Ceritinib

Ceritinib è un inibitore orale altamente selettivo e potente della chinasi del linfoma anaplastico (ALK). In alcuni tumori polmonari non a piccole cellule, un riarrangiamento cromosomico unisce ALK a un altro gene, più spesso EML4, producendo una proteina di fusione la cui chinasi è attiva in modo permanente e stimola la crescita tumorale. Ceritinib blocca tale chinasi.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di ALK: ceritinib inibisce l’autofosforilazione di ALK, la fosforilazione, mediata da ALK, delle proteine di segnalazione a valle (DrugBank cita STAT3) e la proliferazione delle cellule tumorali dipendenti da ALK, in vitro e in vivo.
• Attività di EML4–ALK: in una linea cellulare di NSCLC (H2228) ceritinib ha inibito in vitro l’attività di EML4–ALK e la proliferazione cellulare, e i tumori sono regrediti in xenotrapianti derivati da H2228 in topi e ratti.
• Effetto cardiaco: negli studi clinici è stato osservato un prolungamento del QTc (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: i picchi di concentrazione plasmatica si osservano circa 4–6 ore dopo una singola dose orale. L’assorbimento orale è stimato pari al 25% o più; la biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Il cibo aumenta l’esposizione: dopo una singola dose da 500 mg in soggetti sani, l’AUC è risultata superiore di circa il 58% con un pasto povero di grassi e del 73% con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno (Cmax superiore di circa il 43% e il 41%). Allo stato stazionario, 450 mg con il cibo hanno dato un’esposizione paragonabile a quella di 750 mg a digiuno (AUC superiore del 4% e Cmax superiore del 3%). Dopo singole dosi di 50–750 mg a digiuno, l’esposizione è aumentata in proporzione alla dose, mentre le concentrazioni minime dopo somministrazioni ripetute sono aumentate più che proporzionalmente.
• Distribuzione: legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche in vitro, indipendentemente dalla concentrazione, con una lieve preferenza per i globuli rossi (rapporto sangue-plasma 1,35). Ceritinib è un substrato della P-glicoproteina ma non di BCRP o MRP2. DrugBank riporta un volume di distribuzione apparente di circa 4.230 l.
• Metabolismo: CYP3A è l’enzima principale della sua clearance metabolica (in vitro). DrugBank riferisce che ceritinib immodificato è il principale componente circolante (82% della radioattività plasmatica).
• Eliminazione: principalmente fecale. Dopo una dose radiomarcata da 750 mg, DrugBank riporta il 92,3% della dose nelle feci (68% come ceritinib immodificato) e l’1,3% nelle urine, e un’emivita terminale di circa 41 ore.
• Popolazioni speciali: l’eliminazione renale è trascurabile, mentre il fegato è la via principale, quindi la compromissione epatica grave richiede una riduzione della dose (vedere Somministrazione e posologia). In sette studi, 168 pazienti su 925 (18,2%) avevano 65 anni o più, e il loro profilo di sicurezza era simile a quello dei pazienti più giovani.

Prima dell’inizio del trattamento, un test ALK accurato e validato deve dimostrare lo stato ALK-positivo.

• Trattamento di prima linea: in monoterapia negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ALK-positivo.
• Dopo crizotinib: in monoterapia negli adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo trattati in precedenza con crizotinib.

• Ipersensibilità a ceritinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni riportate di seguito provengono da 925 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo che hanno assunto 750 mg una volta al giorno a digiuno (la dose inizialmente autorizzata) in sette studi, con un’esposizione mediana di 44,9 settimane. Le frequenze di diarrea, nausea e vomito si basano su 108 pazienti che assumevano la dose raccomandata di 450 mg con il cibo. Nello studio di ottimizzazione della dose (ASCEND-8), il profilo di sicurezza complessivo a 450 mg con il cibo era coerente con quello di 750 mg a digiuno, a parte un minor numero di reazioni gastrointestinali a parità di esposizione. Le reazioni di grado 3–4 in almeno il 5% dei pazienti trattati con 750 mg a digiuno sono state test di laboratorio epatici anomali, affaticamento, vomito, iperglicemia, nausea e diarrea.

