Церитиниб

Церитиниб — высокоселективный и мощный пероральный ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK). При некоторых немелкоклеточных раках лёгкого хромосомная перестройка соединяет ALK с другим геном, чаще всего EML4, в результате чего образуется слитый белок, киназа которого постоянно активна и стимулирует рост опухоли. Церитиниб блокирует эту киназу.

Механизм действия

• Ингибирование ALK: церитиниб подавляет аутофосфорилирование ALK, опосредованное ALK фосфорилирование нижестоящих сигнальных белков (DrugBank называет STAT3) и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток in vitro и in vivo.
• Активность EML4–ALK: в клеточной линии НМРЛ (H2228) церитиниб in vitro подавлял активность EML4–ALK и пролиферацию клеток, а в ксенотрансплантатах, полученных из H2228, у мышей и крыс опухоли регрессировали.
• Влияние на сердце: в клинических исследованиях наблюдалось удлинение интервала QTc (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Всасывание: пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 4–6 часов после однократного приёма внутрь. Всасывание при приёме внутрь оценивается в 25 % и более; абсолютная биодоступность не определена. Пища повышает экспозицию: после однократной дозы 500 мг у здоровых добровольцев AUC была примерно на 58 % выше при приёме пищи с низким содержанием жира и на 73 % выше при приёме пищи с высоким содержанием жира, чем натощак (Cmax примерно на 43 % и 41 % выше). В равновесном состоянии 450 мг с пищей давали экспозицию, сопоставимую с 750 мг натощак (AUC выше на 4 %, Cmax — на 3 %). После однократных доз 50–750 мг натощак экспозиция росла пропорционально дозе, тогда как остаточные концентрации после многократного приёма росли более чем пропорционально.
• Распределение: примерно на 97 % связывается с белками плазмы in vitro независимо от концентрации, с небольшим предпочтением эритроцитов (соотношение концентраций в крови и плазме 1,35). Церитиниб является субстратом P-гликопротеина, но не BCRP и не MRP2. По данным DrugBank, кажущийся объём распределения составляет около 4 230 л.
• Метаболизм: CYP3A — основной фермент его метаболического клиренса (in vitro). DrugBank сообщает, что неизменённый церитиниб — основной циркулирующий компонент (82 % радиоактивности плазмы).
• Выведение: в основном с калом. После приёма дозы 750 мг, меченной радиоактивным изотопом, DrugBank приводит 92,3 % дозы в кале (68 % в виде неизменённого церитиниба) и 1,3 % в моче, а также терминальный период полувыведения около 41 часа.
• Особые группы пациентов: почечное выведение незначительно, тогда как основной путь — печень, поэтому при тяжёлом нарушении функции печени требуется снижение дозы (см. «Применение и дозировка»). В семи исследованиях 168 из 925 пациентов (18,2 %) были в возрасте 65 лет и старше, и профиль безопасности у них был сходным с таковым у более молодых пациентов.

Перед началом лечения точный и валидированный тест на ALK должен подтвердить ALK-положительный статус.

• Первая линия терапии: в виде монотерапии у взрослых с ALK-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).
• После кризотиниба: в виде монотерапии у взрослых с ALK-положительным распространённым НМРЛ, ранее получавших кризотиниб.

• Гиперчувствительность к церитинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Реакции, перечисленные ниже, получены у 925 пациентов с ALK-положительным распространённым НМРЛ, принимавших 750 мг один раз в сутки натощак (первоначально разрешённая доза) в семи исследованиях, при медиане экспозиции 44,9 недели. Частоты диареи, тошноты и рвоты основаны на данных 108 пациентов, принимавших рекомендуемые 450 мг с пищей. В исследовании по оптимизации дозы (ASCEND-8) общий профиль безопасности при приёме 450 мг с пищей соответствовал профилю при приёме 750 мг натощак, за исключением меньшего числа реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при сопоставимой экспозиции. Реакции 3–4-й степени не менее чем у 5 % пациентов, принимавших 750 мг натощак, — это отклонения печёночных лабораторных показателей, утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота и диарея.

