Цемиплимаб

Цемиплимаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G4 (IgG4), полученное методом рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка. Он связывается с рецептором программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, что восстанавливает активность Т-клеток против опухолей.

Механизм действия

• Контрольная точка PD-1: PD-1 — ингибирующий рецептор, находящийся главным образом на Т-клетках. Его лиганды PD-L1 и PD-L2 экспрессируются антигенпрезентирующими клетками и могут также экспрессироваться опухолевыми клетками и другими клетками микроокружения опухоли. При связывании с PD-1 подавляются пролиферация Т-клеток, секреция цитокинов и цитотоксическая активность.
• Блокада: цемиплимаб связывается с PD-1 с высокой аффинностью и препятствует его связыванию с PD-L1 и PD-L2. Это усиливает ответы Т-клеток, в том числе противоопухолевые.
• Доклинический эффект: в опухолевых моделях у мышей блокада PD-1 цемиплимабом уменьшала рост опухоли.
• Иммуноопосредованные эффекты: поскольку «тормоз» иммунной системы снимается широко, иммунная система может атаковать и нормальные ткани, что объясняет описанные ниже иммуноопосредованные нежелательные реакции.

Фармакокинетика

• Абсорбция: при внутривенном введении цемиплимаб биодоступен полностью. По данным популяционного анализа у 1 063 пациентов, средние равновесные концентрации при дозе 350 мг каждые 3 недели находились в диапазоне от минимальной концентрации 59 мг/л до пиковой концентрации в конце инфузии 171 мг/л. Равновесная экспозиция достигается примерно через 4 месяца и сходна при дозе 350 мг каждые 3 недели и 3 мг/кг каждые 2 недели. В симуляциях для плоскоклеточного рака кожи высокого риска 350 мг каждые 3 недели в течение 12 недель с последующим введением 700 мг каждые 6 недель давали концентрации от 52,5 мг/л (минимальная) до 233 мг/л (пиковая), а 350 мг каждые 3 недели в течение 48 недель — от 66,3 до 154 мг/л.
• Распределение: преимущественно в сосудистой системе, равновесный объём распределения составляет 5,9 л. Медиана времени достижения пиковой концентрации — конец 30-минутной инфузии.
• Метаболизм: специальные исследования метаболизма не проводились, поскольку цемиплимаб является белком; ожидается, что он распадается на небольшие пептиды и аминокислоты.
• Выведение: клиренс линеен при дозе 1–10 мг/кг каждые 2 недели. Клиренс после первой дозы составляет около 0,25 л/сут и со временем снижается примерно на 11% до равновесного клиренса 0,22 л/сут, что не имеет клинического значения. Период полувыведения в пределах интервала между дозами в равновесном состоянии составляет около 22 дней.
• Особые группы: возраст, пол, масса тела, раса, тип рака, уровень альбумина, нарушение функции почек и лёгкое или умеренное нарушение функции печени не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию.

Цемиплимаб показан взрослым при следующих заболеваниях:

• Плоскоклеточный рак кожи (CSCC): в монотерапии при метастатическом или местно-распространённом CSCC у пациентов, которым не подходит радикальная операция или радикальная лучевая терапия; и в монотерапии для адъювантного лечения CSCC с высоким риском рецидива после операции и лучевой терапии.
• Базальноклеточный рак (BCC): в монотерапии при местно-распространённом или метастатическом BCC у пациентов, у которых отмечено прогрессирование на фоне ингибитора сигнального пути Hedgehog или которые его не переносят.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC), первая линия, без аберраций EGFR, ALK или ROS1, при местно-распространённом заболевании, непригодном для радикальной химиолучевой терапии, или при метастатическом заболевании: в монотерапии, если опухоль экспрессирует PD-L1 не менее чем в 50% опухолевых клеток; или в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, если опухоль экспрессирует PD-L1 не менее чем в 1% опухолевых клеток.
• Рак шейки матки: в монотерапии при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе препаратов платины.

