Céritinib

Le céritinib est un inhibiteur oral de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), très sélectif et puissant. Dans certains cancers bronchiques non à petites cellules, un réarrangement chromosomique associe ALK à un autre gène, le plus souvent EML4, produisant une protéine de fusion dont la kinase est activée en permanence et stimule la croissance tumorale. Le céritinib bloque cette kinase.

Mécanisme d’action

• Inhibition d’ALK : le céritinib inhibe l’autophosphorylation d’ALK, la phosphorylation, médiée par ALK, des protéines de signalisation en aval (DrugBank cite STAT3) et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes d’ALK, in vitro et in vivo.
• Activité d’EML4–ALK : dans une lignée cellulaire de CBNPC (H2228), le céritinib a inhibé in vitro l’activité d’EML4–ALK et la prolifération cellulaire, et les tumeurs ont régressé dans des xénogreffes dérivées de H2228 chez la souris et le rat.
• Effet cardiaque : un allongement du QTc a été observé dans les études cliniques (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 4–6 heures après une dose orale unique. L’absorption orale est estimée à 25 % ou plus ; la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. La nourriture augmente l’exposition : après une dose unique de 500 mg chez des sujets sains, l’ASC était environ 58 % plus élevée avec un repas pauvre en graisses et 73 % plus élevée avec un repas riche en graisses qu’à jeun (Cmax environ 43 % et 41 % plus élevée). À l’état d’équilibre, 450 mg avec de la nourriture ont donné une exposition comparable à celle de 750 mg à jeun (ASC supérieure de 4 % et Cmax supérieure de 3 %). Après des doses uniques de 50–750 mg à jeun, l’exposition a augmenté proportionnellement à la dose, alors que les concentrations résiduelles après administrations répétées ont augmenté plus que proportionnellement.
• Distribution : environ 97 % se lient aux protéines plasmatiques in vitro, indépendamment de la concentration, avec une légère préférence pour les globules rouges (rapport sang/plasma de 1,35). Le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P, mais pas de BCRP ni de MRP2. DrugBank indique un volume de distribution apparent d’environ 4 230 l.
• Métabolisme : le CYP3A est la principale enzyme de sa clairance métabolique (in vitro). DrugBank indique que le céritinib inchangé est le principal composant circulant (82 % de la radioactivité plasmatique).
• Élimination : principalement fécale. Après une dose radiomarquée de 750 mg, DrugBank indique 92,3 % de la dose dans les fèces (68 % sous forme de céritinib inchangé) et 1,3 % dans les urines, et une demi-vie terminale d’environ 41 heures.
• Populations particulières : l’élimination rénale est négligeable, tandis que le foie est la voie principale ; une insuffisance hépatique sévère nécessite donc une réduction de la dose (voir Administration et posologie). Dans sept essais, 168 des 925 patients (18,2 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, et leur profil de sécurité était semblable à celui des patients plus jeunes.

Avant le début du traitement, un test ALK précis et validé doit établir le statut ALK positif.

• Traitement de première ligne : en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ALK positif.
• Après le crizotinib : en monothérapie chez les adultes atteints d’un CBNPC avancé ALK positif précédemment traités par le crizotinib.

• Hypersensibilité au céritinib ou à l’un des excipients.

Les réactions ci-dessous proviennent de 925 patients atteints d’un CBNPC avancé ALK positif qui ont pris 750 mg une fois par jour à jeun (la dose autorisée initialement) dans sept études, avec une exposition médiane de 44,9 semaines. Les fréquences de la diarrhée, des nausées et des vomissements reposent sur 108 patients prenant la dose recommandée de 450 mg avec de la nourriture. Dans l’étude d’optimisation de la dose (ASCEND-8), le profil de sécurité global à 450 mg avec de la nourriture était cohérent avec celui de 750 mg à jeun, hormis moins de réactions gastro-intestinales pour une exposition comparable. Les réactions de grade 3–4 chez au moins 5 % des patients sous 750 mg à jeun étaient des anomalies des tests biologiques hépatiques, la fatigue, les vomissements, l’hyperglycémie, les nausées et la diarrhée.

