Cemiplimab

Cemiplimab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam van het type immunoglobuline G4 (IgG4), geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het bindt aan de receptor voor geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) en blokkeert de interactie ervan met de liganden PD-L1 en PD-L2, waardoor de activiteit van T-cellen tegen tumoren wordt hersteld.

Werkingsmechanisme

• Het PD-1-checkpoint: PD-1 is een remmende receptor die vooral op T-cellen voorkomt. De liganden PD-L1 en PD-L2 worden tot expressie gebracht door antigeenpresenterende cellen en kunnen ook tot expressie worden gebracht door tumorcellen en andere cellen in de tumormicro-omgeving. Wanneer zij aan PD-1 binden, worden T-celproliferatie, cytokinesecretie en cytotoxische activiteit geremd.
• Blokkade: cemiplimab bindt PD-1 met hoge affiniteit en voorkomt de binding aan PD-L1 en PD-L2. Dit versterkt de reacties van T-cellen, waaronder antitumorreacties.
• Preklinisch effect: in tumormodellen bij muizen verminderde blokkade van PD-1 met cemiplimab de tumorgroei.
• Immuungerelateerde effecten: omdat de rem op het immuunsysteem breed wordt opgeheven, kan het immuunsysteem ook normaal weefsel aanvallen, wat de hieronder beschreven immuungerelateerde bijwerkingen verklaart.

Farmacokinetiek

• Absorptie: bij intraveneuze toediening is cemiplimab volledig biologisch beschikbaar. In een populatieanalyse bij 1.063 patiënten lagen de gemiddelde steady-state-concentraties bij 350 mg elke 3 weken tussen een dalconcentratie van 59 mg/l en een piekconcentratie aan het einde van de infusie van 171 mg/l. De steady-state-blootstelling wordt na ongeveer 4 maanden bereikt en is vergelijkbaar bij 350 mg elke 3 weken en 3 mg/kg elke 2 weken. In simulaties voor hoogrisico cutaan plaveiselcelcarcinoom gaven 350 mg elke 3 weken gedurende 12 weken, gevolgd door 700 mg elke 6 weken, concentraties tussen 52,5 mg/l (dal) en 233 mg/l (piek), en 350 mg elke 3 weken gedurende 48 weken gaven 66,3 tot 154 mg/l.
• Distributie: voornamelijk in het vaatstelsel, met een distributievolume bij steady state van 5,9 l. De mediane tijd tot de piekconcentratie is het einde van de infusie van 30 minuten.
• Metabolisme: er zijn geen specifieke metabolismestudies uitgevoerd omdat cemiplimab een eiwit is; naar verwachting wordt het afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de klaring is lineair bij 1–10 mg/kg elke 2 weken. De klaring na de eerste dosis is ongeveer 0,25 l/dag en daalt in de loop van de tijd met ongeveer 11% tot een klaring bij steady state van 0,22 l/dag, wat klinisch niet relevant is. De halfwaardetijd binnen het doseringsinterval bij steady state is ongeveer 22 dagen.
• Speciale populaties: leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, ras, type kanker, albuminegehalte, nierfunctiestoornis en lichte tot matige leverfunctiestoornis hebben geen klinisch significant effect op de blootstelling.

Cemiplimab is geïndiceerd bij volwassenen voor:

• Cutaan plaveiselcelcarcinoom (CSCC): als monotherapie bij gemetastaseerd of lokaal gevorderd CSCC bij patiënten die geen kandidaat zijn voor curatieve chirurgie of curatieve bestraling; en als monotherapie voor de adjuvante behandeling van CSCC met een hoog risico op recidief na chirurgie en bestraling.
• Basaalcelcarcinoom (BCC): als monotherapie bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd BCC bij patiënten bij wie de ziekte is voortgeschreden onder een remmer van de hedgehog-signaleringsroute of die deze niet verdragen.
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC), eerstelijns, zonder EGFR-, ALK- of ROS1-afwijkingen, bij lokaal gevorderde ziekte die niet geschikt is voor definitieve chemoradiatie, of bij gemetastaseerde ziekte: als monotherapie wanneer de tumor PD-L1 tot expressie brengt in ten minste 50% van de tumorcellen; of in combinatie met platinabevattende chemotherapie wanneer de tumor PD-L1 tot expressie brengt in ten minste 1% van de tumorcellen.
• Baarmoederhalskanker: als monotherapie bij recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker met ziekteprogressie tijdens of na platinabevattende chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor cemiplimab of voor een van de hulpstoffen.

Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen optreden; de meeste daarvan, ook ernstige, verdwenen na passende medische behandeling of stopzetting van cemiplimab. De veiligheidsgegevens voor monotherapie zijn afkomstig van 1.281 patiënten met gevorderde solide tumoren (mediane blootstelling 28 weken). De meest voorkomende reacties waren vermoeidheid (29,9%), pijn van het skeletspierstelsel (28,3%) en huiduitslag (21,4%).

• Monotherapie: immuungerelateerde reacties traden op bij 21% van de patiënten (graad 5 bij 0,3%, graad 4 bij 0,6%, graad 3 bij 5,7%, graad 2 bij 11,2%) en leidden bij 4,6% tot definitieve stopzetting. De meest voorkomende waren hypothyreoïdie (6,8%), hyperthyreoïdie (3,0%), immuungerelateerde pneumonitis (2,6%), hepatitis (2,4%), colitis (2,0%) en huidreacties (1,9%). Ongewenste voorvallen waren ernstig bij 32,4% en leidden bij 9,4% tot definitieve stopzetting.
• Adjuvant CSCC (205 patiënten, mediane blootstelling 47,9 weken): het profiel kwam overeen met dat van monotherapie bij gevorderde kanker. Immuungerelateerde reacties traden op bij 22,9%; ongewenste voorvallen waren ernstig bij 17,6% en leidden bij 9,8% tot stopzetting.
• Met platinabevattende chemotherapie (465 patiënten met NSCLC): immuungerelateerde reacties traden op bij 18,9% (graad 5 bij 0,3%). Ongewenste voorvallen waren ernstig bij 25,3% en leidden bij 5,1% tot stopzetting.
• Ernstige huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, zijn gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, verminderde eetlust, hoesten, misselijkheid, diarree, constipatie, buikpijn, huiduitslag, pruritus, pijn van het skeletspierstelsel, vermoeidheid. Met platinabevattende chemotherapie ook neutropenie, trombocytopenie, perifere neuropathie, hyperglykemie, hypoalbuminemie, dyspneu, braken, slapeloosheid, alopecia, gewichtsverlies en verhoogd ALT en AST.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, infusiegerelateerde reactie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hoofdpijn, perifere neuropathie, hypertensie, dyspneu, pneumonitis, braken, colitis, stomatitis, hepatitis, actinische keratose, nefritis, pyrexie, oedeem, verhoogd ALT, AST, alkalische fosfatase en creatinine in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): immuuntrombocytopenie, syndroom van Sjögren, thyreoïditis, hypofysitis, bijnierinsufficiëntie, myocarditis, pericarditis, gastritis, pancreatitis, artritis, myositis, spierzwakte, polymyalgia rheumatica, verhoogd schildklierstimulerend hormoon, verhoogde transaminasen, verhoogd bilirubine. Met chemotherapie diabetes mellitus type 1 en verhoogd gamma-glutamyltransferase.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): diabetes mellitus type 1 (soms met chemotherapie), meningitis, encefalitis, myasthenia gravis, paraneoplastische encefalomyelitis, chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, keratitis, uveïtis, verlaagd schildklierstimulerend hormoon. Met chemotherapie waren ook vasculitis, het syndroom van Guillain-Barré, ontsteking van het centrale zenuwstelsel en meningitis (graad 4) zeldzaam.

Niet bekend: hemofagocytaire lymfohistiocytose en afstoting van een solide-orgaantransplantaat (beide voorvallen na het in de handel brengen), niet-infectieuze cystitis.

Infusiegerelateerde reacties traden op bij 7,3% van de patiënten met monotherapie (94 van 1.281); 0,2% was graad 3 of 4, en misselijkheid, pyrexie en braken waren de vaak voorkomende symptomen. In klinische studies ontwikkelde 2,1% van de patiënten antilichamen tegen cemiplimab, ongeveer 0,3% persisterend, zonder neutraliserende antilichamen en zonder verandering in de farmacokinetiek of veiligheid.

Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd met cemiplimab.

• Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva vóór aanvang: vermijden, behalve fysiologische doses systemisch corticosteroïd (10 mg/dag prednison of equivalent, of minder), omdat ze de activiteit en werkzaamheid van cemiplimab kunnen verstoren.
• Na aanvang: systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva kunnen worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Patiënten met NSCLC worden beoordeeld voor behandeling op basis van de PD-L1-expressie van de tumor, bevestigd met een gevalideerde test. Cemiplimab wordt intraveneus gegeven gedurende 30 minuten via een infuuslijn met een steriel, pyrogeenvrij, laag eiwitbindend in-line- of aanvullend filter (poriegrootte 0,2 tot 5 micron). Via dezelfde infuuslijn mag geen ander geneesmiddel worden gegeven. Het concentraat wordt vóór gebruik verdund volgens de instructies in de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd CSCC, NSCLC, BCC en recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker: 350 mg elke 3 weken als infusie van 30 minuten, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voor de combinatie met platinabevattende chemotherapie: zie de SmPC voor het chemotherapieschema.
• Adjuvante behandeling van hoogrisico CSCC: 350 mg elke 3 weken gedurende 12 weken, gevolgd door 700 mg elke 6 weken, of 350 mg elke 3 weken. De behandeling wordt voortgezet tot ziekterecidief, onaanvaardbare toxiciteit, of in totaal maximaal 48 weken.

Dosisaanpassingen

Dosisverlagingen worden niet aanbevolen. De toediening kan worden uitgesteld of gestaakt, afhankelijk van veiligheid en verdraagbaarheid. De SmPC vermeldt de maatregelen per reactie en ernst; voorbeelden zijn:

• Pneumonitis: graad 2: uitstellen en prednison 1–2 mg/kg/dag of equivalent geven met afbouw; hervatten als het verbetert en na de afbouw tot 10 mg/dag of minder op graad 0–1 blijft. Graad 3 of 4, of terugkerende graad 2: definitief stopzetten (prednison 2–4 mg/kg/dag of equivalent met afbouw).
• Colitis: graad 2 of 3: uitstellen en prednison 1–2 mg/kg/dag of equivalent geven met afbouw; hervatten als colitis of diarree verbetert en na de afbouw tot 10 mg/dag of minder op graad 0–1 blijft. Graad 4 of terugkerende graad 3: definitief stopzetten.
• Hepatitis: graad 2 met AST of ALT boven 3 en tot 5 keer de bovengrens van normaal, of totaal bilirubine boven 1,5 en tot 3 keer: uitstellen en prednison 1–2 mg/kg/dag of equivalent geven met afbouw. Zie de SmPC voor de andere graden en voor de overige reacties.
• Infusiegerelateerde reacties: de infusie onderbreken of vertragen bij lichte of matige reacties. De infusie stoppen en definitief stopzetten bij ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4) reacties.
• Hemofagocytaire lymfohistiocytose: stopzetten indien bevestigd en de behandeling ervan starten.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing. De blootstelling is vergelijkbaar in alle leeftijdsgroepen; de gegevens zijn beperkt bij patiënten van 75 jaar of ouder die monotherapie krijgen.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing. De gegevens zijn beperkt bij ernstige stoornis (creatinineklaring 15 tot 29 ml/min).
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis. Cemiplimab is niet onderzocht bij ernstige stoornis, en er zijn onvoldoende gegevens voor doseringsaanbevelingen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Immuungerelateerde reacties

Ernstige en fatale immuungerelateerde bijwerkingen zijn waargenomen. Ze kunnen elk orgaanstelsel treffen, op elk moment tijdens de behandeling optreden en zelfs voorkomen nadat cemiplimab is gestopt. Meer dan één lichaamssysteem kan tegelijk zijn aangedaan, bijvoorbeeld myositis met myocarditis of myasthenia gravis. Dezelfde richtlijnen gelden bij gebruik alleen of met chemotherapie.

Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen. Vermoede reacties worden beoordeeld om ze te bevestigen en andere oorzaken, waaronder infectie, uit te sluiten. De behandeling bestaat uit het uitstellen of definitief stopzetten van cemiplimab afhankelijk van de ernst, hormoonsuppletie indien klinisch geïndiceerd, en corticosteroïden.

Observationele gegevens suggereren dat het risico op immuungerelateerde reacties met immuuncheckpointremmers hoger kan zijn bij patiënten met een bestaande auto-immuunziekte; opflakkeringen van de onderliggende ziekte waren frequent, maar meestal licht en beheersbaar.

Long, darm en lever

• Pneumonitis: immuungerelateerde pneumonitis, ook met fatale afloop, is opgetreden. Let op tekenen en symptomen, sluit andere oorzaken uit en maak beeldvorming zoals geïndiceerd.
• Colitis: immuungerelateerde diarree of colitis wordt behandeld met behandelaanpassingen, middelen tegen diarree en corticosteroïden.
• Hepatitis: immuungerelateerde hepatitis, ook met fatale afloop, is opgetreden. Leverfunctietests worden vóór en regelmatig tijdens de behandeling gecontroleerd.

