Ceritinib

Ceritinib es un inhibidor oral altamente selectivo y potente de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). En algunos cánceres de pulmón no microcíticos, un reordenamiento cromosómico une ALK a otro gen, con mayor frecuencia EML4, y produce una proteína de fusión cuya quinasa está activa de forma permanente e impulsa el crecimiento tumoral. Ceritinib bloquea esa quinasa.

Mecanismo de acción

• Inhibición de ALK: ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de señalización situadas más abajo en la vía (DrugBank cita STAT3) y la proliferación de las células cancerosas dependientes de ALK, in vitro e in vivo.
• Actividad de EML4–ALK: en una línea celular de CPNM (H2228), ceritinib inhibió in vitro la actividad de EML4–ALK y la proliferación celular, y los tumores regresaron en xenoinjertos derivados de H2228 en ratones y ratas.
• Efecto cardíaco: en estudios clínicos se ha observado prolongación del QTc (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 4–6 horas después de una dosis oral única. Se estima que la absorción oral es del 25 % o más; la biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Los alimentos aumentan la exposición: tras una dosis única de 500 mg en sujetos sanos, el AUC fue aproximadamente un 58 % mayor con una comida baja en grasa y un 73 % mayor con una comida rica en grasa que en ayunas (Cmax aproximadamente un 43 % y un 41 % mayor). En estado estacionario, 450 mg con alimentos dieron una exposición comparable a la de 750 mg en ayunas (AUC un 4 % y Cmax un 3 % mayores). Tras dosis únicas de 50–750 mg en ayunas, la exposición aumentó en proporción a la dosis, mientras que las concentraciones mínimas tras dosis repetidas aumentaron más que proporcionalmente.
• Distribución: se une en torno al 97 % a las proteínas plasmáticas in vitro, con independencia de la concentración, con una ligera preferencia por los glóbulos rojos (razón sangre-plasma 1,35). Ceritinib es sustrato de la glucoproteína P, pero no de BCRP ni de MRP2. DrugBank indica un volumen de distribución aparente de unos 4.230 l.
• Metabolismo: CYP3A es la enzima principal en su aclaramiento metabólico (in vitro). DrugBank señala que ceritinib sin modificar es el principal componente circulante (82 % de la radiactividad plasmática).
• Eliminación: principalmente por las heces. Tras una dosis radiomarcada de 750 mg, DrugBank indica un 92,3 % de la dosis en las heces (68 % como ceritinib sin modificar) y un 1,3 % en la orina, y una semivida terminal de unas 41 horas.
• Poblaciones especiales: la eliminación renal es insignificante, mientras que el hígado es la vía principal, por lo que la insuficiencia hepática grave requiere una reducción de la dosis (véase Administración y posología). En siete ensayos, 168 de 925 pacientes (18,2 %) tenían 65 años o más, y su perfil de seguridad fue similar al de los pacientes más jóvenes.

Antes de iniciar el tratamiento, un ensayo de ALK preciso y validado debe demostrar el estado ALK positivo.

• Tratamiento de primera línea: en monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado ALK positivo.
• Tras crizotinib: en monoterapia en adultos con CPNM avanzado ALK positivo tratados previamente con crizotinib.

• Hipersensibilidad a ceritinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones que se indican a continuación proceden de 925 pacientes con CPNM avanzado ALK positivo que tomaron 750 mg una vez al día en ayunas (la dosis autorizada inicialmente) en siete estudios, con una exposición mediana de 44,9 semanas. Las frecuencias de diarrea, náuseas y vómitos se basan en 108 pacientes que tomaron la dosis recomendada de 450 mg con alimentos. En el estudio de optimización de la dosis (ASCEND-8), el perfil de seguridad global con 450 mg con alimentos fue coherente con el de 750 mg en ayunas, salvo por menos reacciones gastrointestinales con una exposición comparable. Las reacciones de grado 3–4 en al menos el 5 % de los pacientes con 750 mg en ayunas fueron pruebas analíticas hepáticas anómalas, fatiga, vómitos, hiperglucemia, náuseas y diarrea.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia; disminución del apetito; diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento; trastorno esofágico (dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia); erupción cutánea; fatiga; pruebas analíticas hepáticas anómalas (aumento de ALT, AST, gamma-glutamiltransferasa, bilirrubina y otras pruebas hepáticas); disminución de peso; aumento de la creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiperglucemia; hipofosfatemia; alteración visual (incluidas visión borrosa, fotopsia, miodesopsias, disminución de la agudeza visual, trastorno de la acomodación, presbicia); pericarditis (incluido derrame pericárdico); bradicardia; neumonitis (incluida enfermedad pulmonar intersticial); pruebas de función hepática anómalas; hepatotoxicidad; insuficiencia o deterioro renal; prolongación del QT en el electrocardiograma; aumento de la lipasa; aumento de la amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancreatitis.

