Cerytynib

Cerytynib jest wysoce selektywnym i silnym doustnym inhibitorem kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). W niektórych niedrobnokomórkowych rakach płuca rearanżacja chromosomowa łączy ALK z innym genem, najczęściej EML4, tworząc białko fuzyjne, którego kinaza jest stale aktywna i napędza wzrost guza. Cerytynib blokuje tę kinazę.

Mechanizm działania

• Hamowanie ALK: cerytynib hamuje autofosforylację ALK, zależną od ALK fosforylację białek sygnałowych położonych dalej w szlaku (DrugBank wymienia STAT3) oraz proliferację komórek nowotworowych zależnych od ALK, in vitro i in vivo.
• Aktywność EML4–ALK: w linii komórkowej NDRP (H2228) cerytynib hamował in vitro aktywność EML4–ALK i proliferację komórek, a w ksenoprzeszczepach pochodzących z H2228 u myszy i szczurów guzy ulegały regresji.
• Wpływ na serce: w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu występują około 4–6 godzin po pojedynczej dawce doustnej. Wchłanianie po podaniu doustnym szacuje się na 25% lub więcej; bezwzględna biodostępność nie została określona. Pokarm zwiększa ekspozycję: po pojedynczej dawce 500 mg u zdrowych osób AUC było o około 58% większe po posiłku niskotłuszczowym i o 73% większe po posiłku wysokotłuszczowym niż na czczo (Cmax o około 43% i 41% większe). W stanie stacjonarnym 450 mg z posiłkiem dawało ekspozycję porównywalną z 750 mg na czczo (AUC większe o 4%, a Cmax o 3%). Po pojedynczych dawkach 50–750 mg na czczo ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki, natomiast stężenia minimalne po wielokrotnym podawaniu rosły bardziej niż proporcjonalnie.
• Dystrybucja: wiąże się z białkami osocza w około 97% in vitro, niezależnie od stężenia, z niewielką preferencją dla krwinek czerwonych (stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 1,35). Cerytynib jest substratem glikoproteiny P, ale nie BCRP ani MRP2. DrugBank podaje pozorną objętość dystrybucji około 4230 l.
• Metabolizm: CYP3A jest głównym enzymem jego klirensu metabolicznego (in vitro). DrugBank podaje, że niezmieniony cerytynib jest głównym składnikiem krążącym (82% radioaktywności osocza).
• Eliminacja: głównie z kałem. Po podaniu dawki 750 mg znakowanej radioaktywnie DrugBank podaje 92,3% dawki w kale (68% w postaci niezmienionego cerytynibu) i 1,3% w moczu oraz końcowy okres półtrwania około 41 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: eliminacja przez nerki jest znikoma, a główną drogą jest wątroba, dlatego ciężkie zaburzenia czynności wątroby wymagają zmniejszenia dawki (patrz Podawanie i dawkowanie). W siedmiu badaniach 168 z 925 pacjentów (18,2%) było w wieku 65 lat lub starszych, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu młodszych pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia dokładny i zwalidowany test na obecność ALK musi wykazać ALK-dodatni status.

• Leczenie pierwszego rzutu: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).
• Po kryzotynibie: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych kryzotynibem.

• Nadwrażliwość na cerytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe reakcje pochodzą od 925 pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy w siedmiu badaniach przyjmowali 750 mg raz na dobę na czczo (dawka dopuszczona jako pierwsza), przy medianie ekspozycji 44,9 tygodnia. Częstości biegunki, nudności i wymiotów opierają się na danych 108 pacjentów przyjmujących zalecane 450 mg z posiłkiem. W badaniu optymalizacji dawki (ASCEND-8) ogólny profil bezpieczeństwa przy 450 mg z posiłkiem był zgodny z profilem przy 750 mg na czczo, poza mniejszą liczbą reakcji żołądkowo-jelitowych przy porównywalnej ekspozycji. Reakcje stopnia 3–4 u co najmniej 5% pacjentów przyjmujących 750 mg na czczo to nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, zmęczenie, wymioty, hiperglikemia, nudności i biegunka.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość; zmniejszony apetyt; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia; zaburzenia przełyku (niestrawność, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia połykania); wysypka; zmęczenie; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (zwiększona aktywność AlAT, AspAT, gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny i inne nieprawidłowe wyniki badań wątroby); zmniejszenie masy ciała; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): hiperglikemia; hipofosfatemia; zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie, fotopsje, męty w ciele szklistym, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia akomodacji, prezbiopia); zapalenie osierdzia (w tym wysięk w worku osierdziowym); bradykardia; pneumonitis (w tym śródmiąższowa choroba płuc); nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; hepatotoksyczność; niewydolność lub zaburzenia czynności nerek; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; zwiększona aktywność lipazy; zwiększona aktywność amylazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie trzustki.

