Цеміплімаб

Цеміплімаб — повністю людське моноклональне антитіло класу імуноглобуліну G4 (IgG4), отримане за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчника китайського хом’ячка. Він зв’язується з рецептором програмованої клітинної смерті 1 (PD-1) і блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 та PD-L2, що відновлює активність Т-клітин проти пухлин.

Механізм дії

• Контрольна точка PD-1: PD-1 — інгібуючий рецептор, який міститься переважно на Т-клітинах. Його ліганди PD-L1 та PD-L2 експресуються антигенпрезентувальними клітинами, а також можуть експресуватися пухлинними клітинами та іншими клітинами мікрооточення пухлини. Коли вони зв’язуються з PD-1, пригнічуються проліферація Т-клітин, секреція цитокінів і цитотоксична активність.
• Блокада: цеміплімаб зв’язується з PD-1 з високою афінністю та запобігає його зв’язуванню з PD-L1 і PD-L2. Це посилює відповіді Т-клітин, зокрема протипухлинні.
• Доклінічний ефект: у пухлинних моделях на мишах блокада PD-1 цеміплімабом зменшувала ріст пухлини.
• Імуноопосередковані ефекти: оскільки «гальмо» імунної системи знімається широко, імунна система може атакувати й нормальні тканини, що пояснює описані нижче імуноопосередковані побічні реакції.

Фармакокінетика

• Абсорбція: при внутрішньовенному введенні цеміплімаб біодоступний повністю. За даними популяційного аналізу у 1 063 пацієнтів, середні рівноважні концентрації при дозі 350 мг кожні 3 тижні коливалися від мінімальної концентрації 59 мг/л до піку в кінці інфузії 171 мг/л. Рівноважна експозиція досягається приблизно через 4 місяці та подібна при дозі 350 мг кожні 3 тижні й 3 мг/кг кожні 2 тижні. У симуляціях для плоскоклітинної карциноми шкіри високого ризику 350 мг кожні 3 тижні протягом 12 тижнів з наступним введенням 700 мг кожні 6 тижнів давали концентрації від 52,5 мг/л (мінімальна) до 233 мг/л (пікова), а 350 мг кожні 3 тижні протягом 48 тижнів — від 66,3 до 154 мг/л.
• Розподіл: переважно в судинній системі, рівноважний об’єм розподілу становить 5,9 л. Медіана часу до досягнення пікової концентрації — кінець 30-хвилинної інфузії.
• Метаболізм: спеціальні дослідження метаболізму не проводилися, оскільки цеміплімаб є білком; очікується, що він розпадається на невеликі пептиди та амінокислоти.
• Виведення: кліренс лінійний при дозі 1–10 мг/кг кожні 2 тижні. Кліренс після першої дози становить близько 0,25 л/добу та з часом знижується приблизно на 11% до рівноважного кліренсу 0,22 л/добу, що не має клінічного значення. Період напіввиведення в межах інтервалу між дозами в рівноважному стані становить близько 22 днів.
• Особливі групи: вік, стать, маса тіла, раса, тип раку, рівень альбуміну, порушення функції нирок і легке або помірне порушення функції печінки не мають клінічно значущого впливу на експозицію.

Цеміплімаб показаний дорослим при таких захворюваннях:

• Плоскоклітинна карцинома шкіри (CSCC): як монотерапія при метастатичній або місцево поширеній CSCC у пацієнтів, яким не підходить радикальна операція чи радикальна променева терапія; та як монотерапія для ад’ювантного лікування CSCC із високим ризиком рецидиву після операції та променевої терапії.
• Базальноклітинна карцинома (BCC): як монотерапія при місцево поширеній або метастатичній BCC у пацієнтів, у яких відбулося прогресування на тлі інгібітора сигнального шляху Hedgehog або які його не переносять.
• Недрібноклітинний рак легені (NSCLC), перша лінія, без аберацій EGFR, ALK чи ROS1, при місцево поширеному захворюванні, непридатному для радикальної хіміопроменевої терапії, або при метастатичному захворюванні: як монотерапія, якщо пухлина експресує PD-L1 щонайменше у 50% пухлинних клітин; або в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини, якщо пухлина експресує PD-L1 щонайменше в 1% пухлинних клітин.
• Рак шийки матки: як монотерапія при рецидивному або метастатичному раку шийки матки з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії на основі препаратів платини.

