Ceritinib

Ceritinib is een zeer selectieve en krachtige orale remmer van anaplastisch-lymfoomkinase (ALK). Bij sommige niet-kleincellige longkankers verbindt een chromosomale herschikking ALK met een ander gen, meestal EML4, waardoor een fusie-eiwit ontstaat waarvan het kinase permanent actief is en de tumorgroei aandrijft. Ceritinib blokkeert dat kinase.

Werkingsmechanisme

• ALK-remming: ceritinib remt de autofosforylering van ALK, de door ALK gemedieerde fosforylering van stroomafwaartse signaaleiwitten (DrugBank noemt STAT3) en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen, in vitro en in vivo.
• EML4–ALK-activiteit: in een NSCLC-cellijn (H2228) remde ceritinib in vitro de EML4–ALK-activiteit en de celproliferatie, en tumoren verdwenen in van H2228 afgeleide xenografts bij muizen en ratten.
• Cardiaal effect: in klinische onderzoeken is QTc-verlenging waargenomen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekplasmaconcentraties ongeveer 4–6 uur na een enkelvoudige orale dosis. De orale absorptie wordt geschat op 25% of meer; de absolute biologische beschikbaarheid is niet bepaald. Voedsel verhoogt de blootstelling: na een enkelvoudige dosis van 500 mg bij gezonde proefpersonen was de AUC ongeveer 58% hoger met een vetarme maaltijd en 73% hoger met een vetrijke maaltijd dan nuchter (Cmax ongeveer 43% en 41% hoger). Bij steady state gaf 450 mg met voedsel een blootstelling die vergelijkbaar was met 750 mg nuchter (AUC 4% en Cmax 3% hoger). Na enkelvoudige doses van 50–750 mg nuchter nam de blootstelling toe in verhouding tot de dosis, terwijl de dalconcentraties na herhaalde dosering meer dan evenredig toenamen.
• Distributie: in vitro voor ongeveer 97% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie, met een lichte voorkeur voor rode bloedcellen (bloed-plasmaratio 1,35). Ceritinib is een substraat van P-glycoproteïne, maar niet van BCRP of MRP2. DrugBank geeft een schijnbaar distributievolume van ongeveer 4.230 l.
• Metabolisme: CYP3A is het belangrijkste enzym in de metabole klaring (in vitro). DrugBank meldt dat onveranderd ceritinib het belangrijkste circulerende bestanddeel is (82% van de plasmaradioactiviteit).
• Eliminatie: voornamelijk via de feces. Na een radioactief gemerkte dosis van 750 mg meldt DrugBank 92,3% van de dosis in de feces (68% als onveranderd ceritinib) en 1,3% in de urine, en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 41 uur.
• Speciale populaties: de eliminatie via de nieren is verwaarloosbaar, terwijl de lever de belangrijkste route is, dus bij ernstige leverfunctiestoornis is een dosisverlaging nodig (zie Toediening en dosering). In zeven onderzoeken waren 168 van de 925 patiënten (18,2%) 65 jaar of ouder, en hun veiligheidsprofiel was vergelijkbaar met dat van jongere patiënten.

Vóór de start van de behandeling moet een nauwkeurige en gevalideerde ALK-test de ALK-positieve status aantonen.

• Eerstelijnsbehandeling: als monotherapie bij volwassenen met ALK-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
• Na crizotinib: als monotherapie bij volwassenen met ALK-positieve gevorderde NSCLC die eerder met crizotinib zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor ceritinib of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande reacties zijn afkomstig van 925 patiënten met ALK-positieve gevorderde NSCLC die in zeven onderzoeken eenmaal daags 750 mg nuchter innamen (de eerst toegelaten dosis), met een mediane blootstelling van 44,9 weken. De frequenties van diarree, misselijkheid en braken zijn gebaseerd op 108 patiënten die de aanbevolen 450 mg met voedsel innamen. In het doseringsoptimalisatieonderzoek (ASCEND-8) was het algehele veiligheidsprofiel bij 450 mg met voedsel consistent met dat van 750 mg nuchter, afgezien van minder gastro-intestinale reacties bij vergelijkbare blootstelling. Reacties van graad 3–4 bij ten minste 5% van de patiënten op 750 mg nuchter waren afwijkende leverlaboratoriumtests, vermoeidheid, braken, hyperglykemie, misselijkheid en diarree.

