Catumaxomab

O catumaxomab é um anticorpo monoclonal híbrido de rato-ratinho trifuncional (IgG2) dirigido contra a molécula de adesão das células epiteliais (EpCAM) e o antigénio CD3. A EpCAM está presente na maioria dos carcinomas, e o CD3 faz parte do recetor das células T nas células T maduras. Um terceiro local de ligação funcional na região Fc interage com células imunitárias acessórias através dos recetores Fc-gama. O anticorpo é perfundido na cavidade peritoneal e atua localmente.

Mecanismo de ação

• Ligação tripla: o catumaxomab liga-se à EpCAM nas células tumorais, ao CD3 nas células T e aos recetores Fc-gama nas células imunitárias acessórias (o DrugBank refere macrófagos e células natural killer), colocando os três tipos de células em contacto estreito.
• Reação imunitária concertada: ativação das células T, destruição mediada por células T através do sistema granzima/perforina, citotoxicidade celular dependente de anticorpos, citotoxicidade dependente do complemento e fagocitose. O resultado é a destruição das células tumorais na cavidade peritoneal, o que elimina uma causa importante da ascite maligna.
• Libertação de citocinas: a ligação a células imunitárias e tumorais inicia a libertação de citocinas pró-inflamatórias e citotóxicas, que está na base dos sintomas de libertação de citocinas observados durante e após a perfusão.
• Atividade pré-clínica: in vitro, foram destruídas células tumorais com expressão baixa e elevada de EpCAM, independentemente do tipo de tumor primário. Num modelo murino de carcinoma do ovário com células mononucleares humanas, o tratamento intraperitoneal atrasou o desenvolvimento do tumor.

Farmacocinética

• Absorção: administrado na cavidade peritoneal, o catumaxomab fica imediatamente disponível no seu local de ação.
• Distribuição: distribui-se no líquido ascítico, o local de ação. Num estudo com 13 doentes que receberam as quatro perfusões ao longo de 6 horas cada, a Cmax média e mediana na ascite foi de 7122 e 3270 pg/ml. O anticorpo residual que não está ligado às células-alvo chega à circulação intacto: a Cmax plasmática média geométrica foi de 0,5 ng/ml (intervalo 0–2,3) e a AUC de 1,7 dia·ng/ml. A variabilidade entre doentes é elevada porque o volume de ascite e a carga de células tumorais diferem.
• Metabolismo e eliminação: tal como para a IgG endógena, principalmente catabolismo proteolítico em todo o organismo, e não principalmente através dos rins ou do fígado. Para a fração sistémica, a semivida terminal aparente média geométrica é de 2,5 dias (intervalo 0,7–17,5).
• Populações especiais: não foram realizados estudos.

• Ascite maligna: tratamento intraperitoneal da ascite maligna em adultos com carcinomas EpCAM-positivos que não são elegíveis para mais terapêutica antineoplásica sistémica.

• Hipersensibilidade ao catumaxomab ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipersensibilidade a proteínas murinas (de rato e/ou de ratinho).

As reações mais frequentes são pirexia (62 %), dor abdominal (42 %), náuseas (41 %) e vómitos (38 %). As mais graves são a síndrome de resposta inflamatória sistémica e a insuficiência hepática. As frequências provêm de uma análise integrada de 11 estudos em 517 doentes (4 estudos em ascite maligna, 7 noutros cancros; 293 doentes receberam perfusões de 6 horas e 224 de 3 horas), pelo que alguns dos termos enumerados provêm de contextos distintos da ascite maligna, incluindo a utilização intraoperatória.

Muito frequentes (≥1/10): síndrome de libertação de citocinas; dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia; pirexia, arrepios, fadiga, dor; aumento da proteína C reativa.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção; anemia, leucocitose, linfopenia; síndrome de resposta inflamatória sistémica, hipersensibilidade; diminuição do apetite, desidratação, hipocaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiperglicemia, hipocalcemia, hipoproteinemia; ansiedade; tonturas; taquicardia; hipertensão, hipotensão, rubor, afrontamentos; dispneia, hipoxia, derrame pleural; desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal superior, doença de refluxo gastroesofágico, sub-íleo, flatulência; hiperbilirrubinemia, colangite; dermatite alérgica, erupção cutânea, eritema, hiperidrose, prurido; dor nas costas, mialgia, artralgia; hematúria, proteinúria; astenia, inflamação, edema, dor torácica, doença do tipo gripal, mal-estar, edema periférico; aumento da ALT, AST, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase, temperatura corporal, contagens de neutrófilos e de leucócitos, creatinina, ureia, amilase, creatina fosfocinase, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas e procalcitonina; diminuição da hemoglobina, das proteínas totais e do potássio no sangue; diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): candidíase oral, infeção da pele, herpes simplex, pneumonia, infeção do trato urinário e outras infeções localizadas; coagulopatia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia; retenção de líquidos, hipoglicemia, polidipsia, hipomagnesemia; agitação, depressão; síncope, tremor, parestesia, convulsão, letargia, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia, disgeusia; visão turva; vertigens; taquicardia sinusal, palpitações, arritmia, insuficiência cardíaca; embolia pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda, broncospasmo, tosse, soluços, infiltração pulmonar, dificuldade ou insuficiência respiratória, taquipneia, pieira; cólicas abdominais, boca seca, íleo paralítico, compromisso do esvaziamento gástrico, ascite, peritonite, obstrução do intestino delgado, hematemese, estomatite e outras queixas gastrointestinais; hepatite citolítica, insuficiência hepática, colestase, função hepática anormal, hepatite tóxica, icterícia; suores noturnos, urticária, eritema palmar, erupção cutânea com prurido, reação cutânea; dor óssea, dor no flanco, dor musculosquelética, dor nas extremidades; disúria, leucocitúria, oligúria, insuficiência renal (incluindo aguda), dor renal; dor pélvica; inflamação no local de aplicação, dor no local do cateter, extravasamento, reação no local de injeção, inflamação das mucosas, sede, deterioração geral do estado físico; complicação anastomótica, dor relacionada com o procedimento, deiscência da ferida; e outras alterações laboratoriais (por exemplo, aumento da bilirrubina, das transaminases, da lipase, do INR, prolongamento do tempo de tromboplastina ativada, diminuição da saturação de oxigénio, do sódio e do cloreto).

