Cemiplimab

El cemiplimab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano de la inmunoglobulina G4 (IgG4), producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Se une al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2, lo que restablece la actividad de los linfocitos T frente a los tumores.

Mecanismo de acción

• El punto de control PD-1: PD-1 es un receptor inhibidor que se encuentra principalmente en los linfocitos T. Sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células presentadoras de antígeno y también pueden ser expresados por las células tumorales y otras células del microambiente tumoral. Cuando se unen a PD-1, se inhiben la proliferación de los linfocitos T, la secreción de citocinas y la actividad citotóxica.
• Bloqueo: el cemiplimab se une a PD-1 con alta afinidad e impide su unión a PD-L1 y PD-L2. Esto potencia las respuestas de los linfocitos T, incluidas las respuestas antitumorales.
• Efecto preclínico: en modelos tumorales en ratón, el bloqueo de PD-1 con cemiplimab redujo el crecimiento tumoral.
• Efectos inmunomediados: como el freno del sistema inmunitario se levanta de forma generalizada, el sistema inmunitario también puede atacar tejido normal, lo que explica las reacciones adversas inmunomediadas descritas más abajo.

Farmacocinética

• Absorción: administrado por vía intravenosa, el cemiplimab tiene una biodisponibilidad completa. En un análisis poblacional de 1.063 pacientes, las concentraciones medias en estado estacionario con 350 mg cada 3 semanas oscilaron entre una concentración mínima de 59 mg/l y un pico al final de la perfusión de 171 mg/l. La exposición en estado estacionario se alcanza tras unos 4 meses y es similar con 350 mg cada 3 semanas y con 3 mg/kg cada 2 semanas. En simulaciones para el carcinoma cutáneo de células escamosas de alto riesgo, 350 mg cada 3 semanas durante 12 semanas seguidos de 700 mg cada 6 semanas dieron concentraciones de entre 52,5 mg/l (mínima) y 233 mg/l (pico), y 350 mg cada 3 semanas durante 48 semanas dieron 66,3 a 154 mg/l.
• Distribución: principalmente en el sistema vascular, con un volumen de distribución en estado estacionario de 5,9 l. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima es el final de la perfusión de 30 minutos.
• Metabolismo: no se realizaron estudios específicos de metabolismo porque el cemiplimab es una proteína; se espera que se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: el aclaramiento es lineal con 1–10 mg/kg cada 2 semanas. El aclaramiento tras la primera dosis es de unos 0,25 l/día y disminuye alrededor de un 11 % con el tiempo hasta un aclaramiento en estado estacionario de 0,22 l/día, lo que no es clínicamente relevante. La semivida dentro del intervalo de administración en estado estacionario es de unos 22 días.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, el peso corporal, la raza, el tipo de cáncer, la concentración de albúmina, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve a moderada no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición.

El cemiplimab está indicado en adultos para:

• Carcinoma cutáneo de células escamosas (CSCC): en monoterapia para el CSCC metastásico o localmente avanzado en pacientes que no son candidatos a cirugía curativa ni a radioterapia curativa; y en monoterapia para el tratamiento adyuvante del CSCC con alto riesgo de recurrencia tras cirugía y radioterapia.
• Carcinoma basocelular (BCC): en monoterapia para el BCC localmente avanzado o metastásico en pacientes que han progresado con un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog o que no lo toleran.
• Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), en primera línea, sin aberraciones de EGFR, ALK ni ROS1, en enfermedad localmente avanzada no apta para quimiorradiación definitiva o en enfermedad metastásica: en monoterapia cuando el tumor expresa PD-L1 en al menos el 50 % de las células tumorales; o en combinación con quimioterapia basada en platino cuando el tumor expresa PD-L1 en al menos el 1 % de las células tumorales.
• Cáncer de cuello uterino: en monoterapia para el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad al cemiplimab o a alguno de los excipientes.