Очень частые (≥1/10): анемия; снижение аппетита; диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор; нарушение со стороны пищевода (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия); сыпь; утомляемость; отклонения печёночных лабораторных показателей (повышение АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина и других печёночных показателей); снижение массы тела; повышение креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипергликемия; гипофосфатемия; нарушение зрения (включая нечёткость зрения, фотопсию, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопию); перикардит (включая перикардиальный выпот); брадикардия; пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких); отклонения результатов функциональных проб печени; гепатотоксичность; почечная недостаточность или нарушение функции почек; удлинение интервала QT на электрокардиограмме; повышение липазы; повышение амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит.

К серьёзным реакциям относятся гепатотоксичность (повышение АЛТ 3-й или 4-й степени у 25 % пациентов), тяжёлое, угрожающее жизни или смертельное интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, удлинение интервала QT, брадикардия, гипергликемия и панкреатит. При приёме 450 мг с пищей 24,1 % пациентов потребовалось как минимум одно снижение дозы и 55,6 % — как минимум одно прерывание приёма из-за нежелательного явления.

Церитиниб является субстратом CYP3A и P-гликопротеина, in vivo классифицируется как сильный ингибитор CYP3A4 и слабый ингибитор CYP2C9 и удлиняет интервал QT.

• Сильные ингибиторы CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон): кетоконазол повышал экспозицию церитиниба (AUC) в 2,9 раза. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, дозу церитиниба снижают примерно на одну треть (см. «Применение и дозировка»).
• Ингибиторы P-гликопротеина: повышение концентрации церитиниба вероятно. Применять с осторожностью и наблюдать за нежелательными реакциями.
• Сильные индукторы CYP3A и P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой): рифампицин снижал AUC церитиниба на 70 %, а Cmax — на 44 %. Следует избегать сильных индукторов CYP3A; с индукторами P-gp соблюдать осторожность.
• Средства, снижающие кислотность (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов, антациды): растворимость церитиниба ниже при более высоком pH. Эзомепразол 40 мг в сутки снижал AUC церитиниба на 76 %, а Cmax — на 79 % у здоровых добровольцев натощак; в клинической практике этот эффект, по-видимому, меньше. Ингибиторы протонной помпы применять с осторожностью. Данных по блокаторам H2-рецепторов и антацидам нет, но риск, возможно, ниже, если блокаторы H2-рецепторов принимать за 10 часов до или через 2 часа после церитиниба, а антациды — за 2 часа до или после церитиниба.
• Субстраты CYP3A: экспозиция мидазолама повышалась в 5,4 раза. Следует избегать субстратов, выводимых главным образом посредством CYP3A, и субстратов с узким терапевтическим индексом (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфентанил, сиролимус); если этого нельзя избежать, следует рассмотреть снижение дозы одновременно применяемого препарата.
• Субстраты CYP2C9: экспозиция S-варфарина повышалась на 54 %. Следует избегать субстратов с узким терапевтическим индексом (например, фенитоин, варфарин); если этого нельзя избежать, следует рассмотреть снижение дозы, а при применении варфарина — чаще контролировать МНО.
• Субстраты CYP2A6 и CYP2E1: церитиниб ингибирует эти ферменты in vitro, поэтому экспозиция одновременно применяемых препаратов может повышаться. Соблюдать осторожность и наблюдать за пациентом.
• Пероральные контрацептивы: нельзя исключить индукцию других ферментов, регулируемых PXR, и эффективность пероральных контрацептивов может снижаться.
• Субстраты BCRP и P-gp: прогнозируется, что церитиниб ингибирует кишечные P-gp и BCRP. Соблюдать осторожность с субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и субстратами P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин).
• Препараты, удлиняющие интервал QT: антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) и другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. При комбинации контролировать интервал QT.
• Препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин): по возможности избегать.
• Пища и напитки: церитиниб принимают с пищей, которая повышает его биодоступность. Следует избегать грейпфрута и грейпфрутового сока, которые могут ингибировать CYP3A в стенке кишечника и повышать экспозицию церитиниба; DrugBank также рекомендует избегать зверобоя.

