Cemiplimab

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale completamente umano di tipo immunoglobulina G4 (IgG4), prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Si lega al recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e ne blocca l’interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2, ripristinando l’attività dei linfociti T contro i tumori.

Meccanismo d’azione

• Il checkpoint PD-1: PD-1 è un recettore inibitorio presente principalmente sui linfociti T. I suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e possono essere espressi anche dalle cellule tumorali e da altre cellule del microambiente tumorale. Quando si legano a PD-1, la proliferazione dei linfociti T, la secrezione di citochine e l’attività citotossica vengono inibite.
• Blocco: cemiplimab si lega a PD-1 con elevata affinità e ne impedisce il legame a PD-L1 e PD-L2. Ciò potenzia le risposte dei linfociti T, comprese le risposte antitumorali.
• Effetto preclinico: in modelli tumorali murini, il blocco di PD-1 con cemiplimab ha ridotto la crescita tumorale.
• Effetti immuno-correlati: poiché il freno del sistema immunitario viene rimosso in modo ampio, il sistema immunitario può attaccare anche i tessuti normali, il che spiega le reazioni avverse immuno-correlate descritte di seguito.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa, cemiplimab è completamente biodisponibile. In un’analisi di popolazione su 1.063 pazienti, le concentrazioni medie allo stato stazionario con 350 mg ogni 3 settimane andavano da una concentrazione minima di 59 mg/l a un picco di fine infusione di 171 mg/l. L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi ed è simile con 350 mg ogni 3 settimane e con 3 mg/kg ogni 2 settimane. Nelle simulazioni per il carcinoma cutaneo a cellule squamose ad alto rischio, 350 mg ogni 3 settimane per 12 settimane seguiti da 700 mg ogni 6 settimane hanno dato concentrazioni comprese tra 52,5 mg/l (minima) e 233 mg/l (picco), e 350 mg ogni 3 settimane per 48 settimane hanno dato da 66,3 a 154 mg/l.
• Distribuzione: principalmente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 5,9 l. Il tempo mediano al picco di concentrazione coincide con la fine dell’infusione di 30 minuti.
• Metabolismo: non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché cemiplimab è una proteina; si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi.
• Eliminazione: la clearance è lineare a 1–10 mg/kg ogni 2 settimane. La clearance dopo la prima dose è di circa 0,25 l/die e diminuisce di circa l’11% nel tempo fino a una clearance allo stato stazionario di 0,22 l/die, il che non è clinicamente rilevante. L’emivita nell’intervallo tra le dosi allo stato stazionario è di circa 22 giorni.
• Popolazioni particolari: età, sesso, peso corporeo, razza, tipo di tumore, livello di albumina, compromissione renale e compromissione epatica da lieve a moderata non hanno un effetto clinicamente significativo sull’esposizione.

Cemiplimab è indicato negli adulti per:

• Carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC): in monoterapia per il CSCC metastatico o localmente avanzato in pazienti che non sono candidati a chirurgia curativa o a radioterapia curativa; e in monoterapia per il trattamento adiuvante del CSCC ad alto rischio di recidiva dopo chirurgia e radioterapia.
• Carcinoma basocellulare (BCC): in monoterapia per il BCC localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione durante il trattamento con un inibitore della via di segnalazione Hedgehog, o intolleranti a tale inibitore.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), in prima linea, senza aberrazioni di EGFR, ALK o ROS1, in malattia localmente avanzata non idonea a chemioradioterapia definitiva o in malattia metastatica: in monoterapia quando il tumore esprime PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali; o in associazione a chemioterapia a base di platino quando il tumore esprime PD-L1 in almeno l’1% delle cellule tumorali.
• Carcinoma della cervice uterina: in monoterapia per il carcinoma della cervice uterina ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità a cemiplimab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate; la maggior parte di esse, comprese quelle gravi, si è risolta dopo un trattamento medico appropriato o la sospensione di cemiplimab. I dati di sicurezza in monoterapia derivano da 1.281 pazienti con tumori solidi avanzati (esposizione mediana di 28 settimane). Le reazioni più frequenti sono state affaticamento (29,9%), dolore muscoloscheletrico (28,3%) ed eruzione cutanea (21,4%).