• Гіперчутливість до цеміплімабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Можуть виникати імуноопосередковані побічні реакції; більшість з них, зокрема тяжкі, минали після відповідного медичного лікування або відміни цеміплімабу. Дані щодо безпеки монотерапії отримано у 1 281 пацієнта з поширеними солідними пухлинами (медіана експозиції 28 тижнів). Найчастішими реакціями були втома (29,9%), скелетно-м’язовий біль (28,3%) та висип (21,4%).

• Монотерапія: імуноопосередковані реакції виникли у 21% пацієнтів (ступінь 5 — у 0,3%, ступінь 4 — у 0,6%, ступінь 3 — у 5,7%, ступінь 2 — у 11,2%) і призвели до остаточного припинення лікування у 4,6%. Найчастішими були гіпотиреоз (6,8%), гіпертиреоз (3,0%), імуноопосередкований пневмоніт (2,6%), гепатит (2,4%), коліт (2,0%) та шкірні реакції (1,9%). Небажані явища були серйозними у 32,4% і призвели до остаточного припинення лікування у 9,4%.
• Ад’ювантне лікування CSCC (205 пацієнтів, медіана експозиції 47,9 тижня): профіль відповідав профілю монотерапії при поширеному раку. Імуноопосередковані реакції виникли у 22,9%; небажані явища були серйозними у 17,6% і призвели до припинення лікування у 9,8%.
• З хіміотерапією на основі препаратів платини (465 пацієнтів із NSCLC): імуноопосередковані реакції виникли у 18,9% (ступінь 5 — у 0,3%). Небажані явища були серйозними у 25,3% і призвели до припинення лікування у 5,1%.
• Тяжкі шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, були зареєстровані.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, анемія, зниження апетиту, кашель, нудота, діарея, запор, біль у животі, висип, свербіж, скелетно-м’язовий біль, втома. При хіміотерапії на основі препаратів платини також нейтропенія, тромбоцитопенія, периферична нейропатія, гіперглікемія, гіпоальбумінемія, задишка, блювання, безсоння, алопеція, зниження маси тіла та підвищення АЛТ і АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, інфузійна реакція, гіпотиреоз, гіпертиреоз, головний біль, периферична нейропатія, артеріальна гіпертензія, задишка, пневмоніт, блювання, коліт, стоматит, гепатит, актинічний кератоз, нефрит, гарячка, набряк, підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та креатиніну в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): імунна тромбоцитопенія, синдром Шегрена, тиреоїдит, гіпофізит, недостатність надниркових залоз, міокардит, перикардит, гастрит, панкреатит, артрит, міозит, м’язова слабкість, ревматична поліміалгія, підвищення тиреотропного гормону, підвищення трансаміназ, підвищення білірубіну. При хіміотерапії — цукровий діабет 1 типу та підвищення гамма-глутамілтрансферази.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): цукровий діабет 1 типу (нечасто при хіміотерапії), менінгіт, енцефаліт, міастенія гравіс, паранеопластичний енцефаломієліт, хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія, кератит, увеїт, зниження тиреотропного гормону. При хіміотерапії рідкісними були також васкуліт, синдром Гієна-Барре, запалення центральної нервової системи та менінгіт (ступінь 4).

Частота невідома: гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і відторгнення трансплантата солідного органа (обидва — події постмаркетингового періоду), неінфекційний цистит.

Інфузійні реакції виникли у 7,3% пацієнтів, які отримували монотерапію (94 з 1 281); 0,2% були ступеня 3 або 4, а частими симптомами були нудота, гарячка та блювання. У клінічних дослідженнях антитіла до цеміплімабу утворилися у 2,1% пацієнтів, приблизно у 0,3% — стійко; нейтралізуючих антитіл не було, змін фармакокінетики чи безпеки не відзначено.

Дослідження фармакокінетичної взаємодії з цеміплімабом не проводилися.

• Системні кортикостероїди та імунодепресанти до початку лікування: їх слід уникати, за винятком фізіологічних доз системного кортикостероїду (10 мг/добу преднізону або еквівалента чи менше), оскільки вони можуть впливати на активність та ефективність цеміплімабу.
• Після початку лікування: системні кортикостероїди та інші імунодепресанти можна використовувати для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій.

Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку. Пацієнтів із NSCLC оцінюють для лікування на підставі експресії PD-L1 у пухлині, підтвердженої валідованим тестом. Цеміплімаб вводять внутрішньовенно протягом 30 хвилин через лінію зі стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із низьким зв’язуванням білків (розмір пор від 0,2 до 5 мкм). Через ту саму інфузійну лінію не слід вводити інші лікарські засоби. Концентрат розводять перед застосуванням відповідно до інструкцій у SmPC.

