Cémiplimab

Le cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G4 (IgG4), produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il se lie au récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2, ce qui rétablit l’activité des lymphocytes T contre les tumeurs.

Mécanisme d’action

• Le point de contrôle PD-1 : PD-1 est un récepteur inhibiteur présent principalement sur les lymphocytes T. Ses ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigène et peuvent aussi l’être par les cellules tumorales et d’autres cellules du microenvironnement tumoral. Lorsqu’ils se lient à PD-1, la prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique sont inhibées.
• Blocage : le cémiplimab se lie à PD-1 avec une forte affinité et empêche sa liaison à PD-L1 et PD-L2. Cela potentialise les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses antitumorales.
• Effet préclinique : dans des modèles tumoraux murins, le blocage de PD-1 par le cémiplimab a réduit la croissance tumorale.
• Effets d’origine immunologique : comme le frein du système immunitaire est levé de façon large, le système immunitaire peut aussi s’attaquer aux tissus normaux, ce qui explique les effets indésirables d’origine immunologique décrits ci-dessous.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse, le cémiplimab est entièrement biodisponible. Dans une analyse de population portant sur 1 063 patients, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre avec 350 mg toutes les 3 semaines allaient d’une concentration résiduelle de 59 mg/l à un pic de fin de perfusion de 171 mg/l. L’exposition à l’état d’équilibre est atteinte après environ 4 mois et elle est similaire avec 350 mg toutes les 3 semaines et avec 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Dans des simulations pour le carcinome épidermoïde cutané à haut risque, 350 mg toutes les 3 semaines pendant 12 semaines suivis de 700 mg toutes les 6 semaines ont donné des concentrations comprises entre 52,5 mg/l (résiduelle) et 233 mg/l (pic), et 350 mg toutes les 3 semaines pendant 48 semaines ont donné de 66,3 à 154 mg/l.
• Distribution : principalement dans le système vasculaire, avec un volume de distribution à l’état d’équilibre de 5,9 l. Le temps médian jusqu’à la concentration maximale correspond à la fin de la perfusion de 30 minutes.
• Métabolisme : aucune étude spécifique du métabolisme n’a été réalisée car le cémiplimab est une protéine ; il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés.
• Élimination : la clairance est linéaire à 1–10 mg/kg toutes les 2 semaines. La clairance après la première dose est d’environ 0,25 l/jour et diminue d’environ 11 % au fil du temps pour atteindre une clairance à l’état d’équilibre de 0,22 l/jour, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. La demi-vie au sein de l’intervalle entre les doses à l’état d’équilibre est d’environ 22 jours.
• Populations particulières : l’âge, le sexe, le poids corporel, l’origine ethnique, le type de cancer, le taux d’albumine, l’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique légère à modérée n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition.

Le cémiplimab est indiqué chez l’adulte dans :

• Carcinome épidermoïde cutané (CSCC) : en monothérapie dans le CSCC métastatique ou localement avancé chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ni à une radiothérapie curative ; et en monothérapie dans le traitement adjuvant du CSCC à haut risque de récidive après chirurgie et radiothérapie.
• Carcinome basocellulaire (BCC) : en monothérapie dans le BCC localement avancé ou métastatique chez les patients dont la maladie a progressé sous un inhibiteur de la voie Hedgehog, ou qui ne le tolèrent pas.
• Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), en première ligne, sans aberration d’EGFR, d’ALK ou de ROS1, dans la maladie localement avancée ne se prêtant pas à une radiochimiothérapie définitive ou dans la maladie métastatique : en monothérapie lorsque la tumeur exprime PD-L1 dans au moins 50 % des cellules tumorales ; ou en association à une chimiothérapie à base de platine lorsque la tumeur exprime PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales.
• Cancer du col de l’utérus : en monothérapie dans le cancer du col de l’utérus récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité au cémiplimab ou à l’un des excipients.

Des effets indésirables d’origine immunologique peuvent survenir ; la plupart d’entre eux, y compris les graves, ont disparu après un traitement médical approprié ou l’arrêt du cémiplimab. Les données de sécurité en monothérapie proviennent de 1 281 patients atteints de tumeurs solides avancées (exposition médiane de 28 semaines). Les réactions les plus fréquentes ont été la fatigue (29,9 %), la douleur musculosquelettique (28,3 %) et l’éruption cutanée (21,4 %).