Pueden producirse reacciones adversas inmunomediadas; la mayoría de ellas, incluidas las graves, se resolvieron tras el tratamiento médico adecuado o la retirada del cemiplimab. Los datos de seguridad en monoterapia proceden de 1.281 pacientes con tumores sólidos avanzados (exposición mediana de 28 semanas). Las reacciones más frecuentes fueron fatiga (29,9 %), dolor musculoesquelético (28,3 %) y erupción cutánea (21,4 %).

• Monoterapia: se produjeron reacciones inmunomediadas en el 21 % de los pacientes (grado 5 en el 0,3 %, grado 4 en el 0,6 %, grado 3 en el 5,7 %, grado 2 en el 11,2 %) y condujeron a la suspensión definitiva del tratamiento en el 4,6 %. Las más frecuentes fueron hipotiroidismo (6,8 %), hipertiroidismo (3,0 %), neumonitis inmunomediada (2,6 %), hepatitis (2,4 %), colitis (2,0 %) y reacciones cutáneas (1,9 %). Los acontecimientos adversos fueron graves en el 32,4 % y condujeron a la suspensión definitiva del tratamiento en el 9,4 %.
• CSCC adyuvante (205 pacientes, exposición mediana de 47,9 semanas): el perfil fue coherente con el de la monoterapia en el cáncer avanzado. Se produjeron reacciones inmunomediadas en el 22,9 %; los acontecimientos adversos fueron graves en el 17,6 % y condujeron a la suspensión del tratamiento en el 9,8 %.
• Con quimioterapia basada en platino (465 pacientes con NSCLC): se produjeron reacciones inmunomediadas en el 18,9 % (grado 5 en el 0,3 %). Los acontecimientos adversos fueron graves en el 25,3 % y condujeron a la suspensión del tratamiento en el 5,1 %.
• Reacciones cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, han sido notificadas.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto respiratorio superior, anemia, disminución del apetito, tos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, prurito, dolor musculoesquelético, fatiga. Con quimioterapia basada en platino, también neutropenia, trombocitopenia, neuropatía periférica, hiperglucemia, hipoalbuminemia, disnea, vómitos, insomnio, alopecia, pérdida de peso y aumento de ALT y AST.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, reacción relacionada con la perfusión, hipotiroidismo, hipertiroidismo, cefalea, neuropatía periférica, hipertensión, disnea, neumonitis, vómitos, colitis, estomatitis, hepatitis, queratosis actínica, nefritis, pirexia, edema, aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina y creatinina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trombocitopenia inmunitaria, síndrome de Sjögren, tiroiditis, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, miocarditis, pericarditis, gastritis, pancreatitis, artritis, miositis, debilidad muscular, polimialgia reumática, aumento de la hormona estimulante del tiroides, aumento de transaminasas, aumento de bilirrubina. Con quimioterapia, diabetes mellitus de tipo 1 y aumento de gamma-glutamiltransferasa.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): diabetes mellitus de tipo 1 (poco frecuente con quimioterapia), meningitis, encefalitis, miastenia gravis, encefalomielitis paraneoplásica, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, queratitis, uveítis, disminución de la hormona estimulante del tiroides. Con quimioterapia, también fueron raros la vasculitis, el síndrome de Guillain-Barré, la inflamación del sistema nervioso central y la meningitis (grado 4).

Frecuencia no conocida: linfohistiocitosis hemofagocítica y rechazo de trasplante de órgano sólido (ambos acontecimientos poscomercialización), cistitis no infecciosa.

Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 7,3 % de los pacientes en monoterapia (94 de 1.281); el 0,2 % fueron de grado 3 o 4, y los síntomas frecuentes fueron náuseas, pirexia y vómitos. En los estudios clínicos, el 2,1 % de los pacientes desarrolló anticuerpos frente al cemiplimab, alrededor del 0,3 % de forma persistente, sin anticuerpos neutralizantes y sin cambios en la farmacocinética ni en la seguridad.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas con cemiplimab.