Лечение начинает и проводит под наблюдением врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. ALK-положительный статус предварительно подтверждают валидированным тестом в лаборатории с подтверждённой компетентностью в данной технологии. Капсулы или таблетки принимают один раз в сутки с пищей в одно и то же время каждый день и проглатывают целиком, запивая водой; их нельзя разжёвывать или измельчать. Приём пищи может быть лёгким или полноценным.

Рекомендуемая доза

• 450 мг один раз в сутки с пищей, что также является максимальной рекомендуемой дозой при приёме с пищей.
• Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза.
• Церитиниб отменяют у пациентов, не переносящих 150 мг в сутки с пищей.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Дозу снижают ступенями по 150 мг в сутки. Тактика при отдельных реакциях:

• Тяжёлая или непереносимая тошнота, рвота или диарея, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию: приостановить приём до улучшения, затем возобновить в дозе на 150 мг ниже.
• АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) при уровне общего билирубина до 2 ВГН: приостановить приём до возвращения к исходному уровню или до 3 ВГН или ниже, затем возобновить в дозе на 150 мг ниже.
• АЛТ или АСТ выше 3 ВГН при уровне общего билирубина выше 2 ВГН (без холестаза или гемолиза): отменить навсегда.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит любой степени, связанные с лечением: отменить навсегда.
• QTc выше 500 мсек по результатам не менее чем двух отдельных ЭКГ: приостановить приём до возвращения к исходному уровню или до QTc 480 мсек или ниже, проверить и скорректировать электролиты, затем возобновить в дозе на 150 мг ниже.
• QTc выше 500 мсек или изменение более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем при наличии желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes), полиморфной желудочковой тахикардии или признаков серьёзной аритмии: отменить навсегда.
• Симптомная брадикардия, не угрожающая жизни: приостановить приём до исчезновения симптомов (степень 1 или ниже) или до достижения частоты сердечных сокращений 60 уд/мин или выше. Пересмотреть препараты, вызывающие брадикардию, и антигипертензивные препараты; если способствующий фактор выявлен и препарат отменён или скорректирован, возобновить приём в прежней дозе, в противном случае — в дозе на 150 мг ниже.
• Угрожающая жизни брадикардия: отменить навсегда, если способствующий препарат не выявлен. Если он выявлен и отменён или скорректирован, возобновить в дозе на 150 мг ниже при частом наблюдении; при повторении отменить навсегда.
• Стойкая гипергликемия выше 250 мг/дл, несмотря на оптимальное лечение: приостановить приём до достижения контроля, затем возобновить в дозе на 150 мг ниже; отменить навсегда, если контроля достичь не удаётся.
• Повышение липазы или амилазы 3-й степени или выше: приостановить приём до степени 1 или ниже, затем возобновить в дозе на 150 мг ниже.

При применении с сильными ингибиторами CYP3A

Если сильного ингибитора CYP3A избежать нельзя, дозу снижают примерно на одну треть (снижение, не проверенное клинически), округляя до ближайшего числа, кратного 150 мг, и тщательно контролируют безопасность. Если необходимо длительное лечение ингибитором и сниженная доза хорошо переносится, дозу можно вновь повысить под тщательным наблюдением. После отмены ингибитора возвращаются к прежней дозе.