• Monothérapie : des réactions d’origine immunologique sont survenues chez 21 % des patients (grade 5 chez 0,3 %, grade 4 chez 0,6 %, grade 3 chez 5,7 %, grade 2 chez 11,2 %) et ont conduit à un arrêt définitif chez 4,6 %. Les plus fréquentes étaient l’hypothyroïdie (6,8 %), l’hyperthyroïdie (3,0 %), la pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique (2,6 %), l’hépatite (2,4 %), la colite (2,0 %) et les réactions cutanées (1,9 %). Les événements indésirables ont été graves chez 32,4 % et ont conduit à un arrêt définitif chez 9,4 %.
• CSCC en situation adjuvante (205 patients, exposition médiane de 47,9 semaines) : le profil était cohérent avec celui de la monothérapie dans le cancer avancé. Des réactions d’origine immunologique sont survenues chez 22,9 % ; les événements indésirables ont été graves chez 17,6 % et ont conduit à un arrêt chez 9,8 %.
• Avec une chimiothérapie à base de platine (465 patients atteints de NSCLC) : des réactions d’origine immunologique sont survenues chez 18,9 % (grade 5 chez 0,3 %). Les événements indésirables ont été graves chez 25,3 % et ont conduit à un arrêt chez 5,1 %.
• Des réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, anémie, diminution de l’appétit, toux, nausées, diarrhée, constipation, douleur abdominale, éruption cutanée, prurit, douleur musculosquelettique, fatigue. Avec une chimiothérapie à base de platine, également neutropénie, thrombocytopénie, neuropathie périphérique, hyperglycémie, hypoalbuminémie, dyspnée, vomissements, insomnie, alopécie, perte de poids et augmentation des ALAT et ASAT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, réaction liée à la perfusion, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, céphalées, neuropathie périphérique, hypertension, dyspnée, pneumopathie inflammatoire, vomissements, colite, stomatite, hépatite, kératose actinique, néphrite, fièvre, œdème, augmentation des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et de la créatinine sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombocytopénie immunologique, syndrome de Gougerot-Sjögren, thyroïdite, hypophysite, insuffisance surrénalienne, myocardite, péricardite, gastrite, pancréatite, arthrite, myosite, faiblesse musculaire, pseudo-polyarthrite rhizomélique, augmentation de l’hormone thyréostimulante, augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine. Avec la chimiothérapie, diabète de type 1 et augmentation des gamma-glutamyltransférases.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : diabète de type 1 (peu fréquent avec la chimiothérapie), méningite, encéphalite, myasthénie grave, encéphalomyélite paranéoplasique, polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique, kératite, uvéite, diminution de l’hormone thyréostimulante. Avec la chimiothérapie, la vascularite, le syndrome de Guillain-Barré, l’inflammation du système nerveux central et la méningite (grade 4) ont également été rares.

Fréquence indéterminée : lymphohistiocytose hémophagocytaire et rejet de greffe d’organe solide (deux événements survenus après la commercialisation), cystite non infectieuse.

Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 7,3 % des patients sous monothérapie (94 sur 1 281) ; 0,2 % étaient de grade 3 ou 4, et les symptômes fréquents étaient les nausées, la fièvre et les vomissements. Dans les études cliniques, 2,1 % des patients ont développé des anticorps dirigés contre le cémiplimab, environ 0,3 % de façon persistante, sans anticorps neutralisants ni modification de la pharmacocinétique ou de la sécurité.

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée avec le cémiplimab.

• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs avant le début du traitement : à éviter, sauf à des doses physiologiques de corticoïde systémique (10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou moins), car ils peuvent interférer avec l’activité et l’efficacité du cémiplimab.
• Après le début du traitement : les corticoïdes systémiques et les autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Les patients atteints de NSCLC sont évalués pour le traitement sur la base de l’expression tumorale de PD-L1 confirmée par un test validé. Le cémiplimab est administré par voie intraveineuse sur 30 minutes via une tubulure munie d’un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène et à faible liaison aux protéines (taille des pores de 0,2 à 5 microns). Aucun autre médicament ne doit être administré par la même tubulure de perfusion. Le concentré est dilué avant utilisation conformément aux instructions du RCP.