Do ciężkich reakcji należą hepatotoksyczność (zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3 lub 4 u 25% pacjentów), ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, wydłużenie odstępu QT, bradykardia, hiperglikemia i zapalenie trzustki. Przy dawce 450 mg z posiłkiem 24,1% pacjentów wymagało co najmniej jednego zmniejszenia dawki, a 55,6% co najmniej jednego przerwania leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego.

Cerytynib jest substratem CYP3A i glikoproteiny P, jest klasyfikowany in vivo jako silny inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor CYP2C9 oraz wydłuża odstęp QT.

• Silne inhibitory CYP3A (na przykład rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon): ketokonazol zwiększał ekspozycję na cerytynib (AUC) 2,9-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, dawkę cerytynibu zmniejsza się o około jedną trzecią (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Inhibitory glikoproteiny P: prawdopodobne jest zwiększenie stężenia cerytynibu. Stosować ostrożnie i monitorować działania niepożądane.
• Silne induktory CYP3A i P-gp (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała AUC cerytynibu o 70%, a Cmax o 44%. Należy unikać silnych induktorów CYP3A; w przypadku induktorów P-gp zachować ostrożność.
• Leki zmniejszające kwaśność (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające): cerytynib jest słabiej rozpuszczalny przy wyższym pH. Ezomeprazol w dawce 40 mg na dobę zmniejszał AUC cerytynibu o 76%, a Cmax o 79% u zdrowych osób na czczo, jednak w praktyce klinicznej efekt ten wydaje się mniejszy. Inhibitory pompy protonowej stosować ostrożnie. Brak danych dotyczących blokerów H2 i leków zobojętniających, ale ryzyko jest prawdopodobnie mniejsze, jeśli blokery H2 są przyjmowane 10 godzin przed lub 2 godziny po cerytynibie, a leki zobojętniające 2 godziny przed lub po cerytynibie.
• Substraty CYP3A: ekspozycja na midazolam zwiększyła się 5,4-krotnie. Należy unikać substratów usuwanych głównie przez CYP3A oraz substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanyl, syrolimus); jeśli nie można tego uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.
• Substraty CYP2C9: ekspozycja na S-warfarynę zwiększyła się o 54%. Należy unikać substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład fenytoina, warfaryna); jeśli nie można tego uniknąć, rozważyć zmniejszenie dawki, a w przypadku warfaryny częściej kontrolować INR.
• Substraty CYP2A6 i CYP2E1: cerytynib hamuje te enzymy in vitro, w związku z czym ekspozycja na jednocześnie stosowane leki może się zwiększyć. Zachować ostrożność i monitorować.
• Doustne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, a skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona.
• Substraty BCRP i P-gp: przewiduje się, że cerytynib hamuje jelitowe P-gp i BCRP. Zachować ostrożność w przypadku substratów BCRP (rosuwastatyna, topotekan, sulfasalazyna) i substratów P-gp (digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna).
• Leki wydłużające odstęp QT: leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) oraz inne leki wydłużające odstęp QT, takie jak domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cyzapryd i moksyfloksacyna. W razie skojarzenia monitorować odstęp QT.
• Leki wywołujące bradykardię (beta-adrenolityki, niedihydropirydynowi antagoniści wapnia, klonidyna, digoksyna): w miarę możliwości unikać.
• Żywność i napoje: cerytynib przyjmuje się z posiłkiem, co zwiększa jego biodostępność. Należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego, które mogą hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększać ekspozycję na cerytynib; DrugBank zaleca także unikanie ziela dziurawca.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status ALK-dodatni ustala się wcześniej za pomocą zwalidowanego testu w laboratorium o wykazanej biegłości w tej technologii. Kapsułki lub tabletki przyjmuje się raz na dobę z posiłkiem, o tej samej porze każdego dnia, i połyka w całości, popijając wodą; nie wolno ich żuć ani kruszyć. Posiłek może być lekki lub pełnowartościowy.