Рекомендована доза

• Місцево поширена або метастатична CSCC, NSCLC, BCC, а також рецидивний або метастатичний рак шийки матки: 350 мг кожні 3 тижні у вигляді 30-хвилинної інфузії до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Схему хіміотерапії при комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини див. у SmPC.
• Ад’ювантне лікування CSCC високого ризику: 350 мг кожні 3 тижні протягом 12 тижнів з наступним введенням 700 мг кожні 6 тижнів, або 350 мг кожні 3 тижні. Лікування триває до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або до 48 тижнів загалом.

Зміна дози

Зниження дози не рекомендується. Введення можна відкласти або припинити залежно від безпеки та переносимості. У SmPC наведено дії залежно від реакції та її тяжкості; приклади:

• Пневмоніт: ступінь 2 — призупинити та призначити преднізон 1–2 мг/кг/добу або еквівалент із поступовим зниженням дози; відновити, якщо стан покращується й залишається на ступені 0–1 після зниження дози до 10 мг/добу або менше. Ступінь 3 або 4, чи повторний ступінь 2 — остаточно припинити (преднізон 2–4 мг/кг/добу або еквівалент із поступовим зниженням дози).
• Коліт: ступінь 2 або 3 — призупинити та призначити преднізон 1–2 мг/кг/добу або еквівалент із поступовим зниженням дози; відновити, якщо коліт або діарея покращуються й залишаються на ступені 0–1 після зниження дози до 10 мг/добу або менше. Ступінь 4 або повторний ступінь 3 — остаточно припинити.
• Гепатит: ступінь 2 з АСТ або АЛТ більш ніж у 3 і до 5 разів вище верхньої межі норми, або із загальним білірубіном більш ніж у 1,5 і до 3 разів вище — призупинити та призначити преднізон 1–2 мг/кг/добу або еквівалент із поступовим зниженням дози. Інші ступені та решту реакцій див. у SmPC.
• Інфузійні реакції: при легких або помірних реакціях перервати чи уповільнити інфузію. При тяжких (ступінь 3) або життєзагрозливих (ступінь 4) реакціях зупинити інфузію та остаточно припинити лікування.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз: припинити лікування при підтвердженні та розпочати його лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна. Експозиція подібна в усіх вікових групах; дані обмежені у пацієнтів віком 75 років і старше, які отримують монотерапію.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Дані обмежені при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну від 15 до 29 мл/хв).
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні. Цеміплімаб не вивчали при тяжкому порушенні, і даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Простежуваність

Щоб покращити простежуваність цього біологічного лікарського засобу, слід чітко записувати назву та номер серії введеного препарату.

Імуноопосередковані реакції

Спостерігалися тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції. Вони можуть вражати будь-яку систему органів, з’являтися в будь-який момент лікування і навіть виникати після відміни цеміплімабу. Одночасно може бути уражено більше однієї системи організму, наприклад міозит із міокардитом або міастенією гравіс. Ті самі рекомендації застосовують як при монотерапії, так і разом із хіміотерапією.

За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів. При підозрі на реакції проводять обстеження, щоб підтвердити їх та виключити інші причини, зокрема інфекцію. Лікування полягає в призупиненні або остаточному припиненні застосування цеміплімабу залежно від тяжкості, замісній гормональній терапії за клінічними показаннями та кортикостероїдах.

Дані спостережних досліджень свідчать, що ризик імуноопосередкованих реакцій при застосуванні інгібіторів імунних контрольних точок може бути вищим у пацієнтів із наявним аутоімунним захворюванням; загострення основного захворювання були частими, але здебільшого легкими та керованими.

Легені, кишечник і печінка

• Пневмоніт: виникав імуноопосередкований пневмоніт, зокрема з летальним наслідком. Слід стежити за ознаками й симптомами, виключати інші причини та проводити візуалізаційні дослідження за показаннями.
• Коліт: імуноопосередковану діарею або коліт лікують змінами в лікуванні, протидіарейними засобами та кортикостероїдами.
• Гепатит: виникав імуноопосередкований гепатит, зокрема з летальним наслідком. Печінкові проби перевіряють до початку та періодично під час лікування.