• Гиперчувствительность к цемиплимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Могут возникать иммуноопосредованные нежелательные реакции; большинство из них, включая тяжёлые, разрешались после соответствующего медицинского лечения или отмены цемиплимаба. Данные по безопасности монотерапии получены у 1 281 пациента с распространёнными солидными опухолями (медиана экспозиции 28 недель). Наиболее частыми реакциями были утомляемость (29,9%), скелетно-мышечная боль (28,3%) и сыпь (21,4%).

• Монотерапия: иммуноопосредованные реакции возникли у 21% пациентов (степень 5 — у 0,3%, степень 4 — у 0,6%, степень 3 — у 5,7%, степень 2 — у 11,2%) и привели к окончательному прекращению лечения у 4,6%. Наиболее частыми были гипотиреоз (6,8%), гипертиреоз (3,0%), иммуноопосредованный пневмонит (2,6%), гепатит (2,4%), колит (2,0%) и кожные реакции (1,9%). Нежелательные явления были серьёзными у 32,4% и привели к окончательному прекращению лечения у 9,4%.
• Адъювантная терапия CSCC (205 пациентов, медиана экспозиции 47,9 недели): профиль соответствовал профилю монотерапии при распространённом раке. Иммуноопосредованные реакции возникли у 22,9%; нежелательные явления были серьёзными у 17,6% и привели к прекращению лечения у 9,8%.
• С химиотерапией на основе препаратов платины (465 пациентов с NSCLC): иммуноопосредованные реакции возникли у 18,9% (степень 5 — у 0,3%). Нежелательные явления были серьёзными у 25,3% и привели к прекращению лечения у 5,1%.
• Тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, были зарегистрированы.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, анемия, снижение аппетита, кашель, тошнота, диарея, запор, боль в животе, сыпь, зуд, скелетно-мышечная боль, утомляемость. При химиотерапии на основе препаратов платины также нейтропения, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, гипергликемия, гипоальбуминемия, одышка, рвота, бессонница, алопеция, снижение массы тела и повышение АЛТ и АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, инфузионная реакция, гипотиреоз, гипертиреоз, головная боль, периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, одышка, пневмонит, рвота, колит, стоматит, гепатит, актинический кератоз, нефрит, лихорадка, отёк, повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и креатинина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): иммунная тромбоцитопения, синдром Шёгрена, тиреоидит, гипофизит, надпочечниковая недостаточность, миокардит, перикардит, гастрит, панкреатит, артрит, миозит, мышечная слабость, ревматическая полимиалгия, повышение тиреотропного гормона, повышение трансаминаз, повышение билирубина. При химиотерапии — сахарный диабет 1 типа и повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): сахарный диабет 1 типа (нечасто при химиотерапии), менингит, энцефалит, миастения гравис, паранеопластический энцефаломиелит, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, кератит, увеит, снижение тиреотропного гормона. При химиотерапии редкими были также васкулит, синдром Гийена-Барре, воспаление центральной нервной системы и менингит (степень 4).

Частота неизвестна: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и отторжение трансплантата солидного органа (оба — события постмаркетингового периода), неинфекционный цистит.

Инфузионные реакции возникли у 7,3% пациентов, получавших монотерапию (94 из 1 281); 0,2% были степени 3 или 4, а частыми симптомами были тошнота, лихорадка и рвота. В клинических исследованиях антитела к цемиплимабу образовались у 2,1% пациентов, примерно у 0,3% — стойко; нейтрализующих антител не было, изменений фармакокинетики или безопасности не отмечено.

Исследования фармакокинетического взаимодействия с цемиплимабом не проводились.

• Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты до начала лечения: их следует избегать, за исключением физиологических доз системных кортикостероидов (10 мг/сут преднизона или эквивалента, или менее), поскольку они могут влиять на активность и эффективность цемиплимаба.
• После начала лечения: системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты можно использовать для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака. Пациентов с NSCLC оценивают для лечения на основании экспрессии PD-L1 в опухоли, подтверждённой валидированным тестом. Цемиплимаб вводят внутривенно в течение 30 минут через инфузионную линию со стерильным, апирогенным встроенным или подключаемым фильтром с низкой белковой адсорбцией (размер пор от 0,2 до 5 мкм). Через ту же инфузионную линию не следует вводить другие лекарственные препараты. Концентрат разводят перед применением в соответствии с инструкциями в SmPC.

