Cemiplimab

Cemiplimab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G4 (IgG4), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er bindet an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1) und blockiert dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2, wodurch die T-Zell-Aktivität gegen Tumoren wiederhergestellt wird.

Wirkmechanismus

• Der PD-1-Checkpoint: PD-1 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der hauptsächlich auf T-Zellen vorkommt. Seine Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert und können auch von Tumorzellen und anderen Zellen in der Tumormikroumgebung exprimiert werden. Wenn sie an PD-1 binden, werden T-Zell-Proliferation, Zytokinsekretion und zytotoxische Aktivität gehemmt.
• Blockade: Cemiplimab bindet PD-1 mit hoher Affinität und verhindert dessen Bindung an PD-L1 und PD-L2. Dadurch werden T-Zell-Antworten, einschließlich Antitumorantworten, verstärkt.
• Präklinische Wirkung: In Tumormodellen an Mäusen verringerte die Blockade von PD-1 mit Cemiplimab das Tumorwachstum.
• Immunvermittelte Wirkungen: Weil die Bremse des Immunsystems umfassend gelöst wird, kann das Immunsystem auch normales Gewebe angreifen; dies erklärt die nachstehend beschriebenen immunvermittelten Nebenwirkungen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Intravenös gegeben, ist Cemiplimab vollständig bioverfügbar. In einer Populationsanalyse an 1.063 Patienten lagen die mittleren Steady-State-Konzentrationen bei 350 mg alle 3 Wochen zwischen einer Talkonzentration von 59 mg/l und einer Spitzenkonzentration am Ende der Infusion von 171 mg/l. Die Steady-State-Exposition wird nach etwa 4 Monaten erreicht und ist bei 350 mg alle 3 Wochen und bei 3 mg/kg alle 2 Wochen ähnlich. In Simulationen für das Plattenepithelkarzinom der Haut mit hohem Risiko ergaben 350 mg alle 3 Wochen über 12 Wochen, gefolgt von 700 mg alle 6 Wochen, Konzentrationen zwischen 52,5 mg/l (Tal) und 233 mg/l (Spitze), und 350 mg alle 3 Wochen über 48 Wochen ergaben 66,3 bis 154 mg/l.
• Verteilung: überwiegend im Gefäßsystem, mit einem Verteilungsvolumen im Steady State von 5,9 l. Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration entspricht dem Ende der 30-minütigen Infusion.
• Metabolismus: Spezifische Studien zum Metabolismus wurden nicht durchgeführt, da Cemiplimab ein Protein ist; es wird voraussichtlich in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Die Clearance ist bei 1–10 mg/kg alle 2 Wochen linear. Die Clearance nach der ersten Dosis beträgt etwa 0,25 l/Tag und sinkt im Lauf der Zeit um etwa 11 % auf eine Steady-State-Clearance von 0,22 l/Tag, was klinisch nicht relevant ist. Die Halbwertszeit innerhalb des Dosierungsintervalls im Steady State beträgt etwa 22 Tage.
• Besondere Populationen: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit, Krebsart, Albuminspiegel, Nierenfunktionsstörung und leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition.

Cemiplimab ist bei Erwachsenen angezeigt für:

• Plattenepithelkarzinom der Haut (CSCC): als Monotherapie bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem CSCC bei Patienten, die keine Kandidaten für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie sind; und als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des CSCC mit hohem Rezidivrisiko nach Operation und Strahlentherapie.
• Basalzellkarzinom (BCC): als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC bei Patienten, bei denen die Erkrankung unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor fortgeschritten ist oder die diesen nicht vertragen.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Erstlinie, ohne EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen, bei lokal fortgeschrittener Erkrankung, die für eine definitive Radiochemotherapie nicht geeignet ist, oder bei metastasierter Erkrankung: als Monotherapie, wenn der Tumor PD-L1 in mindestens 50 % der Tumorzellen exprimiert; oder in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, wenn der Tumor PD-L1 in mindestens 1 % der Tumorzellen exprimiert.
• Zervixkarzinom: als Monotherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom mit Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie.

• Überempfindlichkeit gegen Cemiplimab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Immunvermittelte Nebenwirkungen können auftreten; die meisten davon, auch schwere, klangen nach angemessener medizinischer Behandlung oder nach Absetzen von Cemiplimab ab. Die Sicherheitsdaten zur Monotherapie stammen von 1.281 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (mediane Exposition 28 Wochen). Die häufigsten Reaktionen waren Müdigkeit (29,9 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (28,3 %) und Hautausschlag (21,4 %).