Zeer vaak (≥1/10): anemie; verminderde eetlust; diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie; slokdarmaandoening (dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie); huiduitslag; vermoeidheid; afwijkende leverlaboratoriumtests (verhoogd ALAT, ASAT, gamma-glutamyltransferase, bilirubine en andere levertests); gewichtsafname; verhoogd creatinine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyperglykemie; hypofosfatemie; visusstoornis (waaronder wazig zien, fotopsie, glasvochttroebelingen, verminderde gezichtsscherpte, accommodatiestoornis, presbyopie); pericarditis (waaronder pericardiale effusie); bradycardie; pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte); afwijkende leverfunctietests; hepatotoxiciteit; nierfalen of nierfunctiestoornis; verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram; verhoogd lipase; verhoogd amylase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancreatitis.

Ernstige reacties zijn onder meer hepatotoxiciteit (ALAT-verhogingen van graad 3 of 4 bij 25% van de patiënten), ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte of pneumonitis, QT-verlenging, bradycardie, hyperglykemie en pancreatitis. Bij 450 mg met voedsel had 24,1% van de patiënten ten minste één dosisverlaging nodig en 55,6% ten minste één dosisonderbreking vanwege een bijwerking.

Ceritinib is een substraat van CYP3A en P-glycoproteïne, wordt in vivo geclassificeerd als sterke CYP3A4-remmer en zwakke CYP2C9-remmer, en verlengt het QT-interval.

• Sterke CYP3A-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan ceritinib (AUC) 2,9 keer. Vermijd de combinatie; als die niet te vermijden is, verlaag dan de dosis ceritinib met ongeveer een derde (zie Toediening en dosering).
• P-glycoproteïneremmers: een verhoging van de ceritinibconcentratie is waarschijnlijk. Voorzichtig gebruiken en controleren op bijwerkingen.
• Sterke CYP3A- en P-gp-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de AUC van ceritinib met 70% en de Cmax met 44%. Vermijd sterke CYP3A-inductoren; wees voorzichtig met P-gp-inductoren.
• Zuurremmende middelen (protonpompremmers, H2-receptorantagonisten, antacida): ceritinib is minder oplosbaar bij een hogere pH. Esomeprazol 40 mg per dag verlaagde de AUC van ceritinib met 76% en de Cmax met 79% bij nuchtere gezonde proefpersonen, een effect dat in de klinische praktijk kleiner lijkt. Gebruik protonpompremmers voorzichtig. Er zijn geen gegevens over H2-blokkers of antacida, maar het risico is mogelijk lager als H2-blokkers 10 uur vóór of 2 uur na ceritinib worden ingenomen, en antacida 2 uur vóór of na ceritinib.
• CYP3A-substraten: de blootstelling aan midazolam nam 5,4 keer toe. Vermijd substraten die voornamelijk via CYP3A worden geklaard en substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld alfuzosine, amiodaron, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine, kinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil, sirolimus); als dat niet te vermijden is, overweeg dan de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te verlagen.
• CYP2C9-substraten: de blootstelling aan S-warfarine nam met 54% toe. Vermijd substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld fenytoïne, warfarine); als dat niet te vermijden is, overweeg dosisverlaging en controleer de INR vaker bij warfarine.
• CYP2A6- en CYP2E1-substraten: ceritinib remt deze enzymen in vitro, dus de blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan toenemen. Wees voorzichtig en controleer.
• Orale anticonceptiva: inductie van andere door PXR gereguleerde enzymen kan niet worden uitgesloten, en de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderd zijn.
• BCRP- en P-gp-substraten: voor ceritinib wordt voorspeld dat het intestinaal P-gp en BCRP remt. Wees voorzichtig met BCRP-substraten (rosuvastatine, topotecan, sulfasalazine) en P-gp-substraten (digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine).
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: klasse I-antiaritmica (kinidine, procaïnamide, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals domperidon, droperidol, chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol, methadon, cisapride en moxifloxacine. Controleer het QT-interval bij combinatie.
• Geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken (bètablokkers, niet-dihydropyridine-calciumkanaalblokkers, clonidine, digoxine): vermijd zo veel mogelijk.
• Voedsel en drank: ceritinib wordt met voedsel ingenomen, wat de biologische beschikbaarheid verhoogt. Vermijd grapefruit en grapefruitsap, die CYP3A in de darmwand kunnen remmen en de blootstelling aan ceritinib kunnen verhogen; DrugBank adviseert ook sint-janskruid te vermijden.