Molto comuni (≥1/10): anemia; appetito ridotto; diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stipsi; disturbo esofageo (dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia); eruzione cutanea; affaticamento; test di laboratorio epatici anomali (aumento di ALT, AST, gamma-glutamiltransferasi, bilirubina e altri test epatici); peso diminuito; aumento della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): iperglicemia; ipofosfatemia; disturbi visivi (compresi visione offuscata, fotopsia, corpi mobili vitreali, acuità visiva ridotta, disturbo dell’accomodazione, presbiopia); pericardite (compreso versamento pericardico); bradicardia; pneumonite (compresa malattia polmonare interstiziale); test di funzionalità epatica anomali; epatotossicità; insufficienza o compromissione renale; prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma; aumento della lipasi; aumento dell’amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancreatite.

Le reazioni gravi comprendono epatotossicità (aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti), malattia polmonare interstiziale o pneumonite grave, pericolosa per la vita o fatale, prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia, iperglicemia e pancreatite. Con 450 mg con il cibo, il 24,1% dei pazienti ha avuto bisogno di almeno una riduzione della dose e il 55,6% di almeno una interruzione della dose a causa di un evento avverso.

Ceritinib è un substrato di CYP3A e della P-glicoproteina, è classificato in vivo come forte inibitore di CYP3A4 e debole inibitore di CYP2C9, e prolunga l’intervallo QT.

• Forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone): ketoconazolo ha aumentato l’esposizione a ceritinib (AUC) di 2,9 volte. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, ridurre la dose di ceritinib di circa un terzo (vedere Somministrazione e posologia).
• Inibitori della P-glicoproteina: è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Usare con cautela e monitorare le reazioni avverse.
• Forti induttori del CYP3A e della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto l’AUC di ceritinib del 70% e la Cmax del 44%. Evitare i forti induttori del CYP3A; usare cautela con gli induttori della P-gp.
• Agenti che riducono l’acidità (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi): ceritinib è meno solubile a pH più alto. Esomeprazolo 40 mg al giorno ha ridotto l’AUC di ceritinib del 76% e la Cmax del 79% in soggetti sani a digiuno, un effetto che sembra minore nell’uso clinico. Usare gli inibitori della pompa protonica con cautela. Non vi sono dati per gli antagonisti H2 o gli antiacidi, ma il rischio è forse più basso se gli antagonisti H2 vengono assunti 10 ore prima o 2 ore dopo ceritinib, e gli antiacidi 2 ore prima o dopo.
• Substrati del CYP3A: l’esposizione a midazolam è aumentata di 5,4 volte. Evitare i substrati eliminati principalmente dal CYP3A e quelli con indice terapeutico ristretto (ad esempio alfuzosina, amiodarone, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quetiapina, chinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil, sirolimus); se non può essere evitato, valutare la riduzione della dose del medicinale somministrato in concomitanza.
• Substrati del CYP2C9: l’esposizione a S-warfarin è aumentata del 54%. Evitare i substrati con indice terapeutico ristretto (ad esempio fenitoina, warfarin); se non può essere evitato, valutare la riduzione della dose e monitorare l’INR più spesso con warfarin.
• Substrati del CYP2A6 e del CYP2E1: ceritinib inibisce questi enzimi in vitro, quindi l’esposizione ai medicinali somministrati in concomitanza può aumentare. Usare cautela e monitorare.
• Contraccettivi orali: non si può escludere l’induzione di altri enzimi regolati da PXR, e l’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta.
• Substrati di BCRP e della P-gp: si prevede che ceritinib inibisca la P-gp e BCRP intestinali. Usare cautela con i substrati di BCRP (rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e della P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina).
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: antiaritmici di classe I (chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Monitorare l’intervallo QT in caso di associazione.
• Medicinali che causano bradicardia (beta-bloccanti, calcio-antagonisti non diidropiridinici, clonidina, digossina): evitare per quanto possibile.
• Cibo e bevande: ceritinib viene assunto con il cibo, che ne aumenta la biodisponibilità. Evitare pompelmo e succo di pompelmo, che possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e aumentare l’esposizione a ceritinib; DrugBank consiglia inoltre di evitare l’erba di San Giovanni.

Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato ALK-positivo viene stabilito in precedenza con un test validato in un laboratorio di comprovata competenza nella tecnologia. Le capsule o le compresse si assumono una volta al giorno con il cibo, alla stessa ora ogni giorno, e si deglutiscono intere con acqua; non devono essere masticate né frantumate. Il pasto può essere leggero o completo.

Dose raccomandata

• 450 mg una volta al giorno con il cibo, che è anche la dose massima raccomandata con il cibo.
• Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico.
• Ceritinib viene sospeso nei pazienti che non tollerano 150 mg al giorno con il cibo.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

Le dosi vengono ridotte a passi di 150 mg al giorno. Gestione di alcune reazioni selezionate:

• Nausea, vomito o diarrea gravi o intollerabili nonostante una terapia di supporto ottimale: sospendere fino al miglioramento, poi riprendere con 150 mg in meno.
• ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina totale fino a 2 volte l’ULN: sospendere fino al recupero ai valori basali o a 3 volte l’ULN o meno, poi riprendere con 150 mg in meno.
• ALT o AST superiori a 3 volte l’ULN con bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN (senza colestasi o emolisi): sospendere definitivamente.
• Qualsiasi grado di malattia polmonare interstiziale o pneumonite correlata al trattamento: sospendere definitivamente.
• QTc superiore a 500 msec in almeno due ECG distinti: sospendere fino al recupero ai valori basali o a un QTc di 480 msec o meno, controllare e correggere gli elettroliti, poi riprendere con 150 mg in meno.
• QTc superiore a 500 msec o una variazione di oltre 60 msec rispetto al basale, con torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o segni di aritmia grave: sospendere definitivamente.
• Bradicardia sintomatica non pericolosa per la vita: sospendere fino a quando è asintomatica (grado 1 o inferiore) o la frequenza cardiaca è di 60 bpm o più. Rivedere i medicinali che causano bradicardia e gli antipertensivi; se viene individuato un fattore contribuente e questo viene sospeso o modificato, riprendere alla dose precedente, altrimenti riprendere con 150 mg in meno.
• Bradicardia pericolosa per la vita: sospendere definitivamente se non viene individuato alcun medicinale che contribuisce. Se ne viene individuato uno e viene sospeso o modificato, riprendere con 150 mg in meno con monitoraggio frequente; sospendere definitivamente se si ripresenta.
• Iperglicemia persistente superiore a 250 mg/dl nonostante un trattamento ottimale: sospendere fino al controllo, poi riprendere con 150 mg in meno; sospendere definitivamente se non si riesce a ottenere il controllo.
• Aumento della lipasi o dell’amilasi di grado 3 o superiore: sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere con 150 mg in meno.

Con forti inibitori del CYP3A

Se un forte inibitore del CYP3A non può essere evitato, ridurre la dose di circa un terzo (una riduzione che non è stata verificata clinicamente), arrotondata al multiplo di 150 mg più vicino, e monitorare attentamente la sicurezza. Se è necessario un trattamento a lungo termine con l’inibitore e la dose ridotta è ben tollerata, la dose può essere aumentata di nuovo con un monitoraggio attento. Dopo la sospensione dell’inibitore, riprendere la dose precedente.

Se non è possibile assumere cibo

Un paziente con una condizione concomitante che gli impedisce di mangiare può assumere ceritinib a stomaco vuoto (nessun cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo) come regime alternativo, e non deve alternare l’assunzione a digiuno e quella con il cibo. La dose viene aggiustata: 450 mg o 300 mg con il cibo diventano 750 mg o 450 mg a digiuno, e il trattamento con 150 mg con il cibo viene interrotto. La dose massima a digiuno è di 750 mg.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata; cautela nella compromissione grave, per la quale non vi è esperienza.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave usare particolare cautela e ridurre la dose di circa un terzo, arrotondata al multiplo di 150 mg più vicino.
• Anziani (65 anni e oltre): i dati limitati non suggeriscono un aggiustamento della dose; non vi sono dati oltre gli 85 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia fino a 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata viene recuperata, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 12 ore. Dopo il vomito non si assume alcuna dose aggiuntiva; la successiva dose programmata si assume come di consueto.