• Monoterapia: reazioni immuno-correlate si sono verificate nel 21% dei pazienti (grado 5 nello 0,3%, grado 4 nello 0,6%, grado 3 nel 5,7%, grado 2 nell’11,2%) e hanno portato a interruzione definitiva nel 4,6%. Le più comuni sono state ipotiroidismo (6,8%), ipertiroidismo (3,0%), polmonite immuno-correlata (2,6%), epatite (2,4%), colite (2,0%) e reazioni cutanee (1,9%). Gli eventi avversi sono stati gravi nel 32,4% e hanno portato a interruzione definitiva nel 9,4%.
• CSCC adiuvante (205 pazienti, esposizione mediana di 47,9 settimane): il profilo era coerente con quello della monoterapia nel tumore avanzato. Reazioni immuno-correlate si sono verificate nel 22,9%; gli eventi avversi sono stati gravi nel 17,6% e hanno portato a interruzione nel 9,8%.
• Con chemioterapia a base di platino (465 pazienti con NSCLC): reazioni immuno-correlate si sono verificate nel 18,9% (grado 5 nello 0,3%). Gli eventi avversi sono stati gravi nel 25,3% e hanno portato a interruzione nel 5,1%.
• Reazioni cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state segnalate.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, anemia, appetito ridotto, tosse, nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, prurito, dolore muscoloscheletrico, affaticamento. Con chemioterapia a base di platino, anche neutropenia, trombocitopenia, neuropatia periferica, iperglicemia, ipoalbuminemia, dispnea, vomito, insonnia, alopecia, perdita di peso e aumento di ALT e AST.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, reazione correlata all’infusione, ipotiroidismo, ipertiroidismo, cefalea, neuropatia periferica, ipertensione, dispnea, polmonite, vomito, colite, stomatite, epatite, cheratosi attinica, nefrite, piressia, edema, aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e creatinina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia immune, sindrome di Sjögren, tiroidite, ipofisite, insufficienza surrenalica, miocardite, pericardite, gastrite, pancreatite, artrite, miosite, debolezza muscolare, polimialgia reumatica, aumento dell’ormone tireostimolante, aumento delle transaminasi, aumento della bilirubina. Con chemioterapia, diabete mellito di tipo 1 e aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): diabete mellito di tipo 1 (non comune con chemioterapia), meningite, encefalite, miastenia grave, encefalomielite paraneoplastica, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, cheratite, uveite, diminuzione dell’ormone tireostimolante. Con chemioterapia, sono risultate rare anche vasculite, sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale e meningite (grado 4).

Non nota: linfoistiocitosi emofagocitica e rigetto di trapianto di organo solido (entrambi eventi successivi alla commercializzazione), cistite non infettiva.

Reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 7,3% dei pazienti in monoterapia (94 su 1.281); lo 0,2% era di grado 3 o 4, e nausea, piressia e vomito erano i sintomi comuni. Negli studi clinici, il 2,1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-cemiplimab, circa lo 0,3% in modo persistente, senza anticorpi neutralizzanti e senza modifiche della farmacocinetica o della sicurezza.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con cemiplimab.

• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori prima dell’inizio: evitarli, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroide sistemico (10 mg/die di prednisone o equivalente, o meno), perché possono interferire con l’attività e l’efficacia di cemiplimab.
• Dopo l’inizio: i corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere usati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. I pazienti con NSCLC vengono valutati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata da un test validato. Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa in 30 minuti attraverso una linea con un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensione dei pori da 0,2 a 5 micron). Nessun altro medicinale deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione. Il concentrato viene diluito prima dell’uso secondo le istruzioni dell’RCP.