• Monotherapie: Immunvermittelte Reaktionen traten bei 21 % der Patienten auf (Grad 5 bei 0,3 %, Grad 4 bei 0,6 %, Grad 3 bei 5,7 %, Grad 2 bei 11,2 %) und führten bei 4,6 % zum dauerhaften Absetzen. Am häufigsten waren Hypothyreose (6,8 %), Hyperthyreose (3,0 %), immunvermittelte Pneumonitis (2,6 %), Hepatitis (2,4 %), Kolitis (2,0 %) und Hautreaktionen (1,9 %). Unerwünschte Ereignisse waren bei 32,4 % schwerwiegend und führten bei 9,4 % zum dauerhaften Absetzen.
• Adjuvantes CSCC (205 Patienten, mediane Exposition 47,9 Wochen): Das Profil entsprach dem der Monotherapie bei fortgeschrittenem Krebs. Immunvermittelte Reaktionen traten bei 22,9 % auf; unerwünschte Ereignisse waren bei 17,6 % schwerwiegend und führten bei 9,8 % zum Absetzen.
• Mit platinbasierter Chemotherapie (465 Patienten mit NSCLC): Immunvermittelte Reaktionen traten bei 18,9 % auf (Grad 5 bei 0,3 %). Unerwünschte Ereignisse waren bei 25,3 % schwerwiegend und führten bei 5,1 % zum Absetzen.
• Schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wurden berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Anämie, verminderter Appetit, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Müdigkeit. Mit platinbasierter Chemotherapie zusätzlich: Neutropenie, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, Dyspnoe, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Alopezie, Gewichtsabnahme und erhöhte ALT und AST.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, infusionsbedingte Reaktion, Hypothyreose, Hyperthyreose, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Hypertonie, Dyspnoe, Pneumonitis, Erbrechen, Kolitis, Stomatitis, Hepatitis, aktinische Keratose, Nephritis, Pyrexie, Ödem, erhöhte ALT, AST, alkalische Phosphatase und erhöhtes Kreatinin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Immunthrombozytopenie, Sjögren-Syndrom, Thyreoiditis, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Myokarditis, Perikarditis, Gastritis, Pankreatitis, Arthritis, Myositis, Muskelschwäche, Polymyalgia rheumatica, erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon, erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin. Mit Chemotherapie: Diabetes mellitus Typ 1 und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Diabetes mellitus Typ 1 (mit Chemotherapie gelegentlich), Meningitis, Enzephalitis, Myasthenia gravis, paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Keratitis, Uveitis, erniedrigtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon. Mit Chemotherapie waren außerdem Vaskulitis, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des zentralen Nervensystems und Meningitis (Grad 4) selten.

Nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytose und Abstoßung eines soliden Organtransplantats (beide Ereignisse nach der Markteinführung), nicht infektiöse Zystitis.

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 7,3 % der Patienten unter Monotherapie auf (94 von 1.281); 0,2 % waren vom Grad 3 oder 4, und häufige Symptome waren Übelkeit, Pyrexie und Erbrechen. In klinischen Studien bildeten 2,1 % der Patienten Antikörper gegen Cemiplimab, etwa 0,3 % anhaltend, ohne neutralisierende Antikörper und ohne Änderung der Pharmakokinetik oder der Sicherheit.

Mit Cemiplimab wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn: Sie sind zu vermeiden, mit Ausnahme physiologischer Dosen eines systemischen Kortikosteroids (10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder weniger), da sie die Aktivität und Wirksamkeit von Cemiplimab beeinträchtigen können.
• Nach Behandlungsbeginn: Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.

Die Behandlung muss von in der Krebsbehandlung erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden. Patienten mit NSCLC werden anhand der PD-L1-Expression des Tumors, die durch einen validierten Test bestätigt wurde, für die Behandlung beurteilt. Cemiplimab wird über 30 Minuten intravenös über eine Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien, proteinarm bindenden Inline- oder Zusatzfilter (Porengröße 0,2 bis 5 Mikrometer) gegeben. Über dieselbe Infusionsleitung darf kein anderes Arzneimittel gegeben werden. Das Konzentrat wird vor der Anwendung gemäß den Anweisungen in der Fachinformation verdünnt.