Très fréquents (≥1/10) : anémie ; diminution de l’appétit ; diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, constipation ; trouble œsophagien (dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, dysphagie) ; éruption cutanée ; fatigue ; anomalies des tests biologiques hépatiques (augmentation de l’ALAT, de l’ASAT, de la gamma-glutamyltransférase, de la bilirubine et d’autres tests hépatiques) ; perte de poids ; augmentation de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperglycémie ; hypophosphatémie ; troubles visuels (dont vision floue, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de l’acuité visuelle, trouble de l’accommodation, presbytie) ; péricardite (dont épanchement péricardique) ; bradycardie ; pneumonite (dont pneumopathie interstitielle) ; anomalies des tests de la fonction hépatique ; hépatotoxicité ; insuffisance ou altération de la fonction rénale ; allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme ; augmentation de la lipase ; augmentation de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancréatite.

Les réactions graves comprennent l’hépatotoxicité (augmentations de l’ALAT de grade 3 ou 4 chez 25 % des patients), la pneumopathie interstitielle ou la pneumonite sévère, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale, l’allongement de l’intervalle QT, la bradycardie, l’hyperglycémie et la pancréatite. Avec 450 mg et de la nourriture, 24,1 % des patients ont eu besoin d’au moins une réduction de dose et 55,6 % d’au moins une interruption de dose en raison d’un événement indésirable.

Le céritinib est un substrat du CYP3A et de la glycoprotéine P, est classé in vivo comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9, et allonge l’intervalle QT.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la néfazodone) : le kétoconazole a multiplié l’exposition au céritinib (ASC) par 2,9. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, réduire la dose de céritinib d’environ un tiers (voir Administration et posologie).
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P : une augmentation de la concentration de céritinib est probable. Utiliser avec prudence et surveiller les effets indésirables.
• Inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a diminué l’ASC du céritinib de 70 % et la Cmax de 44 %. Éviter les inducteurs puissants du CYP3A ; être prudent avec les inducteurs de la P-gp.
• Médicaments réduisant l’acidité (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) : le céritinib est moins soluble à pH plus élevé. L’ésoméprazole 40 mg par jour a diminué l’ASC du céritinib de 76 % et la Cmax de 79 % chez des sujets sains à jeun, un effet qui semble plus faible en pratique clinique. Utiliser les inhibiteurs de la pompe à protons avec prudence. Il n’existe pas de données pour les anti-H2 ni pour les antiacides, mais le risque est peut-être plus faible si les anti-H2 sont pris 10 heures avant ou 2 heures après le céritinib, et les antiacides 2 heures avant ou après.
• Substrats du CYP3A : l’exposition au midazolam a été multipliée par 5,4. Éviter les substrats principalement éliminés par le CYP3A et ceux à marge thérapeutique étroite (par exemple l’alfuzosine, l’amiodarone, le cisapride, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quétiapine, la quinidine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le midazolam, le triazolam, le tacrolimus, l’alfentanil, le sirolimus) ; si cela ne peut pas être évité, envisager de réduire la dose du médicament co-administré.
• Substrats du CYP2C9 : l’exposition à la S-warfarine a augmenté de 54 %. Éviter les substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple la phénytoïne, la warfarine) ; si cela ne peut pas être évité, envisager une réduction de dose, et surveiller l’INR plus souvent avec la warfarine.
• Substrats du CYP2A6 et du CYP2E1 : le céritinib inhibe ces enzymes in vitro, de sorte que l’exposition aux médicaments co-administrés peut augmenter. Être prudent et surveiller.
• Contraceptifs oraux : l’induction d’autres enzymes régulées par PXR ne peut pas être exclue, et l’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite.
• Substrats de BCRP et de la P-gp : le céritinib devrait inhiber la P-gp et BCRP intestinales. Être prudent avec les substrats de BCRP (rosuvastatine, topotécan, sulfasalazine) et de la P-gp (digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine).
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : antiarythmiques de classe I (quinidine, procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) et autres médicaments allongeant l’intervalle QT tels que la dompéridone, le dropéridol, la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone, le cisapride et la moxifloxacine. Surveiller l’intervalle QT en cas d’association.
• Médicaments provoquant une bradycardie (bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, clonidine, digoxine) : éviter autant que possible.
• Aliments et boissons : le céritinib se prend avec de la nourriture, qui augmente sa biodisponibilité. Éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter l’exposition au céritinib ; DrugBank conseille aussi d’éviter le millepertuis.

Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le statut ALK positif est établi au préalable à l’aide d’un test validé réalisé dans un laboratoire dont la compétence dans cette technologie est avérée. Les gélules ou les comprimés se prennent une fois par jour avec de la nourriture, à la même heure chaque jour, et sont avalés entiers avec de l’eau ; ils ne doivent être ni mâchés ni écrasés. Le repas peut être léger ou complet.

Dose recommandée

• 450 mg une fois par jour avec de la nourriture, ce qui est aussi la dose maximale recommandée avec de la nourriture.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé.
• Le céritinib est arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas 150 mg par jour avec de la nourriture.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

Les doses sont réduites par paliers de 150 mg par jour. Prise en charge de certaines réactions :

• Nausées, vomissements ou diarrhée sévères ou intolérables malgré un traitement symptomatique optimal : suspendre jusqu’à amélioration, puis reprendre à une dose inférieure de 150 mg.
• ALAT ou ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec une bilirubine totale allant jusqu’à 2 fois la LSN : suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale ou à 3 fois la LSN ou moins, puis reprendre à une dose inférieure de 150 mg.
• ALAT ou ASAT supérieure à 3 fois la LSN avec une bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN (sans cholestase ni hémolyse) : arrêter définitivement.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite de tout grade liée au traitement : arrêter définitivement.
• QTc supérieur à 500 msec sur au moins deux ECG distincts : suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale ou à un QTc de 480 msec ou moins, vérifier et corriger les électrolytes, puis reprendre à une dose inférieure de 150 mg.
• QTc supérieur à 500 msec ou variation de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale, avec des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes d’arythmie grave : arrêter définitivement.
• Bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital : suspendre jusqu’à ce qu’elle soit asymptomatique (grade 1 ou inférieur) ou que la fréquence cardiaque soit de 60 bpm ou plus. Réévaluer les médicaments provoquant une bradycardie et les antihypertenseurs ; si un facteur contributif est identifié et arrêté ou ajusté, reprendre à la dose précédente, sinon reprendre à une dose inférieure de 150 mg.
• Bradycardie engageant le pronostic vital : arrêter définitivement si aucun médicament contributif n’est identifié. Si un médicament est identifié et arrêté ou ajusté, reprendre à une dose inférieure de 150 mg avec une surveillance fréquente ; arrêter définitivement en cas de récidive.
• Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement optimal : suspendre jusqu’au contrôle, puis reprendre à une dose inférieure de 150 mg ; arrêter définitivement si le contrôle ne peut pas être obtenu.
• Élévation de la lipase ou de l’amylase de grade 3 ou plus : suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à une dose inférieure de 150 mg.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

Si un inhibiteur puissant du CYP3A ne peut pas être évité, réduire la dose d’environ un tiers (réduction qui n’a pas été vérifiée cliniquement), arrondie au multiple de 150 mg le plus proche, et surveiller étroitement la sécurité. Si un traitement prolongé par l’inhibiteur est nécessaire et que la dose réduite est bien tolérée, la dose peut être de nouveau augmentée avec une surveillance attentive. Après l’arrêt de l’inhibiteur, reprendre la dose antérieure.