Рекомендуемая доза

• Местно-распространённый или метастатический CSCC, NSCLC, BCC, а также рецидивирующий или метастатический рак шейки матки: 350 мг каждые 3 недели в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Схему химиотерапии при комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины см. в SmPC.
• Адъювантное лечение CSCC высокого риска: 350 мг каждые 3 недели в течение 12 недель с последующим введением 700 мг каждые 6 недель, или 350 мг каждые 3 недели. Лечение продолжают до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 48 недель в общей сложности.

Изменение дозы

Снижение дозы не рекомендуется. Введение может быть отложено или прекращено в зависимости от безопасности и переносимости. В SmPC перечислены действия в зависимости от реакции и её тяжести; примеры:

• Пневмонит: степень 2 — приостановить и назначить преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент с постепенным снижением дозы; возобновить, если состояние улучшается и остаётся на степени 0–1 после снижения дозы до 10 мг/сут или менее. Степень 3 или 4, либо повторная степень 2 — окончательно прекратить (преднизон 2–4 мг/кг/сут или эквивалент с постепенным снижением дозы).
• Колит: степень 2 или 3 — приостановить и назначить преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент с постепенным снижением дозы; возобновить, если колит или диарея улучшаются и остаются на степени 0–1 после снижения дозы до 10 мг/сут или менее. Степень 4 или повторная степень 3 — окончательно прекратить.
• Гепатит: степень 2 с АСТ или АЛТ более чем в 3 и до 5 раз выше верхней границы нормы или общим билирубином более чем в 1,5 и до 3 раз выше — приостановить и назначить преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент с постепенным снижением дозы. Другие степени и остальные реакции см. в SmPC.
• Инфузионные реакции: при лёгких или умеренных реакциях прервать или замедлить инфузию. При тяжёлых (степень 3) или жизнеугрожающих (степень 4) реакциях остановить инфузию и окончательно прекратить лечение.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: прекратить лечение при подтверждении и начать его лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется. Экспозиция сходна во всех возрастных группах; данные ограничены у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих монотерапию.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется. Данные ограничены при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин).
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Цемиплимаб не изучался при тяжёлом нарушении, и данных недостаточно для рекомендаций по дозированию.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости этого биологического лекарственного препарата следует чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Иммуноопосредованные реакции

Наблюдались тяжёлые и смертельные иммуноопосредованные нежелательные реакции. Они могут затрагивать любую систему органов, появляться в любое время в ходе лечения и даже возникать после отмены цемиплимаба. Одновременно могут поражаться несколько систем организма, например миозит с миокардитом или миастенией гравис. Те же рекомендации действуют при применении как отдельно, так и вместе с химиотерапией.

За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов. При подозрении на реакции проводят обследование, чтобы подтвердить их и исключить другие причины, включая инфекцию. Лечение заключается в приостановке или окончательном прекращении применения цемиплимаба в зависимости от тяжести, заместительной гормональной терапии при клинических показаниях и кортикостероидах.

Данные наблюдательных исследований позволяют предположить, что риск иммуноопосредованных реакций при применении ингибиторов иммунных контрольных точек может быть выше у пациентов с уже имеющимся аутоиммунным заболеванием; обострения основного заболевания были частыми, но в основном лёгкими и поддающимися контролю.

Лёгкие, кишечник и печень

• Пневмонит: наблюдался иммуноопосредованный пневмонит, в том числе со смертельным исходом. Следует наблюдать за признаками и симптомами, исключать другие причины и проводить визуализирующие исследования по показаниям.
• Колит: иммуноопосредованную диарею или колит лечат изменением схемы лечения, противодиарейными средствами и кортикостероидами.
• Гепатит: наблюдался иммуноопосредованный гепатит, в том числе со смертельным исходом. Печёночные пробы проверяют до начала и периодически в ходе лечения.