• Corticosteroides sistémicos e inmunosupresores antes del inicio: evitarlos, salvo dosis fisiológicas de corticosteroide sistémico (10 mg/día de prednisona o equivalente, o menos), porque pueden interferir en la actividad y la eficacia del cemiplimab.
• Después del inicio: los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Los pacientes con NSCLC se evalúan para el tratamiento en función de la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada. El cemiplimab se administra por vía intravenosa durante 30 minutos a través de una vía con un filtro en línea o complementario estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 a 5 micras). No debe administrarse ningún otro medicamento a través de la misma vía de perfusión. El concentrado se diluye antes de su uso según las instrucciones de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• CSCC localmente avanzado o metastásico, NSCLC, BCC y cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico: 350 mg cada 3 semanas en perfusión de 30 minutos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para la combinación con quimioterapia basada en platino, véase la ficha técnica para la pauta de quimioterapia.
• Tratamiento adyuvante del CSCC de alto riesgo: 350 mg cada 3 semanas durante 12 semanas seguidos de 700 mg cada 6 semanas, o 350 mg cada 3 semanas. El tratamiento continúa hasta la recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un total de 48 semanas.

Modificaciones de la dosis

No se recomiendan reducciones de dosis. La administración puede retrasarse o suspenderse en función de la seguridad y la tolerabilidad. La ficha técnica detalla las medidas según la reacción y su gravedad; algunos ejemplos son:

• Neumonitis: grado 2: suspender temporalmente y administrar prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalente con reducción gradual; reanudar si mejora y permanece en grado 0–1 tras la reducción hasta 10 mg/día o menos. Grado 3 o 4, o grado 2 recurrente: suspender de forma definitiva (prednisona 2–4 mg/kg/día o equivalente con reducción gradual).
• Colitis: grado 2 o 3: suspender temporalmente y administrar prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalente con reducción gradual; reanudar si la colitis o la diarrea mejoran y permanecen en grado 0–1 tras la reducción hasta 10 mg/día o menos. Grado 4 o grado 3 recurrente: suspender de forma definitiva.
• Hepatitis: grado 2 con AST o ALT por encima de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad, o bilirrubina total por encima de 1,5 y hasta 3 veces: suspender temporalmente y administrar prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalente con reducción gradual. Véase la ficha técnica para los demás grados y para el resto de las reacciones.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: interrumpir o ralentizar la perfusión en las reacciones leves o moderadas. Detener la perfusión y suspender de forma definitiva el tratamiento en las reacciones graves (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4).
• Linfohistiocitosis hemofagocítica: suspender el tratamiento si se confirma e iniciar su tratamiento.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis. La exposición es similar en todos los grupos de edad; los datos son limitados en pacientes de 75 años o más en monoterapia.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis. Los datos son limitados en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada. El cemiplimab no se ha estudiado en la insuficiencia grave y no hay datos suficientes para hacer recomendaciones posológicas.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones inmunomediadas

Se han observado reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales. Pueden afectar a cualquier órgano o sistema, aparecer en cualquier momento durante el tratamiento e incluso producirse después de haber suspendido el cemiplimab. Pueden verse afectados varios sistemas del organismo a la vez, por ejemplo, miositis con miocarditis o miastenia gravis. Las mismas pautas se aplican en monoterapia o con quimioterapia.

Se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas. Las reacciones sospechosas se evalúan para confirmarlas y descartar otras causas, incluida la infección. El tratamiento consiste en suspender temporal o definitivamente el cemiplimab según la gravedad, terapia hormonal sustitutiva cuando esté clínicamente indicada y corticosteroides.

Los datos observacionales sugieren que el riesgo de reacciones inmunomediadas con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios puede ser mayor en pacientes con enfermedad autoinmune preexistente; los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes, pero en su mayoría leves y controlables.

Pulmón, intestino e hígado

• Neumonitis: se ha producido neumonitis inmunomediada, incluidos casos mortales. Vigilar los signos y síntomas, descartar otras causas y realizar pruebas de imagen según esté indicado.
• Colitis: la diarrea o colitis inmunomediada se trata con modificaciones del tratamiento, antidiarreicos y corticosteroides.
• Hepatitis: se ha producido hepatitis inmunomediada, incluidos casos mortales. Las pruebas hepáticas se comprueban antes del tratamiento y periódicamente durante este.