Dose raccomandata

• CSCC localmente avanzato o metastatico, NSCLC, BCC e carcinoma della cervice uterina ricorrente o metastatico: 350 mg ogni 3 settimane come infusione di 30 minuti, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Per l’associazione con chemioterapia a base di platino, vedere l’RCP per lo schema chemioterapico.
• Trattamento adiuvante del CSCC ad alto rischio: 350 mg ogni 3 settimane per 12 settimane seguiti da 700 mg ogni 6 settimane, oppure 350 mg ogni 3 settimane. Il trattamento prosegue fino a recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 48 settimane in totale.

Modifiche della dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose. La somministrazione può essere ritardata o interrotta in base alla sicurezza e alla tollerabilità. L’RCP elenca le azioni in base alla reazione e alla gravità; alcuni esempi sono:

• Polmonite: grado 2, sospendere e somministrare prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente con riduzione graduale; riprendere se migliora e rimane a grado 0–1 dopo la riduzione fino a 10 mg/die o meno. Grado 3 o 4, o grado 2 ricorrente: interrompere definitivamente (prednisone 2–4 mg/kg/die o equivalente con riduzione graduale).
• Colite: grado 2 o 3, sospendere e somministrare prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente con riduzione graduale; riprendere se la colite o la diarrea migliora e rimane a grado 0–1 dopo la riduzione fino a 10 mg/die o meno. Grado 4 o grado 3 ricorrente: interrompere definitivamente.
• Epatite: grado 2 con AST o ALT superiori a 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma, o bilirubina totale superiore a 1,5 e fino a 3 volte, sospendere e somministrare prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente con riduzione graduale. Vedere l’RCP per gli altri gradi e per le restanti reazioni.
• Reazioni correlate all’infusione: interrompere o rallentare l’infusione per le reazioni lievi o moderate. Interrompere l’infusione e sospendere definitivamente il trattamento per le reazioni gravi (grado 3) o pericolose per la vita (grado 4).
• Linfoistiocitosi emofagocitica: interrompere il trattamento se confermata e iniziare il relativo trattamento.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose. L’esposizione è simile in tutte le fasce d’età; i dati sono limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni in monoterapia.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose. I dati sono limitati nella compromissione grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose per la compromissione lieve o moderata. Cemiplimab non è stato studiato nella compromissione grave e non vi sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Reazioni immuno-correlate

Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate gravi e fatali. Possono interessare qualsiasi apparato o sistema, comparire in qualsiasi momento durante il trattamento e verificarsi anche dopo la sospensione di cemiplimab. Può essere colpito più di un sistema dell’organismo contemporaneamente, per esempio miosite con miocardite o miastenia grave. Le stesse indicazioni valgono sia in monoterapia sia con chemioterapia.

I pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi. Le reazioni sospette vengono valutate per confermarle ed escludere altre cause, compresa l’infezione. La gestione consiste nel sospendere o interrompere definitivamente cemiplimab a seconda della gravità, nella terapia ormonale sostitutiva quando clinicamente indicata e nei corticosteroidi.

I dati osservazionali suggeriscono che il rischio di reazioni immuno-correlate con gli inibitori del checkpoint immunitario possa essere più elevato nei pazienti con malattia autoimmune preesistente; le riacutizzazioni della malattia di base erano frequenti, ma per lo più lievi e gestibili.

Polmone, intestino e fegato

• Polmonite: si è verificata polmonite immuno-correlata, compresi casi fatali. Monitorare segni e sintomi, escludere altre cause ed eseguire esami di imaging secondo indicazione.
• Colite: la diarrea o colite immuno-correlata viene gestita con modifiche del trattamento, farmaci antidiarroici e corticosteroidi.
• Epatite: si è verificata epatite immuno-correlata, compresi casi fatali. I test di funzionalità epatica vengono controllati prima e periodicamente durante il trattamento.