De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De ALK-positieve status wordt vooraf vastgesteld met een gevalideerde test in een laboratorium met aangetoonde bekwaamheid in deze technologie. De capsules of tabletten worden eenmaal daags met voedsel ingenomen, elke dag op hetzelfde tijdstip, en heel doorgeslikt met water; ze mogen niet worden gekauwd of fijngemaakt. De maaltijd kan licht of volledig zijn.

Aanbevolen dosis

• Eenmaal daags 450 mg met voedsel, wat ook de maximale aanbevolen dosis met voedsel is.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen.
• Ceritinib wordt gestopt bij patiënten die eenmaal daags 150 mg met voedsel niet verdragen.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De dosis wordt verlaagd in stappen van 150 mg per dag. Beleid bij geselecteerde reacties:

• Ernstige of onaanvaardbare misselijkheid, braken of diarree ondanks optimale ondersteunende behandeling: onderbreek tot verbetering en hervat dan met 150 mg minder.
• ALAT of ASAT hoger dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) met totaal bilirubine tot 2 keer ULN: onderbreek tot herstel naar baseline of tot 3 keer ULN of lager en hervat dan met 150 mg minder.
• ALAT of ASAT hoger dan 3 keer ULN met totaal bilirubine hoger dan 2 keer ULN (zonder cholestase of hemolyse): stop definitief.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis van elke graad die verband houdt met de behandeling: stop definitief.
• QTc hoger dan 500 msec op ten minste twee afzonderlijke ECG’s: onderbreek tot herstel naar baseline of tot een QTc van 480 msec of lager, controleer en corrigeer de elektrolyten en hervat dan met 150 mg minder.
• QTc hoger dan 500 msec of een verandering van meer dan 60 msec ten opzichte van baseline, met torsades de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van ernstige aritmie: stop definitief.
• Symptomatische bradycardie die niet levensbedreigend is: onderbreek tot de patiënt klachtenvrij is (graad 1 of lager) of de hartslag 60 slagen per minuut of hoger is. Beoordeel geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken en antihypertensiva; als een bijdragende factor wordt gevonden en gestopt of aangepast, hervat dan op de vorige dosis, anders met 150 mg minder.
• Levensbedreigende bradycardie: stop definitief als geen bijdragend geneesmiddel wordt gevonden. Als er een wordt gevonden en gestopt of aangepast, hervat dan met 150 mg minder met frequente controle; stop definitief als de bradycardie terugkeert.
• Aanhoudende hyperglykemie boven 250 mg/dl ondanks optimale behandeling: onderbreek tot de hyperglykemie onder controle is en hervat dan met 150 mg minder; stop definitief als geen controle kan worden bereikt.
• Verhoging van lipase of amylase van graad 3 of hoger: onderbreek tot graad 1 of lager en hervat dan met 150 mg minder.

Met sterke CYP3A-remmers

Als een sterke CYP3A-remmer niet te vermijden is, verlaag dan de dosis met ongeveer een derde (een verlaging die klinisch niet is geverifieerd), afgerond op het dichtstbijzijnde veelvoud van 150 mg, en controleer de veiligheid nauwlettend. Als langdurige behandeling met de remmer nodig is en de verlaagde dosis goed wordt verdragen, kan de dosis onder zorgvuldige controle weer worden verhoogd. Na het stoppen van de remmer wordt de eerdere dosis hervat.

Als geen voedsel kan worden ingenomen

Een patiënt met een bijkomende aandoening die eten verhindert, kan ceritinib op een lege maag innemen (geen voedsel gedurende ten minste 2 uur ervoor en 1 uur erna) als alternatief schema, en mag niet wisselen tussen nuchtere en niet-nuchtere inname. De dosis wordt aangepast: 450 mg of 300 mg met voedsel wordt 750 mg of 450 mg nuchter, en de behandeling met 150 mg met voedsel wordt gestaakt. De maximale dosis nuchter is 750 mg.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis; voorzichtigheid bij ernstige stoornis, waarvoor geen ervaring is.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis is bijzondere voorzichtigheid geboden en wordt de dosis met ongeveer een derde verlaagd, afgerond op het dichtstbijzijnde veelvoud van 150 mg.
• Ouderen (65 jaar en ouder): beperkte gegevens wijzen niet op een dosisaanpassing; er zijn geen gegevens boven de 85 jaar.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis wordt ingehaald, tenzij de volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen. Na braken wordt geen extra dosis ingenomen; de volgende geplande dosis wordt zoals gebruikelijk ingenomen.

Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit trad in klinische onderzoeken op bij 1,1% van de patiënten, en ALAT-verhogingen van graad 3 of 4 bij 25%. De meeste gevallen werden beheerst met onderbreking of dosisverlaging, en weinig gevallen vereisten stopzetting. ALAT, ASAT en totaal bilirubine worden gemeten vóór de start, in de eerste drie maanden om de 2 weken en daarna maandelijks, en vaker als de transaminasen stijgen. Bij ernstige leverfunctiestoornis verergerde hepatische encefalopathie bij 2 van de 10 patiënten die enkelvoudige doses van 750 mg nuchter kregen; een verband met het geneesmiddel kan niet volledig worden uitgesloten.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Er zijn ernstige, levensbedreigende of fatale gevallen voorgekomen, en de meeste verbeterden of verdwenen na onderbreking. Patiënten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen, andere oorzaken worden uitgesloten en ceritinib wordt definitief gestopt bij elke graad van behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte of pneumonitis.

Verlenging van het QT-interval

QTc-verlenging kan het risico op ventriculaire tachyaritmieën zoals torsades de pointes, of op plotseling overlijden, verhogen. Ceritinib wordt vermeden bij het congenitale lange-QT-syndroom. Voordeel en risico worden vóór de start afgewogen bij patiënten met een hartslag lager dan 60 slagen per minuut, een voorgeschiedenis van of aanleg voor QTc-verlenging, antiaritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, relevante hartziekte of elektrolytenstoornissen, en bij hen worden ECG’s en elektrolyten (bijvoorbeeld kalium) periodiek gecontroleerd. Elektrolyten worden gecorrigeerd bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie.

Bradycardie

Asymptomatische bradycardie werd gezien bij 21 van de 925 patiënten (2,3%). Combinatie van ceritinib met andere middelen die bradycardie veroorzaken wordt zo veel mogelijk vermeden, en de hartslag en de bloeddruk worden regelmatig gecontroleerd.

Gastro-intestinale reacties

Bij 450 mg met voedsel traden diarree, misselijkheid of braken op bij 76,9% van de 108 patiënten, meestal van graad 1 (52,8%) of graad 2 (22,2%). Twee patiënten (1,9%) hadden elk één voorval van graad 3 en negen (8,3%) hadden een onderbreking nodig. Bij 750 mg nuchter waren de reacties vaker en ernstiger (diarree 80,0%, misselijkheid 60,0%, braken 65,5%; 17,3% had een voorval van graad 3). Ze worden behandeld met standaardzorg zoals antidiarreemiddelen, anti-emetica en vochtsuppletie, zo nodig met onderbreking of dosisverlaging.

Hyperglykemie

Hyperglykemie van elke graad trad op bij minder dan 10% van de patiënten, en van graad 3–4 bij 5,4%; het risico is hoger bij diabetes mellitus of gelijktijdig gebruik van steroïden. Het nuchtere plasmaglucose wordt vóór de behandeling en daarna periodiek gecontroleerd, en antihyperglykemische middelen worden zo nodig gestart of geoptimaliseerd.

Verhogingen van lipase en amylase

Verhoogd lipase en/of amylase is opgetreden en pancreatitis is gemeld. Beide worden vóór de behandeling en daarna periodiek gecontroleerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 3 maanden na het stoppen een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Ceritinib kan de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderen.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt of ontbreken en dierstudies zijn onvoldoende. Ceritinib wordt niet gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ceritinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Er wordt besloten of de borstvoeding wordt gestaakt of dat van behandeling wordt afgezien.
• Vruchtbaarheid: het potentieel om onvruchtbaarheid te veroorzaken bij mannen en vrouwen is onbekend.

Natrium

De capsules bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat ze in wezen ‘natriumvrij’ zijn.

Effect op rijvaardigheid

Zykadia heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen vermoeidheid of visusstoornissen ervaren en moeten voorzichtig zijn.

Zykadia-capsules en -tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. De capsules zijn verpakt in aluminium blisters van 10, in verpakkingen van 40, 90 of 150; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar voor zowel de harde capsules als de filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), voorgeschreven door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Ceritinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.