Empfohlene Dosis

• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CSCC, NSCLC, BCC sowie rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom: 350 mg alle 3 Wochen als 30-minütige Infusion, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Für die Kombination mit platinbasierter Chemotherapie siehe das Chemotherapieschema in der Fachinformation.
• Adjuvante Behandlung des CSCC mit hohem Risiko: 350 mg alle 3 Wochen über 12 Wochen, gefolgt von 700 mg alle 6 Wochen, oder 350 mg alle 3 Wochen. Die Behandlung wird bis zum Rezidiv der Erkrankung, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder insgesamt bis zu 48 Wochen fortgesetzt.

Dosisanpassungen

Dosisreduktionen werden nicht empfohlen. Die Gabe kann je nach Sicherheit und Verträglichkeit verschoben oder beendet werden. Die Fachinformation führt die Maßnahmen nach Reaktion und Schweregrad auf; Beispiele sind:

• Pneumonitis: Grad 2: aussetzen und Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent mit schrittweiser Dosisreduktion geben; wieder aufnehmen, wenn sich die Pneumonitis bessert und nach der Dosisreduktion auf 10 mg/Tag oder weniger bei Grad 0–1 bleibt. Grad 3 oder 4 oder wiederkehrender Grad 2: dauerhaft absetzen (Prednison 2–4 mg/kg/Tag oder Äquivalent mit schrittweiser Dosisreduktion).
• Kolitis: Grad 2 oder 3: aussetzen und Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent mit schrittweiser Dosisreduktion geben; wieder aufnehmen, wenn sich Kolitis oder Diarrhö bessern und nach der Dosisreduktion auf 10 mg/Tag oder weniger bei Grad 0–1 bleiben. Grad 4 oder wiederkehrender Grad 3: dauerhaft absetzen.
• Hepatitis: Grad 2 mit AST oder ALT mehr als das 3-Fache und bis zum 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs oder Gesamtbilirubin mehr als das 1,5-Fache und bis zum 3-Fachen: aussetzen und Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent mit schrittweiser Dosisreduktion geben. Zu den anderen Graden und zu den übrigen Reaktionen siehe Fachinformation.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Bei leichten oder mittelschweren Reaktionen die Infusion unterbrechen oder verlangsamen. Bei schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Reaktionen die Infusion beenden und die Behandlung dauerhaft absetzen.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose: Bei bestätigter Diagnose absetzen und mit deren Behandlung beginnen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung. Die Exposition ist in allen Altersgruppen ähnlich; bei Patienten ab 75 Jahren unter Monotherapie sind die Daten begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung. Bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) sind die Daten begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Cemiplimab wurde bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht, und es liegen nicht genügend Daten für Dosierungsempfehlungen vor.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels zu verbessern, sollten Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermittelte Reaktionen

Es wurden schwere und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet. Sie können jedes Organsystem betreffen, jederzeit während der Behandlung auftreten und auch nach dem Absetzen von Cemiplimab auftreten. Mehr als ein Körpersystem kann gleichzeitig betroffen sein, zum Beispiel Myositis mit Myokarditis oder Myasthenia gravis. Dieselben Hinweise gelten für die Anwendung allein oder mit Chemotherapie.

Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome überwacht. Vermutete Reaktionen werden abgeklärt, um sie zu bestätigen und andere Ursachen, einschließlich einer Infektion, auszuschließen. Die Behandlung besteht je nach Schweregrad im Aussetzen oder dauerhaften Absetzen von Cemiplimab, einer Hormonersatztherapie, sofern klinisch angezeigt, und Kortikosteroiden.

Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass das Risiko immunvermittelter Reaktionen unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung höher sein kann; Schübe der Grunderkrankung waren häufig, aber meist leicht und beherrschbar.

Lunge, Darm und Leber

• Pneumonitis: Immunvermittelte Pneumonitis, auch mit tödlichem Verlauf, ist aufgetreten. Auf Anzeichen und Symptome achten, andere Ursachen ausschließen und bei Bedarf eine Bildgebung durchführen.
• Kolitis: Immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis wird durch Behandlungsanpassungen, Antidiarrhoika und Kortikosteroide behandelt.
• Hepatitis: Immunvermittelte Hepatitis, auch mit tödlichem Verlauf, ist aufgetreten. Die Leberwerte werden vor und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert.