Las reacciones graves incluyen hepatotoxicidad (aumentos de ALT de grado 3 o 4 en el 25 % de los pacientes), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis grave, potencialmente mortal o mortal, prolongación del QT, bradicardia, hiperglucemia y pancreatitis. Con 450 mg con alimentos, el 24,1 % de los pacientes necesitó al menos una reducción de la dosis y el 55,6 % al menos una interrupción de la dosis a causa de un acontecimiento adverso.

Ceritinib es sustrato de CYP3A y de la glucoproteína P, se clasifica in vivo como inhibidor potente de CYP3A4 e inhibidor débil de CYP2C9, y prolonga el intervalo QT.

• Inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona): ketoconazol aumentó la exposición (AUC) de ceritinib 2,9 veces. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse, se reduce la dosis de ceritinib en aproximadamente un tercio (véase Administración y posología).
• Inhibidores de la glucoproteína P: es probable un aumento de la concentración de ceritinib. Usar con precaución y vigilar la aparición de reacciones adversas.
• Inductores potentes de CYP3A y de la gp-P (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): rifampicina redujo el AUC de ceritinib en un 70 % y la Cmax en un 44 %. Deben evitarse los inductores potentes de CYP3A; usar con precaución los inductores de la gp-P.
• Agentes reductores de la acidez (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos): ceritinib es menos soluble a pH más alto. Esomeprazol 40 mg al día redujo el AUC de ceritinib en un 76 % y la Cmax en un 79 % en sujetos sanos en ayunas, un efecto que parece menor en el uso clínico. Usar los inhibidores de la bomba de protones con precaución. No hay datos sobre los antagonistas H2 ni los antiácidos, pero el riesgo es posiblemente menor si los antagonistas H2 se toman 10 horas antes o 2 horas después de ceritinib, y los antiácidos 2 horas antes o después.
• Sustratos de CYP3A: la exposición a midazolam aumentó 5,4 veces. Deben evitarse los sustratos que se aclaran principalmente por CYP3A y los de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, alfuzosina, amiodarona, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanilo, sirolimus); si no puede evitarse, considerar reducir la dosis del medicamento administrado conjuntamente.
• Sustratos de CYP2C9: la exposición a S-warfarina aumentó un 54 %. Deben evitarse los sustratos de margen terapéutico estrecho (por ejemplo, fenitoína, warfarina); si no puede evitarse, considerar la reducción de la dosis y vigilar el INR con más frecuencia con warfarina.
• Sustratos de CYP2A6 y CYP2E1: ceritinib inhibe estas enzimas in vitro, por lo que la exposición a los medicamentos administrados conjuntamente puede aumentar. Precaución y vigilancia.
• Anticonceptivos orales: no puede excluirse la inducción de otras enzimas reguladas por PXR, y la eficacia de los anticonceptivos orales puede reducirse.
• Sustratos de BCRP y de la gp-P: se predice que ceritinib inhibe la gp-P y BCRP intestinales. Precaución con los sustratos de BCRP (rosuvastatina, topotecán, sulfasalazina) y de la gp-P (digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina).
• Medicamentos que prolongan el QT: antiarrítmicos de clase I (quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) y otros medicamentos que prolongan el QT, como domperidona, droperidol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, cisaprida y moxifloxacino. Vigilar el intervalo QT si se combinan.
• Medicamentos que causan bradicardia (betabloqueantes, antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, clonidina, digoxina): evitar en la medida de lo posible.
• Alimentos y bebidas: ceritinib se toma con alimentos, que aumentan su biodisponibilidad. Deben evitarse el pomelo y el zumo de pomelo, que pueden inhibir CYP3A en la pared intestinal y aumentar la exposición a ceritinib; DrugBank también aconseja evitar la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. El estado ALK positivo se establece de antemano con un ensayo validado en un laboratorio con competencia demostrada en la tecnología. Las cápsulas o los comprimidos se toman una vez al día con alimentos, a la misma hora cada día, y se tragan enteros con agua; no deben masticarse ni triturarse. La comida puede ser ligera o completa.