Si la nourriture ne peut pas être prise

Un patient présentant une affection concomitante qui l’empêche de manger peut prendre le céritinib à jeun (pas de nourriture pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après) comme schéma alternatif, et ne doit pas alterner entre une prise à jeun et une prise avec de la nourriture. La dose est ajustée : 450 mg ou 300 mg avec de la nourriture deviennent 750 mg ou 450 mg à jeun, et le traitement à 150 mg avec de la nourriture est arrêté. La dose maximale à jeun est de 750 mg.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère à modérée ; prudence en cas d’insuffisance sévère, pour laquelle il n’existe pas d’expérience.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère, user d’une prudence particulière et réduire la dose d’environ un tiers, arrondie au multiple de 150 mg le plus proche.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : les données limitées ne suggèrent pas d’adaptation de dose ; il n’existe pas de données au-delà de 85 ans.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité jusqu’à 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée est rattrapée, sauf si la dose suivante est due dans les 12 heures. Après un vomissement, aucune dose supplémentaire n’est prise ; la dose programmée suivante est prise comme d’habitude.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité est survenue chez 1,1 % des patients dans les études cliniques, et des augmentations de l’ALAT de grade 3 ou 4 chez 25 %. La plupart des cas ont été pris en charge par une interruption ou une réduction de dose, et peu ont nécessité un arrêt. L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine totale sont mesurées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois, puis chaque mois, et plus souvent si les transaminases augmentent. En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’encéphalopathie hépatique s’est aggravée chez 2 patients sur 10 ayant reçu des doses uniques de 750 mg à jeun ; un lien avec le médicament ne peut pas être totalement exclu.

Pneumopathie interstitielle et pneumonite

Des cas sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale sont survenus, et la plupart se sont améliorés ou ont disparu après interruption. Les patients sont surveillés pour détecter des symptômes pulmonaires, les autres causes sont écartées, et le céritinib est arrêté définitivement en cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumonite de tout grade liée au traitement.

Allongement de l’intervalle QT

L’allongement du QTc peut augmenter le risque de tachyarythmies ventriculaires telles que les torsades de pointes, ou de mort subite. Le céritinib est évité en cas de syndrome du QT long congénital. Le bénéfice et le risque sont pesés avant le début du traitement chez les patients ayant une fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm, des antécédents d’allongement du QTc ou une prédisposition à celui-ci, recevant des antiarythmiques ou d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT, ayant une cardiopathie significative ou des troubles électrolytiques, et les ECG et les électrolytes (par exemple le potassium) sont vérifiés périodiquement chez eux. Les électrolytes sont corrigés en cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d’altération de la fonction rénale.

Bradycardie

Une bradycardie asymptomatique a été observée chez 21 des 925 patients (2,3 %). L’association du céritinib avec d’autres agents provoquant une bradycardie est évitée autant que possible, et la fréquence cardiaque et la pression artérielle sont surveillées régulièrement.

Réactions gastro-intestinales

À 450 mg avec de la nourriture, une diarrhée, des nausées ou des vomissements sont survenus chez 76,9 % des 108 patients, le plus souvent de grade 1 (52,8 %) ou de grade 2 (22,2 %). Deux patients (1,9 %) ont eu un événement de grade 3 chacun et neuf (8,3 %) ont nécessité une interruption. À 750 mg à jeun, les réactions étaient plus fréquentes et plus sévères (diarrhée 80,0 %, nausées 60,0 %, vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont eu un événement de grade 3). Elles sont prises en charge par des soins standard tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et la réhydratation, avec interruption ou réduction de dose si nécessaire.

Hyperglycémie

Une hyperglycémie de tout grade est survenue chez moins de 10 % des patients, et de grade 3–4 chez 5,4 % ; le risque est plus élevé en cas de diabète sucré ou d’utilisation concomitante de corticoïdes. La glycémie plasmatique à jeun est vérifiée avant le traitement puis périodiquement, et les médicaments antihyperglycémiants sont instaurés ou optimisés selon les besoins.

Élévations de la lipase et de l’amylase

Des augmentations de la lipase et/ou de l’amylase sont survenues et des cas de pancréatite ont été rapportés. Les deux sont vérifiées avant le traitement puis périodiquement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt. Le céritinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux.
• Grossesse : les données sont limitées ou absentes et les études chez l’animal sont insuffisantes. Le céritinib n’est pas utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si le céritinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Il est décidé d’arrêter l’allaitement ou de s’abstenir du traitement.
• Fertilité : le potentiel d’induire une infertilité chez l’homme et chez la femme est inconnu.

Sodium

Les gélules contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’elles sont essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Zykadia a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter de la fatigue ou des troubles de la vision et doivent être prudents.

Les gélules et les comprimés de Zykadia ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules sont présentées en plaquettes d’aluminium de 10, en boîtes de 40, 90 ou 150 ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans pour les gélules comme pour les comprimés pelliculés. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le céritinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.