Dose recommandée

• CSCC localement avancé ou métastatique, NSCLC, BCC, et cancer du col de l’utérus récurrent ou métastatique : 350 mg toutes les 3 semaines en perfusion de 30 minutes, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Pour l’association à une chimiothérapie à base de platine, voir le RCP pour le schéma de chimiothérapie.
• Traitement adjuvant du CSCC à haut risque : 350 mg toutes les 3 semaines pendant 12 semaines suivis de 700 mg toutes les 6 semaines, ou 350 mg toutes les 3 semaines. Le traitement se poursuit jusqu’à la récidive de la maladie, une toxicité inacceptable, ou jusqu’à 48 semaines au total.

Modifications de la dose

Aucune réduction de dose n’est recommandée. L’administration peut être retardée ou arrêtée selon la sécurité et la tolérance. Le RCP énumère les mesures à prendre selon la réaction et sa sévérité ; en voici des exemples :

• Pneumopathie inflammatoire : grade 2, suspendre et administrer de la prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent avec une réduction progressive ; reprendre si elle s’améliore et reste au grade 0–1 après la réduction jusqu’à 10 mg/jour ou moins. Grade 3 ou 4, ou grade 2 récurrent : arrêter définitivement (prednisone 2–4 mg/kg/jour ou équivalent avec une réduction progressive).
• Colite : grade 2 ou 3, suspendre et administrer de la prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent avec une réduction progressive ; reprendre si la colite ou la diarrhée s’améliore et reste au grade 0–1 après la réduction jusqu’à 10 mg/jour ou moins. Grade 4 ou grade 3 récurrent : arrêter définitivement.
• Hépatite : grade 2 avec ASAT ou ALAT supérieures à 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale, ou bilirubine totale supérieure à 1,5 fois et jusqu’à 3 fois, suspendre et administrer de la prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent avec une réduction progressive. Voir le RCP pour les autres grades et pour les autres réactions.
• Réactions liées à la perfusion : interrompre ou ralentir la perfusion en cas de réaction légère ou modérée. Arrêter la perfusion et arrêter définitivement le traitement en cas de réaction sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4).
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire : arrêter le traitement si elle est confirmée et instaurer son traitement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose. L’exposition est similaire dans tous les groupes d’âge ; les données sont limitées chez les patients âgés de 75 ans ou plus sous monothérapie.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de dose. Les données sont limitées en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère ou modérée. Le cémiplimab n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère, et les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d’origine immunologique

Des effets indésirables d’origine immunologique sévères et d’issue fatale ont été observés. Ils peuvent toucher n’importe quel système d’organes, apparaître à tout moment pendant le traitement et survenir même après l’arrêt du cémiplimab. Plus d’un système de l’organisme peut être touché en même temps, par exemple une myosite avec myocardite ou myasthénie grave. Les mêmes recommandations s’appliquent en monothérapie ou avec une chimiothérapie.

Les patients sont surveillés pour détecter les signes et symptômes. Les réactions suspectées sont évaluées afin de les confirmer et d’exclure d’autres causes, y compris une infection. La prise en charge consiste à suspendre ou à arrêter définitivement le cémiplimab selon la sévérité, à instaurer un traitement hormonal substitutif lorsque cela est cliniquement indiqué, et à administrer des corticoïdes.

Des données observationnelles suggèrent que le risque de réactions d’origine immunologique avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut être plus élevé chez les patients ayant une maladie auto-immune préexistante ; les poussées de la maladie sous-jacente étaient fréquentes, mais le plus souvent légères et gérables.

Poumon, intestin et foie

• Pneumopathie inflammatoire : une pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique, y compris des cas d’issue fatale, est survenue. Surveiller les signes et symptômes, écarter les autres causes et réaliser une imagerie selon les indications.
• Colite : une diarrhée ou une colite d’origine immunologique est prise en charge par des modifications du traitement, des antidiarrhéiques et des corticoïdes.
• Hépatite : une hépatite d’origine immunologique, y compris des cas d’issue fatale, est survenue. Le bilan hépatique est vérifié avant puis périodiquement pendant le traitement.