Если приём пищи невозможен

Пациент с сопутствующим состоянием, препятствующим приёму пищи, может принимать церитиниб натощак (без еды не менее чем за 2 часа до и 1 час после приёма) как альтернативную схему и не должен чередовать приём натощак и с пищей. Дозу корректируют: 450 мг или 300 мг с пищей заменяют на 750 мг или 450 мг натощак, а лечение дозой 150 мг с пищей прекращают. Максимальная доза натощак — 750 мг.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении; осторожность при тяжёлом нарушении, опыта применения при котором нет.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. При тяжёлом нарушении следует соблюдать особую осторожность и снизить дозу примерно на одну треть, округляя до ближайшего числа, кратного 150 мг.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы; данных у пациентов старше 85 лет нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу принимают, если только следующая доза не должна быть принята в течение 12 часов. После рвоты дополнительную дозу не принимают; следующую запланированную дозу принимают как обычно.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность возникала у 1,1 % пациентов в клинических исследованиях, а повышение АЛТ 3-й или 4-й степени — у 25 %. В большинстве случаев удавалось справиться с помощью прерывания приёма или снижения дозы, и лишь немногим потребовалась отмена. АЛТ, АСТ и общий билирубин измеряют до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых трёх месяцев и далее ежемесячно, а при повышении трансаминаз — чаще. При тяжёлом нарушении функции печени печёночная энцефалопатия усилилась у 2 из 10 пациентов, получивших однократные дозы 750 мг натощак; связь с препаратом нельзя полностью исключить.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Отмечались тяжёлые, угрожающие жизни и смертельные случаи, и в большинстве случаев состояние улучшалось или разрешалось после прерывания приёма. За пациентами наблюдают для выявления лёгочных симптомов, исключают другие причины, а церитиниб отменяют навсегда при интерстициальном заболевании лёгких или пневмоните любой степени, связанных с лечением.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QTc может повышать риск желудочковых тахиаритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), или внезапной смерти. Церитиниб не применяют при врождённом синдроме удлинённого интервала QT. Перед началом лечения взвешивают пользу и риск у пациентов с частотой сердечных сокращений ниже 60 уд/мин, удлинением интервала QTc в анамнезе или предрасположенностью к нему, получающих антиаритмические или другие препараты, удлиняющие интервал QT, при значимом заболевании сердца или нарушениях электролитного баланса, и у них периодически проверяют ЭКГ и электролиты (например, калий). Электролиты корректируют при рвоте, диарее, обезвоживании или нарушении функции почек.

Брадикардия

Бессимптомная брадикардия наблюдалась у 21 из 925 пациентов (2,3 %). Сочетания церитиниба с другими препаратами, вызывающими брадикардию, по возможности избегают, а частоту сердечных сокращений и артериальное давление регулярно контролируют.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При приёме 450 мг с пищей диарея, тошнота или рвота возникали у 76,9 % из 108 пациентов, в основном 1-й степени (52,8 %) или 2-й степени (22,2 %). У двух пациентов (1,9 %) было по одному явлению 3-й степени, и девяти (8,3 %) потребовалось прерывание приёма. При приёме 750 мг натощак реакции были более частыми и тяжёлыми (диарея 80,0 %, тошнота 60,0 %, рвота 65,5 %; у 17,3 % было явление 3-й степени). Их купируют стандартной помощью, например противодиарейными средствами, противорвотными средствами и восполнением жидкости, при необходимости с прерыванием приёма или снижением дозы.

Гипергликемия

Гипергликемия любой степени возникала менее чем у 10 % пациентов, а 3–4-й степени — у 5,4 %; риск выше при сахарном диабете или одновременном применении стероидов. Глюкозу плазмы натощак проверяют до начала лечения и периодически в дальнейшем, а сахароснижающие препараты назначают или оптимизируют по мере необходимости.

Повышение липазы и амилазы

Отмечалось повышение липазы и/или амилазы, а также сообщалось о панкреатите. Оба показателя проверяют до начала лечения и периодически в дальнейшем.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и до 3 месяцев после его прекращения. Церитиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивов.
• Беременность: данные ограничены или отсутствуют, а исследований на животных недостаточно. Церитиниб не применяют при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли церитиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Принимают решение, прекратить ли грудное вскармливание или воздержаться от лечения.
• Фертильность: потенциал вызывать бесплодие у мужчин и женщин неизвестен.

Натрий

Капсулы содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по сути «не содержат натрия».

Влияние на способность управлять транспортом

Zykadia оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов могут возникать утомляемость или нарушения зрения, поэтому им следует соблюдать осторожность.

Капсулы и таблетки Zykadia не требуют особых условий хранения. Капсулы выпускаются в алюминиевых блистерах по 10 штук, в упаковках по 40, 90 или 150; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года для твёрдых капсул и для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Церитиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.