Trastornos endocrinos

• Trastornos tiroideos (hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis) pueden aparecer en cualquier momento. La tiroiditis puede presentarse con o sin cambios en las pruebas de función tiroidea, y el hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. La función tiroidea se vigila al inicio y periódicamente, con tratamiento hormonal sustitutivo si está indicado.
• Hipofisitis e insuficiencia suprarrenal: vigilar los signos y síntomas, durante y después del tratamiento en el caso de la insuficiencia suprarrenal, y tratar con modificaciones del tratamiento, corticosteroides y tratamiento hormonal sustitutivo según esté clínicamente indicado.
• Diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética, ha aparecido. Vigilar la hiperglucemia y los signos de diabetes; tratar con antihiperglucemiantes orales o insulina y modificaciones del tratamiento.

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas inmunomediadas que requirieron corticosteroides sistémicos, incluidas reacciones adversas cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (algunas mortales), así como erupción cutánea, eritema multiforme y penfigoide. Se vigila a los pacientes ante la sospecha de reacciones cutáneas graves; ante signos de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, se les deriva a atención especializada. Se produjeron casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica mortal y estomatitis tras una sola dosis en pacientes que habían tomado idelalisib con anterioridad y habían tomado recientemente antibióticos que contenían sulfamidas, en un ensayo clínico en linfoma no Hodgkin.

Riñón y otras reacciones inmunomediadas

• Nefritis: se ha producido nefritis inmunomediada, incluido un caso mortal. Se vigila la función renal.
• Otras reacciones mortales y potencialmente mortales son la encefalomielitis paraneoplásica, la meningitis, la miositis, la miocarditis y la pancreatitis. Se ha notificado cistitis no infecciosa con otros inhibidores de PD-1/PD-L1, y enfermedad celíaca e insuficiencia pancreática exocrina con otros inhibidores de los puntos de control inmunitarios; también podrían producirse con cemiplimab.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica: se ha notificado. Se vigila a los pacientes para detectar sus signos y síntomas.

Reacciones relacionadas con la perfusión

El cemiplimab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión graves o potencialmente mortales. Se vigila a los pacientes y se les trata con modificaciones del tratamiento y corticosteroides (véase Administración y posología).

Receptores de trasplantes

Se ha notificado rechazo de trasplante de órgano sólido tras la comercialización en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El cemiplimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes, por lo que debe sopesarse el beneficio frente a ese riesgo. Se ha notificado enfermedad de injerto contra receptor con otros inhibidores de PD-1/PD-L1 en pacientes que habían recibido un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Pacientes no estudiados

Los pacientes con infecciones activas, con inmunodepresión, con antecedentes de enfermedad autoinmune, con un estado funcional ECOG de 2 o más, o con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no se incluyeron en los estudios. En ausencia de datos, el cemiplimab debe utilizarse con precaución en estos pacientes tras una evaluación cuidadosa del balance entre beneficios y riesgos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y no se han realizado estudios de reproducción en animales. Los estudios en animales muestran que la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede provocar el rechazo inmunomediado del feto en desarrollo y la muerte fetal. El cemiplimab es un anticuerpo IgG4 y puede atravesar la placenta. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial.
• Lactancia: se desconoce si el cemiplimab se excreta en la leche materna, pero los anticuerpos sí, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos clínicos. Un estudio de 3 meses en monos sexualmente maduros no encontró efectos sobre los parámetros de fertilidad ni sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos.

Excipientes

Cada vial de 7 ml contiene 105 mg de L-prolina, que puede ser perjudicial para los pacientes con hiperprolinemia de tipo I o II, y 14 mg de polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

El cemiplimab tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlos de la luz. No congelar. Los viales se envían y se mantienen en condiciones de cadena de frío hasta que la farmacia hospitalaria prepara la perfusión.

4 años para el vial sin abrir. Una vez abierto el vial, el medicamento debe diluirse y perfundirse inmediatamente. La solución para perfusión preparada debe utilizarse inmediatamente; si no es así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 8 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) o hasta 10 días a 2–8 °C, en ambos casos desde la preparación de la perfusión hasta el final de la perfusión.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. El cemiplimab se administra mediante perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.