Zalecana dawka

• 450 mg raz na dobę z posiłkiem, co jest również maksymalną zalecaną dawką z posiłkiem.
• Leczenie kontynuuje się tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną.
• Cerytynib odstawia się u pacjentów, którzy nie tolerują 150 mg na dobę z posiłkiem.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

Dawki zmniejsza się co 150 mg na dobę. Postępowanie w wybranych reakcjach:

• Ciężkie lub nie do zaakceptowania nudności, wymioty lub biegunka mimo optymalnego leczenia wspomagającego: wstrzymać do poprawy, następnie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej.
• AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy stężeniu bilirubiny całkowitej do 2-krotności GGN: wstrzymać do powrotu do stanu wyjściowego lub do 3-krotności GGN lub mniej, następnie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej.
• AlAT lub AspAT powyżej 3-krotności GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN (bez cholestazy lub hemolizy): trwale przerwać leczenie.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis związane z leczeniem, każdego stopnia: trwale przerwać leczenie.
• QTc powyżej 500 msec w co najmniej dwóch oddzielnych EKG: wstrzymać do powrotu do stanu wyjściowego lub do QTc 480 msec lub mniej, sprawdzić i skorygować elektrolity, następnie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej.
• QTc powyżej 500 msec lub zmiana o więcej niż 60 msec w porównaniu ze stanem wyjściowym, z torsade de pointes, wielokształtnym częstoskurczem komorowym lub objawami ciężkiej arytmii: trwale przerwać leczenie.
• Objawowa bradykardia niezagrażająca życiu: wstrzymać do ustąpienia objawów (stopień 1 lub niższy) lub do osiągnięcia częstości akcji serca 60 uderzeń na minutę lub więcej. Przejrzeć leki powodujące bradykardię oraz leki przeciwnadciśnieniowe; jeśli zostanie zidentyfikowany czynnik sprzyjający i zostanie on odstawiony lub zmodyfikowany, wznowić w poprzedniej dawce, w przeciwnym razie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej.
• Bradykardia zagrażająca życiu: trwale przerwać leczenie, jeśli nie zidentyfikowano żadnego leku przyczyniającego się do bradykardii. Jeśli zostanie zidentyfikowany i odstawiony lub zmodyfikowany, wznowić w dawce o 150 mg mniejszej przy częstym monitorowaniu; w razie nawrotu trwale przerwać leczenie.
• Utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl mimo optymalnego leczenia: wstrzymać do uzyskania kontroli, następnie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej; trwale przerwać leczenie, jeśli nie można uzyskać kontroli.
• Zwiększona aktywność lipazy lub amylazy stopnia 3 lub wyższego: wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w dawce o 150 mg mniejszej.

Z silnymi inhibitorami CYP3A

Jeśli nie można uniknąć silnego inhibitora CYP3A, należy zmniejszyć dawkę o około jedną trzecią (zmniejszenie, które nie zostało zweryfikowane klinicznie), zaokrągloną do najbliższej wielokrotności 150 mg, i ściśle monitorować bezpieczeństwo. Jeśli konieczne jest długotrwałe leczenie inhibitorem, a zmniejszona dawka jest dobrze tolerowana, dawkę można ponownie zwiększyć przy starannym monitorowaniu. Po odstawieniu inhibitora wraca się do wcześniejszej dawki.