Endokrine Störungen

• Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis) können jederzeit auftreten. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests auftreten, und eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Schilddrüsenfunktion wird zu Beginn und regelmäßig kontrolliert, bei Bedarf mit Hormonersatz.
• Hypophysitis und Nebenniereninsuffizienz: Auf Anzeichen und Symptome achten, bei Nebenniereninsuffizienz während und nach der Behandlung, und mit Behandlungsanpassungen, Kortikosteroiden und Hormonersatz behandeln, soweit klinisch angezeigt.
• Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, ist aufgetreten. Auf Hyperglykämie und Anzeichen von Diabetes achten; mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln oder Insulin und Behandlungsanpassungen behandeln.

Hautreaktionen

Es wurden immunvermittelte Hautreaktionen berichtet, die systemische Kortikosteroide erforderten, darunter schwere Hautnebenwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (einige mit tödlichem Verlauf) sowie Hautausschlag, Erythema multiforme und Pemphigoid. Die Patienten werden auf den Verdacht auf schwere Hautreaktionen überwacht; bei Anzeichen eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse werden sie an eine spezialisierte Versorgung überwiesen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, tödlicher toxischer epidermaler Nekrolyse und Stomatitis traten in einer klinischen Studie beim Non-Hodgkin-Lymphom nach einer einzelnen Dosis bei Patienten auf, die zuvor Idelalisib erhalten und kürzlich sulfonamidhaltige Antibiotika eingenommen hatten.

Nieren und weitere immunvermittelte Reaktionen

• Nephritis: Immunvermittelte Nephritis, darunter ein Fall mit tödlichem Verlauf, ist aufgetreten. Die Nierenfunktion wird überwacht.
• Weitere tödliche und lebensbedrohliche Reaktionen sind paraneoplastische Enzephalomyelitis, Meningitis, Myositis, Myokarditis und Pankreatitis. Nicht infektiöse Zystitis wurde unter anderen PD-1/PD-L1-Inhibitoren berichtet, Zöliakie und exokrine Pankreasinsuffizienz unter anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; sie könnten auch unter Cemiplimab auftreten.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose wurde berichtet. Die Patienten werden auf deren Anzeichen und Symptome überwacht.

Infusionsbedingte Reaktionen

Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen. Die Patienten werden überwacht und mit Behandlungsanpassungen und Kortikosteroiden behandelt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Transplantatempfänger

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstoßungen solider Organtransplantate berichtet. Cemiplimab kann das Abstoßungsrisiko bei Transplantatempfängern erhöhen, sodass der Nutzen gegen dieses Risiko abgewogen werden muss. Eine Graft-versus-Host-Krankheit wurde unter anderen PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei Patienten berichtet, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten hatten.

Nicht untersuchte Patienten

Patienten mit aktiven Infektionen, mit geschwächtem Immunsystem, mit Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit einem ECOG-Performance-Status von 2 oder mehr oder mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte wurden nicht in die Studien eingeschlossen. In Ermangelung von Daten sollte Cemiplimab bei diesen Patienten nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Studien zur Reproduktion an Tieren wurden nicht durchgeführt. Tierstudien zeigen, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs zu einer immunvermittelten Abstoßung des sich entwickelnden Fötus und zum Tod des Fötus führen kann. Cemiplimab ist ein IgG4-Antikörper und kann die Plazenta passieren. Es wird in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht, Antikörper tun dies jedoch, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor. Eine 3-monatige Studie an geschlechtsreifen Affen ergab keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter oder auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Sonstige Bestandteile

Jede 7-ml-Durchstechflasche enthält 105 mg L-Prolin, das für Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II schädlich sein kann, und 14 mg Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Cemiplimab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit wurde berichtet.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen werden unter Kühlkettenbedingungen versandt und gelagert, bis die Krankenhausapotheke die Infusion zubereitet.

4 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche sollte das Arzneimittel sofort verdünnt und infundiert werden. Die zubereitete Infusionslösung sollte sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders. Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) oder für bis zu 10 Tage bei 2–8 °C nachgewiesen, jeweils von der Zubereitung der Infusion bis zum Ende der Infusion.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung muss von in der Krebsbehandlung erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden. Cemiplimab wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.