Dosis recomendada

• 450 mg una vez al día con alimentos, que es también la dosis máxima recomendada con alimentos.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico.
• Ceritinib se suspende en los pacientes que no toleran 150 mg al día con alimentos.

Ajustes de dosis por efectos adversos

Las dosis se reducen en escalones de 150 mg al día. Manejo de reacciones seleccionadas:

• Náuseas, vómitos o diarrea graves o intolerables a pesar del tratamiento de soporte óptimo: interrumpir hasta la mejoría y reanudar con 150 mg menos.
• ALT o AST más de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) con bilirrubina total hasta 2 veces el LSN: interrumpir hasta la recuperación al valor basal o a 3 veces el LSN o menos, y reanudar con 150 mg menos.
• ALT o AST más de 3 veces el LSN con bilirrubina total más de 2 veces el LSN (sin colestasis ni hemólisis): suspender definitivamente.
• Cualquier grado de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento: suspender definitivamente.
• QTc superior a 500 msec en al menos dos ECG distintos: interrumpir hasta la recuperación al valor basal o a un QTc de 480 msec o menos, comprobar y corregir los electrólitos, y reanudar con 150 mg menos.
• QTc superior a 500 msec o un cambio de más de 60 msec respecto al valor basal, con torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica o signos de arritmia grave: suspender definitivamente.
• Bradicardia sintomática que no pone en peligro la vida: interrumpir hasta que sea asintomática (grado 1 o inferior) o la frecuencia cardíaca sea de 60 lpm o más. Revisar los medicamentos que causan bradicardia y los antihipertensivos; si se identifica un factor contribuyente y se suspende o se ajusta, reanudar con la dosis anterior; en caso contrario, reanudar con 150 mg menos.
• Bradicardia potencialmente mortal: suspender definitivamente si no se identifica ningún medicamento contribuyente. Si se identifica uno y se suspende o se ajusta, reanudar con 150 mg menos con vigilancia frecuente; suspender definitivamente si reaparece.
• Hiperglucemia persistente superior a 250 mg/dl a pesar del tratamiento óptimo: interrumpir hasta que esté controlada y reanudar con 150 mg menos; suspender definitivamente si no puede conseguirse el control.
• Elevación de la lipasa o la amilasa de grado 3 o superior: interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con 150 mg menos.

Con inhibidores potentes de CYP3A

Si no puede evitarse un inhibidor potente de CYP3A, se reduce la dosis en aproximadamente un tercio (una reducción que no se ha verificado clínicamente), redondeada al múltiplo de 150 mg más cercano, y se vigila de cerca la seguridad. Si se necesita un tratamiento prolongado con el inhibidor y la dosis reducida se tolera bien, la dosis puede volver a aumentarse con una vigilancia cuidadosa. Tras suspender el inhibidor, se reanuda la dosis anterior.

Si no pueden tomarse alimentos

Un paciente con una enfermedad concurrente que le impida comer puede tomar ceritinib con el estómago vacío (sin alimentos durante al menos 2 horas antes y 1 hora después) como pauta alternativa, y no debe alternar entre la administración en ayunas y con alimentos. La dosis se ajusta: 450 mg o 300 mg con alimentos pasan a ser 750 mg o 450 mg en ayunas, y el tratamiento con 150 mg con alimentos se suspende. La dosis máxima en ayunas es de 750 mg.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada; precaución en la insuficiencia grave, en la que no hay experiencia.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave, usar con especial precaución y reducir la dosis en aproximadamente un tercio, redondeada al múltiplo de 150 mg más cercano.
• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): los datos limitados no sugieren un ajuste de la dosis; no hay datos por encima de los 85 años.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia hasta los 18 años.