Jeśli nie można przyjmować posiłków

Pacjent ze współistniejącym stanem uniemożliwiającym jedzenie może przyjmować cerytynib na czczo (bez jedzenia przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu) jako schemat alternatywny i nie może naprzemiennie przyjmować go na czczo i z posiłkiem. Dawkę dostosowuje się: 450 mg lub 300 mg z posiłkiem zastępuje się dawką 750 mg lub 450 mg na czczo, a leczenie dawką 150 mg z posiłkiem przerywa się. Maksymalna dawka na czczo wynosi 750 mg.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; ostrożność w ciężkich zaburzeniach, w których brak doświadczenia.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach zachować szczególną ostrożność i zmniejszyć dawkę o około jedną trzecią, zaokrągloną do najbliższej wielokrotności 150 mg.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): ograniczone dane nie wskazują na potrzebę modyfikacji dawki; nie ma danych dotyczących osób powyżej 85 lat.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w wieku do 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę przyjmuje się, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Po wymiotach nie przyjmuje się dodatkowej dawki; następną zaplanowaną dawkę przyjmuje się jak zwykle.

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność wystąpiła u 1,1% pacjentów w badaniach klinicznych, a zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3 lub 4 u 25%. Większość przypadków opanowano przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki, a nieliczne wymagały odstawienia. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach, a następnie co miesiąc, i częściej, jeśli aktywność aminotransferaz rośnie. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby encefalopatia wątrobowa nasiliła się u 2 z 10 pacjentów, którym podano pojedyncze dawki 750 mg na czczo; związku z lekiem nie można całkowicie wykluczyć.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Wystąpiły ciężkie przypadki, zagrażające życiu lub zakończone zgonem, a większość z nich uległa poprawie lub ustąpiła po przerwaniu leczenia. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów płucnych, wyklucza się inne przyczyny, a cerytynib odstawia się trwale w razie śródmiąższowej choroby płuc lub pneumonitis związanych z leczeniem, każdego stopnia.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie QTc może zwiększać ryzyko komorowych tachyarytmii, takich jak torsade de pointes, lub nagłego zgonu. Cerytynibu unika się we wrodzonym zespole długiego QT. Przed rozpoczęciem leczenia ocenia się korzyści i ryzyko u pacjentów z częstością akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę, z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do niego, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT, z istotną chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi, a u tych pacjentów okresowo kontroluje się EKG i elektrolity (na przykład potas). Elektrolity koryguje się w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek.

Bradykardia

Bezobjawową bradykardię obserwowano u 21 z 925 pacjentów (2,3%). Skojarzenia cerytynibu z innymi lekami powodującymi bradykardię unika się w miarę możliwości, a częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze monitoruje się regularnie.

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Przy dawce 450 mg z posiłkiem biegunka, nudności lub wymioty wystąpiły u 76,9% ze 108 pacjentów, najczęściej stopnia 1 (52,8%) lub stopnia 2 (22,2%). U dwóch pacjentów (1,9%) wystąpiło po jednym zdarzeniu stopnia 3, a dziewięciu (8,3%) wymagało przerwania leczenia. Przy dawce 750 mg na czczo reakcje były częstsze i cięższe (biegunka 80,0%, nudności 60,0%, wymioty 65,5%; u 17,3% wystąpiło zdarzenie stopnia 3). Postępuje się z nimi według standardowych zasad, na przykład stosując leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne i nawadnianie, w razie potrzeby z przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki.

Hiperglikemia

Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u mniej niż 10% pacjentów, a stopnia 3–4 u 5,4%; ryzyko jest większe w cukrzycy lub przy jednoczesnym stosowaniu steroidów. Stężenie glukozy w osoczu na czczo sprawdza się przed leczeniem i okresowo później, a leki przeciwhiperglikemiczne włącza się lub optymalizuje w razie potrzeby.

Zwiększona aktywność lipazy i amylazy

Wystąpiło zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy oraz zgłaszano zapalenie trzustki. Obie sprawdza się przed leczeniem i okresowo później.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Cerytynib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.
• Ciąża: dane są ograniczone lub nie istnieją, a badania na zwierzętach są niewystarczające. Cerytynibu nie stosuje się w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy cerytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia.
• Płodność: potencjał wywoływania niepłodności u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Sód

Kapsułki zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej kapsułce, to znaczy są zasadniczo „wolne od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zykadia ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić zmęczenie lub zaburzenia widzenia i powinni oni zachować ostrożność.

Kapsułki i tabletki Zykadia nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są pakowane w aluminiowe blistry po 10 sztuk, w opakowaniach po 40, 90 lub 150; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata zarówno dla kapsułek twardych, jak i tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Cerytynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.