Epatotossicità

L’epatotossicità si è verificata nell’1,1% dei pazienti negli studi clinici, e aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25%. La maggior parte dei casi è stata gestita con interruzione o riduzione della dose, e pochi hanno richiesto la sospensione. ALT, AST e bilirubina totale vengono misurate prima dell’inizio, ogni 2 settimane per i primi tre mesi e poi ogni mese, e più spesso se le transaminasi aumentano. Nella compromissione epatica grave l’encefalopatia epatica è peggiorata in 2 pazienti su 10 che avevano ricevuto singole dosi di 750 mg a digiuno; un nesso con il medicinale non può essere completamente escluso.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Si sono verificati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali, e la maggior parte è migliorata o si è risolta dopo l’interruzione. I pazienti vengono monitorati per i sintomi polmonari, vengono escluse altre cause e ceritinib viene sospeso definitivamente in caso di qualsiasi grado di malattia polmonare interstiziale o pneumonite correlata al trattamento.

Prolungamento dell’intervallo QT

Il prolungamento del QTc può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari come la torsione di punta, o di morte improvvisa. Ceritinib viene evitato nella sindrome del QT lungo congenita. Prima dell’inizio vengono valutati il beneficio e il rischio nei pazienti con frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm, anamnesi o predisposizione al prolungamento del QTc, che assumono antiaritmici o altri medicinali che prolungano l’intervallo QT, con cardiopatia rilevante o alterazioni elettrolitiche, e in essi ECG ed elettroliti (ad esempio il potassio) vengono controllati periodicamente. Gli elettroliti vengono corretti in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzione renale compromessa.

Bradicardia

La bradicardia asintomatica è stata osservata in 21 pazienti su 925 (2,3%). L’associazione di ceritinib con altri agenti che causano bradicardia viene evitata per quanto possibile, e la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa vengono monitorate regolarmente.

Reazioni gastrointestinali

A 450 mg con il cibo, diarrea, nausea o vomito si sono verificati nel 76,9% di 108 pazienti, per lo più di grado 1 (52,8%) o di grado 2 (22,2%). Due pazienti (1,9%) hanno avuto un evento di grado 3 ciascuno e nove (8,3%) hanno richiesto un’interruzione. A 750 mg a digiuno le reazioni erano più frequenti e gravi (diarrea 80,0%, nausea 60,0%, vomito 65,5%; il 17,3% ha avuto un evento di grado 3). Vengono gestite con l’assistenza standard, come antidiarroici, antiemetici e reintegro di liquidi, con interruzione o riduzione della dose quando necessario.

Iperglicemia

L’iperglicemia di qualsiasi grado si è verificata in meno del 10% dei pazienti, e di grado 3–4 nel 5,4%; il rischio è maggiore in presenza di diabete mellito o di uso concomitante di steroidi. La glicemia plasmatica a digiuno viene controllata prima del trattamento e periodicamente in seguito, e i medicinali antiperglicemici vengono avviati o ottimizzati secondo necessità.

Aumenti di lipasi e amilasi

Si sono verificati aumenti di lipasi e/o amilasi ed è stata segnalata pancreatite. Entrambe vengono controllate prima del trattamento e periodicamente in seguito.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo la sua interruzione. Ceritinib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali.
• Gravidanza: i dati sono limitati o assenti e gli studi sugli animali sono insufficienti. Ceritinib non viene usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna lo richieda.
• Allattamento: non è noto se ceritinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Si decide se interrompere l’allattamento o astenersi dal trattamento.
• Fertilità: il potenziale di causare infertilità negli uomini e nelle donne è sconosciuto.

Sodio

Le capsule contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ovvero sono essenzialmente «prive di sodio».

Effetti sulla guida

Zykadia ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti possono avvertire affaticamento o disturbi visivi e devono usare cautela.

Le capsule e le compresse di Zykadia non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le capsule sono confezionate in blister di alluminio da 10, in confezioni da 40, 90 o 150; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni sia per le capsule rigide sia per le compresse rivestite con film. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Ceritinib viene assunto a domicilio, perciò viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.