Dosis omitida o vomitada

Una dosis omitida se recupera, salvo que la siguiente dosis deba tomarse en las 12 horas siguientes. Tras un vómito no se toma ninguna dosis adicional; la siguiente dosis programada se toma como de costumbre.

Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad se produjo en el 1,1 % de los pacientes en los estudios clínicos, y los aumentos de ALT de grado 3 o 4 en el 25 %. La mayoría de los casos se manejaron con interrupción o reducción de la dosis, y pocos requirieron la suspensión. La ALT, la AST y la bilirrubina total se miden antes de empezar, cada 2 semanas durante los tres primeros meses y mensualmente después, y con más frecuencia si aumentan las transaminasas. En la insuficiencia hepática grave, la encefalopatía hepática empeoró en 2 de 10 pacientes que recibieron dosis únicas de 750 mg en ayunas; no puede descartarse por completo una relación con el medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Se han producido casos graves, potencialmente mortales o mortales, y la mayoría mejoraron o se resolvieron tras la interrupción. Se vigila a los pacientes por si aparecen síntomas pulmonares, se descartan otras causas y ceritinib se suspende definitivamente ante cualquier grado de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del QTc puede aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares, como las torsades de pointes, o de muerte súbita. Se evita ceritinib en el síndrome de QT largo congénito. Antes de empezar se sopesan el beneficio y el riesgo en los pacientes con una frecuencia cardíaca inferior a 60 lpm, antecedentes o predisposición a la prolongación del QTc, medicamentos antiarrítmicos u otros que prolongan el QT, cardiopatía relevante o alteraciones electrolíticas, y en ellos se comprueban periódicamente los ECG y los electrólitos (por ejemplo, el potasio). Los electrólitos se corrigen en caso de vómitos, diarrea, deshidratación o función renal alterada.

Bradicardia

Se observó bradicardia asintomática en 21 de 925 pacientes (2,3 %). Se evita en la medida de lo posible combinar ceritinib con otros agentes que causan bradicardia, y se vigilan con regularidad la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

Reacciones gastrointestinales

Con 450 mg con alimentos, la diarrea, las náuseas o los vómitos se produjeron en el 76,9 % de 108 pacientes, sobre todo de grado 1 (52,8 %) o de grado 2 (22,2 %). Dos pacientes (1,9 %) tuvieron un acontecimiento de grado 3 cada uno y nueve (8,3 %) necesitaron una interrupción. Con 750 mg en ayunas las reacciones fueron más frecuentes y graves (diarrea 80,0 %, náuseas 60,0 %, vómitos 65,5 %; el 17,3 % tuvo un acontecimiento de grado 3). Se manejan con la atención habitual, como antidiarreicos, antieméticos y reposición de líquidos, con interrupción o reducción de la dosis cuando es necesario.

Hiperglucemia

La hiperglucemia de cualquier grado se produjo en menos del 10 % de los pacientes, y la de grado 3–4 en el 5,4 %; el riesgo es mayor en caso de diabetes mellitus o de uso concomitante de esteroides. La glucosa plasmática en ayunas se comprueba antes del tratamiento y periódicamente después, y los medicamentos antihiperglucemiantes se inician u optimizan según sea necesario.

Elevaciones de la lipasa y la amilasa

Se han producido aumentos de la lipasa y/o la amilasa y se ha notificado pancreatitis. Ambas se comprueban antes del tratamiento y periódicamente después.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y hasta 3 meses después de suspenderlo. Ceritinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.
• Embarazo: los datos son limitados o inexistentes y los estudios en animales son insuficientes. Ceritinib no se utiliza durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si ceritinib o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. Se decide si se interrumpe la lactancia o se renuncia al tratamiento.
• Fertilidad: se desconoce el potencial de causar infertilidad en hombres y mujeres.

Sodio

Las cápsulas contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, están esencialmente «exentas de sodio».

Efecto sobre la conducción

Zykadia tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden sufrir fatiga o alteraciones visuales y deben tener precaución.

Las cápsulas y los comprimidos de Zykadia no requieren ninguna condición especial de conservación. Las cápsulas se presentan en blísteres de aluminio de 10, en envases de 40, 90 o 150; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años tanto para las cápsulas duras como para los comprimidos recubiertos con película. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), prescrito por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Ceritinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.