Endocriene aandoeningen

• Schildklieraandoeningen (hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoïditis) kunnen op elk moment optreden. Thyreoïditis kan zich voordoen met of zonder veranderingen in schildklierfunctietests, en hypothyreoïdie kan volgen op hyperthyreoïdie. De schildklierfunctie wordt bij aanvang en regelmatig gecontroleerd, met hormoonsuppletie indien geïndiceerd.
• Hypofysitis en bijnierinsufficiëntie: let op tekenen en symptomen, bij bijnierinsufficiëntie tijdens en na de behandeling, en behandel met behandelaanpassingen, corticosteroïden en hormoonsuppletie zoals klinisch geïndiceerd.
• Diabetes mellitus type 1, waaronder diabetische ketoacidose, is opgetreden. Let op hyperglykemie en tekenen van diabetes; behandel met orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen of insuline en behandelaanpassingen.

Huidreacties

Immuungerelateerde huidreacties waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren, zijn gemeld, waaronder ernstige huidbijwerkingen zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (sommige fataal), en huiduitslag, erythema multiforme en pemfigoïd. Patiënten worden gecontroleerd op vermoede ernstige huidreacties; bij tekenen van het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse worden ze doorverwezen voor gespecialiseerde zorg. Gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson, fatale toxische epidermale necrolyse en stomatitis traden op na een enkele dosis bij patiënten die eerder idelalisib hadden gebruikt en onlangs antibiotica met sulfonamiden hadden gebruikt, in een klinische studie bij non-hodgkinlymfoom.

Nieren en andere immuungerelateerde reacties

• Nefritis: immuungerelateerde nefritis, waaronder een geval met fatale afloop, is opgetreden. De nierfunctie wordt gecontroleerd.
• Andere fatale en levensbedreigende reacties zijn onder meer paraneoplastische encefalomyelitis, meningitis, myositis, myocarditis en pancreatitis. Niet-infectieuze cystitis is gemeld bij andere PD-1/PD-L1-remmers, en coeliakie en exocriene pancreasinsufficiëntie bij andere immuuncheckpointremmers; ze zouden ook bij cemiplimab kunnen optreden.
• Hemofagocytaire lymfohistiocytose is gemeld. Patiënten worden gecontroleerd op de tekenen en symptomen ervan.

Infusiegerelateerde reacties

Cemiplimab kan ernstige of levensbedreigende infusiegerelateerde reacties veroorzaken. Patiënten worden gecontroleerd en behandeld met behandelaanpassingen en corticosteroïden (zie Toediening en dosering).

Transplantatiepatiënten

Afstoting van een solide-orgaantransplantaat is na het in de handel brengen gemeld bij patiënten die met PD-1-remmers werden behandeld. Cemiplimab kan het risico op afstoting bij transplantatiepatiënten verhogen, zodat het voordeel tegen dat risico moet worden afgewogen. Graft-versus-hostziekte is gemeld bij andere PD-1/PD-L1-remmers bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hadden gehad.

Niet onderzochte patiënten

Patiënten met actieve infecties, met immuundeficiëntie, met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, met een ECOG-performancestatus van 2 of hoger, of met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte werden niet in de studies opgenomen. Bij gebrek aan gegevens moet cemiplimab bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en voortplantingsstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd. Dierstudies tonen aan dat remming van de PD-1/PD-L1-route kan leiden tot immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus en foetale sterfte. Cemiplimab is een IgG4-antilichaam en kan de placenta passeren. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, noch bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij het klinische voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
• Borstvoeding: het is niet bekend of cemiplimab in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar antilichamen worden dat wel, en een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. Een studie van 3 maanden bij geslachtsrijpe apen vond geen effecten op vruchtbaarheidsparameters of op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.

Hulpstoffen

Elke injectieflacon van 7 ml bevat 105 mg L-proline, dat schadelijk kan zijn voor patiënten met hyperprolinemie type I of II, en 14 mg polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effecten op de rijvaardigheid

Cemiplimab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld.

Ongeopende injectieflacons in de koelkast bewaren bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacons worden onder koudeketencondities verzonden en bewaard totdat de ziekenhuisapotheek de infusie bereidt.

4 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Zodra de injectieflacon is geopend, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden verdund en geïnfundeerd. De bereide infusieoplossing moet onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C), of gedurende maximaal 10 dagen bij 2–8 °C, in elk geval vanaf de bereiding van de infusie tot het einde van de infusie.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch recept (Bijlage II B). De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Cemiplimab wordt in het ziekenhuis via intraveneuze infusie gegeven, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.