Disturbi endocrini

• Disturbi della tiroide (ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite) possono verificarsi in qualsiasi momento. La tiroidite può presentarsi con o senza modifiche dei test di funzionalità tiroidea, e l’ipotiroidismo può seguire l’ipertiroidismo. La funzionalità tiroidea viene monitorata all’inizio e periodicamente, con terapia ormonale sostitutiva se indicata.
• Ipofisite e insufficienza surrenalica: monitorare segni e sintomi, durante e dopo il trattamento per l’insufficienza surrenalica, e gestire con modifiche del trattamento, corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva secondo indicazione clinica.
• Diabete mellito di tipo 1, inclusa la chetoacidosi diabetica, si è verificato. Monitorare l’iperglicemia e i segni di diabete; gestire con farmaci antiiperglicemizzanti orali o insulina e modifiche del trattamento.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee immuno-correlate che hanno richiesto corticosteroidi sistemici, comprese reazioni avverse cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (alcune fatali), nonché eruzione cutanea, eritema multiforme e pemfigoide. I pazienti vengono monitorati per sospette reazioni cutanee gravi; in presenza di segni di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica, vengono inviati a cure specialistiche. Casi di sindrome di Stevens-Johnson, di necrolisi epidermica tossica fatale e di stomatite si sono verificati dopo una singola dose in pazienti che avevano assunto in precedenza idelalisib e avevano assunto di recente antibiotici contenenti sulfamidici, in uno studio clinico nel linfoma non Hodgkin.

Rene e altre reazioni immuno-correlate

• Nefrite: si è verificata nefrite immuno-correlata, compreso un caso fatale. La funzionalità renale viene monitorata.
• Altre reazioni fatali e pericolose per la vita comprendono encefalomielite paraneoplastica, meningite, miosite, miocardite e pancreatite. Cistite non infettiva è stata segnalata con altri inibitori di PD-1/PD-L1, e celiachia e insufficienza pancreatica esocrina con altri inibitori del checkpoint immunitario; potrebbero verificarsi anche con cemiplimab.
• Linfoistiocitosi emofagocitica è stata segnalata. I pazienti vengono monitorati per rilevarne segni e sintomi.

Reazioni correlate all’infusione

Cemiplimab può causare reazioni correlate all’infusione gravi o pericolose per la vita. I pazienti vengono monitorati e gestiti con modifiche del trattamento e corticosteroidi (vedere Somministrazione e posologia).

Pazienti sottoposti a trapianto

Dopo la commercializzazione è stato segnalato rigetto di trapianto di organo solido in pazienti trattati con inibitori di PD-1. Cemiplimab può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto, perciò il beneficio deve essere valutato rispetto a tale rischio. La malattia del trapianto contro l’ospite è stata segnalata con altri inibitori di PD-1/PD-L1 in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Pazienti non studiati

I pazienti con infezioni attive, con immunocompromissione, con anamnesi di malattia autoimmune, con performance status ECOG pari o superiore a 2 o con anamnesi di malattia polmonare interstiziale non sono stati inclusi negli studi. In assenza di dati, cemiplimab deve essere usato con cautela in questi pazienti dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali. Gli studi sugli animali mostrano che l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può portare al rigetto immuno-correlato del feto in sviluppo e alla morte fetale. Cemiplimab è un anticorpo IgG4 e può attraversare la placenta. Non è raccomandato in gravidanza, né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace, a meno che il beneficio clinico non superi il rischio potenziale.
• Allattamento: non è noto se cemiplimab sia escreto nel latte umano, ma gli anticorpi lo sono, e non si può escludere un rischio per il lattante. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati clinici. Uno studio di 3 mesi su scimmie sessualmente mature non ha rilevato effetti sui parametri di fertilità né sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Eccipienti

Ogni flaconcino da 7 ml contiene 105 mg di L-prolina, che può essere dannosa per i pazienti con iperprolinemia di tipo I o II, e 14 mg di polisorbato 80, che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla capacità di guidare

Cemiplimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C, nel cartone originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. I flaconcini vengono spediti e mantenuti in condizioni di catena del freddo fino a quando la farmacia ospedaliera prepara l’infusione.

4 anni per il flaconcino non aperto. Una volta aperto il flaconcino, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. La soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 8 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), oppure fino a 10 giorni a 2–8 °C, in ogni caso dalla preparazione dell’infusione al termine dell’infusione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. Cemiplimab viene somministrato per infusione endovenosa in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.