/min), iniciar com 60 mg uma vez por dia durante 7 dias e depois 90 mg uma vez por dia, com monitorização rigorosa de sintomas respiratórios novos ou agravados, em particular na primeira semana.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional. Tomar a dose seguinte à hora programada.

Reações adversas pulmonares

Podem ocorrer reações pulmonares graves, potencialmente fatais e fatais, incluindo doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite. A maioria surgiu nos primeiros 7 dias; os acontecimentos de grau 1–2 resolveram-se com a interrupção ou a alteração da dose, e alguns doentes desenvolveram pneumonite mais tarde. A idade mais avançada e um intervalo inferior a 7 dias entre a última dose de crizotinib e a primeira dose de brigatinib estiveram independentemente associados a uma taxa mais elevada. Os doentes com antecedentes de DPI ou de pneumonite induzida por medicamentos foram excluídos dos ensaios principais. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas respiratórios novos ou agravados (dispneia, tosse), em particular na primeira semana. Se houver suspeita de pneumonite, a dose é suspensa e excluem-se outras causas (embolia pulmonar, progressão tumoral, pneumonia infeciosa).

Hipertensão e bradicardia

A pressão arterial e a frequência cardíaca devem ser monitorizadas regularmente, e a hipertensão tratada de acordo com as normas de orientação habituais. A frequência cardíaca deve ser monitorizada com mais frequência se não for possível evitar um medicamento conhecido por causar bradicardia. Na bradicardia sintomática, o brigatinib é suspenso e os medicamentos concomitantes são revistos.

Alterações visuais e aumento da CPK

Os doentes devem comunicar quaisquer sintomas visuais; perante sintomas graves novos ou agravados, deve considerar-se um exame oftalmológico e uma redução da dose. Os doentes devem também comunicar dor muscular, sensibilidade ou fraqueza inexplicadas, e a CPK é monitorizada regularmente.

Enzimas pancreáticas, fígado e açúcar no sangue

A lipase e a amilase são monitorizadas regularmente. A função hepática (AST, ALT e bilirrubina total) é avaliada antes do início e depois a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses, e periodicamente a partir daí. A glicose sérica em jejum é verificada antes do início e monitorizada periodicamente; o tratamento anti-hiperglicémico é iniciado ou otimizado conforme necessário.

Fotossensibilidade

Os doentes devem evitar a exposição solar prolongada durante o tratamento e durante pelo menos 5 dias após a sua interrupção. No exterior, devem usar chapéu e vestuário de proteção e utilizar um protetor solar de largo espetro UVA/UVB e um bálsamo labial (FPS 30 ou superior). Nas reações graves (grau 3 ou superior), o brigatinib é suspenso até à recuperação para o valor inicial.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção não hormonal eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Gravidez: o brigatinib pode causar danos fetais, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não existem dados clínicos em mulheres grávidas. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição da mãe o exija, e a doente deve ser informada do possível perigo para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o brigatinib passa para o leite humano, e tal não pode ser excluído. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos de dose repetida em animais sugerem que o brigatinib pode reduzir a fertilidade masculina; a relevância clínica é desconhecida.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (56 mg, 168 mg e 336 mg nos comprimidos de 30 mg, 90 mg e 180 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O brigatinib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. É necessária precaução porque podem ocorrer alterações visuais, tonturas ou fadiga.

Os comprimidos de Alunbrig não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação, e não é necessária cadeia de frio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), prescrito por um especialista com experiência em terapêutica antineoplásica. O brigatinib é tomado em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.