Ендокринні порушення

• Порушення функції щитоподібної залози (гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреоїдит) можуть виникати в будь-який час. Тиреоїдит може проявлятися зі змінами або без змін у тестах функції щитоподібної залози, а гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. Функцію щитоподібної залози контролюють на початку та періодично, за потреби призначають замісну гормональну терапію.
• Гіпофізит і недостатність надниркових залоз: слід стежити за ознаками й симптомами, щодо недостатності надниркових залоз — під час і після лікування, та лікувати змінами в лікуванні, кортикостероїдами й замісною гормональною терапією за клінічними показаннями.
• Цукровий діабет 1 типу, зокрема діабетичний кетоацидоз, виникав. Слід стежити за гіперглікемією та ознаками діабету; лікування — пероральні гіпоглікемічні засоби або інсулін і зміни в лікуванні.

Шкірні реакції

Повідомлялося про імуноопосередковані шкірні реакції, які потребували системних кортикостероїдів, зокрема тяжкі шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (деякі з летальним наслідком), а також висип, поліморфну еритему та пемфігоїд. За пацієнтами спостерігають при підозрі на тяжкі шкірні реакції; при ознаках синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу їх скеровують до спеціалістів. Випадки синдрому Стівенса-Джонсона, летального токсичного епідермального некролізу та стоматиту виникли після однієї дози у пацієнтів, які раніше приймали іделалісиб і нещодавно приймали антибіотики, що містять сульфаніламіди, у клінічному дослідженні при неходжкінській лімфомі.

Нирки та інші імуноопосередковані реакції

• Нефрит: виникав імуноопосередкований нефрит, зокрема один летальний випадок. Функцію нирок контролюють.
• Інші летальні та життєзагрозливі реакції включають паранеопластичний енцефаломієліт, менінгіт, міозит, міокардит і панкреатит. Неінфекційний цистит відзначався при застосуванні інших інгібіторів PD-1/PD-L1, а целіакія та екзокринна недостатність підшлункової залози — при застосуванні інших інгібіторів імунних контрольних точок; вони можуть виникати й при застосуванні цеміплімабу.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз: про нього повідомлялося. За пацієнтами спостерігають для виявлення його ознак і симптомів.

Інфузійні реакції

Цеміплімаб може спричиняти тяжкі або життєзагрозливі інфузійні реакції. За пацієнтами спостерігають, реакції лікують змінами в лікуванні та кортикостероїдами (див. «Застосування та дозування»).

Реципієнти трансплантатів

Після виходу на ринок повідомлялося про відторгнення трансплантата солідного органа у пацієнтів, які отримували інгібітори PD-1. Цеміплімаб може підвищувати ризик відторгнення у реципієнтів трансплантатів, тому користь необхідно зіставляти з цим ризиком. Про реакцію «трансплантат проти хазяїна» повідомлялося при застосуванні інших інгібіторів PD-1/PD-L1 у пацієнтів, які перенесли алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.

Пацієнти, не включені до досліджень

Пацієнти з активними інфекціями, з імунодефіцитом, з аутоімунним захворюванням в анамнезі, зі станом за шкалою ECOG 2 і більше або з інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі не включалися до досліджень. За відсутності даних цеміплімаб слід застосовувати з обережністю у цих пацієнтів після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, дослідження репродукції на тваринах не проводилися. Дослідження на тваринах показують, що інгібування шляху PD-1/PD-L1 може призводити до імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, та загибелі плода. Цеміплімаб є антитілом IgG4 і може проникати крізь плаценту. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки клінічна користь не перевищує потенційний ризик.
• Годування груддю: невідомо, чи виділяється цеміплімаб у грудне молоко, але антитіла виділяються, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Фертильність: клінічних даних немає. У 3-місячному дослідженні на статевозрілих мавпах не виявлено впливу на показники фертильності та на чоловічі й жіночі репродуктивні органи.

Допоміжні речовини

Кожен флакон 7 мл містить 105 мг L-проліну, який може бути шкідливим для пацієнтів із гіперпролінемією типу I або II, та 14 мг полісорбату 80, який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Цеміплімаб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Флакони транспортують і зберігають в умовах холодового ланцюга, доки лікарняна аптека не приготує інфузію.

4 роки для невідкритого флакона. Після відкриття флакона препарат слід розвести та негайно ввести. Приготований розчин для інфузій слід використати негайно; якщо цього не зроблено, тривалість і умови зберігання в процесі використання — відповідальність користувача. Хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом до 8 годин при кімнатній температурі (до 25 °C) або до 10 днів при 2–8 °C, у кожному разі від приготування інфузії до її завершення.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за рецептом лікаря з обмеженнями (Додаток II B). Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку. Цеміплімаб вводять шляхом внутрішньовенної інфузії в лікарні, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.