Troubles endocriniens

• Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite) peuvent survenir à tout moment. La thyroïdite peut se présenter avec ou sans modification des tests de la fonction thyroïdienne, et l’hypothyroïdie peut faire suite à l’hyperthyroïdie. La fonction thyroïdienne est surveillée au début puis périodiquement, avec un traitement hormonal substitutif si nécessaire.
• Hypophysite et insuffisance surrénalienne : surveiller les signes et symptômes, pendant et après le traitement pour l’insuffisance surrénalienne, et prendre en charge par des modifications du traitement, des corticoïdes et un traitement hormonal substitutif selon les besoins cliniques.
• Diabète de type 1, y compris l’acidocétose diabétique, est survenu. Surveiller l’hyperglycémie et les signes de diabète ; prendre en charge par des antihyperglycémiants oraux ou de l’insuline et des modifications du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées d’origine immunologique nécessitant des corticoïdes systémiques ont été rapportées, notamment des effets indésirables cutanés sévères tels que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (certains d’issue fatale), ainsi que des éruptions cutanées, un érythème polymorphe et une pemphigoïde. Les patients sont surveillés en cas de suspicion de réactions cutanées sévères ; en cas de signes de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, ils sont orientés vers une prise en charge spécialisée. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique d’issue fatale et de stomatite sont survenus après une dose unique chez des patients qui avaient pris auparavant de l’idélalisib et avaient récemment pris des antibiotiques contenant des sulfamides, dans un essai clinique portant sur le lymphome non hodgkinien.

Reins et autres réactions d’origine immunologique

• Néphrite : une néphrite d’origine immunologique, y compris un cas d’issue fatale, est survenue. La fonction rénale est surveillée.
• Les autres réactions d’issue fatale et engageant le pronostic vital comprennent l’encéphalomyélite paranéoplasique, la méningite, la myosite, la myocardite et la pancréatite. Une cystite non infectieuse a été rapportée avec d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1, et une maladie cœliaque et une insuffisance pancréatique exocrine avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ; elles pourraient aussi survenir avec le cémiplimab.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire : elle a été rapportée. Les patients sont surveillés pour détecter ses signes et symptômes.

Réactions liées à la perfusion

Le cémiplimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital. Les patients sont surveillés et pris en charge par des modifications du traitement et des corticoïdes (voir Administration et posologie).

Receveurs de greffe

Un rejet de greffe d’organe solide a été rapporté après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le cémiplimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffe, de sorte que le bénéfice doit être mis en balance avec ce risque. Une maladie du greffon contre l’hôte a été rapportée avec d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1 chez des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Patients non étudiés

Les patients présentant des infections actives, une immunodépression, des antécédents de maladie auto-immune, un indice de performance ECOG de 2 ou plus, ou des antécédents de pneumopathie interstitielle n’ont pas été inclus dans les études. En l’absence de données, le cémiplimab doit être utilisé avec prudence chez ces patients, après une évaluation attentive de la balance bénéfice/risque.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée. Les études animales montrent que l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner un rejet d’origine immunologique du fœtus en développement et la mort fœtale. Le cémiplimab est un anticorps IgG4 et peut traverser le placenta. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque potentiel.
• Allaitement : on ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel, mais les anticorps le sont, et un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible. Une étude de 3 mois chez des singes sexuellement matures n’a montré aucun effet sur les paramètres de fertilité ni sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Excipients

Chaque flacon de 7 ml contient 105 mg de L-proline, qui peut être nocive pour les patients atteints d’hyperprolinémie de type I ou II, et 14 mg de polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effets sur la conduite de véhicules

Le cémiplimab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Les flacons sont expédiés et conservés dans des conditions de chaîne du froid jusqu’à ce que la pharmacie hospitalière prépare la perfusion.

4 ans pour le flacon non ouvert. Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. La solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement ; si elle ne l’est pas, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 8 heures au maximum à température ambiante (jusqu’à 25 °C), ou pendant 10 jours au maximum à 2–8 °C, dans chaque cas depuis la préparation de la perfusion jusqu’à la fin de la perfusion.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Le cémiplimab est administré par perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.