Эндокринные нарушения

• Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит) могут возникать в любое время. Тиреоидит может протекать с изменениями или без изменений в тестах функции щитовидной железы, а гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Функцию щитовидной железы контролируют в начале и периодически, при необходимости назначают заместительную гормональную терапию.
• Гипофизит и надпочечниковая недостаточность: следует наблюдать за признаками и симптомами, в отношении надпочечниковой недостаточности — во время и после лечения, и лечить изменением схемы лечения, кортикостероидами и заместительной гормональной терапией по клиническим показаниям.
• Сахарный диабет 1 типа, в том числе диабетический кетоацидоз, возникал. Следует контролировать гипергликемию и признаки диабета; лечение — пероральные гипогликемические препараты или инсулин и изменение схемы лечения.

Кожные реакции

Сообщалось об иммуноопосредованных кожных реакциях, потребовавших системных кортикостероидов, включая тяжёлые кожные нежелательные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (некоторые со смертельным исходом), а также сыпь, многоформную эритему и пемфигоид. За пациентами наблюдают при подозрении на тяжёлые кожные реакции; при признаках синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза их направляют к специалистам. Случаи синдрома Стивенса-Джонсона, смертельного токсического эпидермального некролиза и стоматита возникли после однократной дозы у пациентов, ранее принимавших иделалисиб и недавно принимавших антибиотики, содержащие сульфаниламиды, в клиническом исследовании при неходжкинской лимфоме.

Почки и другие иммуноопосредованные реакции

• Нефрит: наблюдался иммуноопосредованный нефрит, в том числе один случай со смертельным исходом. Функцию почек контролируют.
• Другие смертельные и жизнеугрожающие реакции включают паранеопластический энцефаломиелит, менингит, миозит, миокардит и панкреатит. Неинфекционный цистит отмечался при применении других ингибиторов PD-1/PD-L1, а целиакия и экзокринная недостаточность поджелудочной железы — при применении других ингибиторов иммунных контрольных точек; они могут возникать и при применении цемиплимаба.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: о нём сообщалось. За пациентами наблюдают для выявления его признаков и симптомов.

Инфузионные реакции

Цемиплимаб может вызывать тяжёлые или жизнеугрожающие инфузионные реакции. За пациентами наблюдают, реакции лечат изменением схемы лечения и кортикостероидами (см. «Применение и дозировка»).

Реципиенты трансплантатов

После выхода на рынок у пациентов, получавших ингибиторы PD-1, сообщалось об отторжении трансплантата солидного органа. Цемиплимаб может повышать риск отторжения у реципиентов трансплантатов, поэтому пользу необходимо сопоставлять с этим риском. О реакции «трансплантат против хозяина» сообщалось при применении других ингибиторов PD-1/PD-L1 у пациентов, перенёсших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Пациенты, не включённые в исследования

Пациенты с активными инфекциями, с иммунодефицитом, с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, с функциональным статусом по шкале ECOG 2 и выше или с интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе не включались в исследования. При отсутствии данных цемиплимаб следует применять с осторожностью у этих пациентов после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследования репродукции на животных не проводились. Исследования на животных показывают, что ингибирование пути PD-1/PD-L1 может приводить к иммуноопосредованному отторжению развивающегося плода и гибели плода. Цемиплимаб — антитело IgG4 и может проникать через плаценту. Его применение не рекомендуется при беременности, а также у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли цемиплимаб с грудным молоком, но антитела выделяются, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: клинических данных нет. В 3-месячном исследовании на половозрелых обезьянах не обнаружено влияния на показатели фертильности и на мужские и женские репродуктивные органы.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон объёмом 7 мл содержит 105 мг L-пролина, который может быть вреден для пациентов с гиперпролинемией типа I или II, и 14 мг полисорбата 80, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Цемиплимаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости.

Невскрытые флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Флаконы транспортируют и хранят в условиях холодовой цепи до тех пор, пока больничная аптека не приготовит инфузию.

4 года для невскрытого флакона. После вскрытия флакона препарат следует разбавить и сразу ввести. Приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно; если этого не сделано, сроки и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя. Химическая и физическая стабильность в процессе использования подтверждена на срок до 8 часов при комнатной температуре (до 25 °C) или до 10 дней при 2–8 °C, в каждом случае от приготовления инфузии до её окончания.

Отпускается только по рецепту (Rx), по рецепту врача с ограничениями (Приложение II B). Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака. Цемиплимаб вводят внутривенной инфузией в стационаре, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.