A síndrome de libertação de citocinas ocorreu em 23 % dos doentes numa reanálise do estudo principal e foi maioritariamente de grau 1 ou 2 (de 41 episódios suspeitos, 3 foram de grau 1, 27 de grau 2, 10 de grau 3 e 1 de grau 4); a pré-medicação pode reduzir ou prevenir os seus sintomas. A síndrome de resposta inflamatória sistémica foi notificada em 2 de 203 doentes expostos no estudo principal; ambos os casos foram de grau 4, exigiram hospitalização e puseram termo ao tratamento. A dor abdominal ocorreu em 38,9 % dos doentes no período principal do estudo, atingiu o grau 3 ou superior em 8,9 % e resolveu-se com tratamento sintomático. Os aumentos transitórios das enzimas hepáticas e da bilirrubina foram frequentes; 12 doentes (5,6 %) tiveram uma ALT superior a 3 vezes o limite superior do normal com uma bilirrubina superior a 2 vezes o limite superior, o que foi reversível em 10 dos 12. A segurança com as perfusões de 3 horas e de 6 horas foi, em geral, comparável, com mais arrepios, hipotensão, diarreia, fadiga, anemia e derrame pleural após a perfusão de 3 horas.

• Não foram realizados estudos de interação.
• Fatores que interferem com o sistema imunitário: a administração não é recomendada na presença de fatores que interferem com o sistema imunitário, em particular infeções agudas.
• Pré-medicação: antes de cada perfusão, recomenda-se um analgésico, um antipirético e um anti-inflamatório não esteroide para prevenir os sintomas de libertação de citocinas (ver Administração e posologia).

Korjuny tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. É administrado apenas como perfusão intraperitoneal: nunca como bólus intraperitoneal e nunca por qualquer outra via. O concentrado é diluído em solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %) e perfundido a uma velocidade constante com um sistema de bomba adequado, durante, pelo menos, 3 horas. Foram estudados tempos de perfusão de 3 e 6 horas, e 6 horas podem ser consideradas para a primeira dose, consoante o estado de saúde do doente. São administrados 500 ml adicionais de cloreto de sódio a 0,9 % antes de cada perfusão e 250 ml em paralelo com a mesma (para a diluição, ver a secção 6.6 do RCM).

Determinação de EpCAM

Nos estudos clínicos, a expressão de EpCAM foi determinada com um ensaio imunocitoquímico validado em amostras de ascite maligna, com um limiar de positividade de, pelo menos, 400 células EpCAM-positivas por milhão de células de ascite analisadas. Quando não estiver disponível um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista adequada, devem ser validados ensaios alternativos que demonstrem um desempenho analítico apropriado.

Esquema posológico

Quatro perfusões intraperitoneais:

• Perfusão 1: 10 microgramas no dia 0.
• Perfusão 2: 20 microgramas no dia 3.
• Perfusão 3: 50 microgramas no dia 7.
• Perfusão 4: 150 microgramas no dia 10.

O intervalo entre os dias de perfusão pode ser prolongado, ao critério do médico assistente, para reduzir o risco de reações adversas, mas o período total de tratamento não deve exceder 21 dias.

Antes de cada perfusão

• Recomenda-se uma pré-medicação para prevenir os sintomas de libertação de citocinas, incluindo um analgésico, um antipirético e um anti-inflamatório não esteroide. Os efeitos indesejáveis são tratados conforme clinicamente indicado e de acordo com a norma de tratamento atual.
• A drenagem da ascite, pelo menos até cessar o fluxo espontâneo ou os sintomas serem aliviados, é um pré-requisito para manter estáveis a circulação e a função renal.
• Antes de cada perfusão, avaliam-se o volume sanguíneo, as proteínas sanguíneas, a pressão arterial, o pulso e a função renal. A hipovolemia, a hipoproteinemia, a hipotensão, a descompensação circulatória e o compromisso renal agudo têm de ser primeiro resolvidos.

Vigilância após a perfusão

Os doentes permanecem sob vigilância médica rigorosa durante, pelo menos, 24 horas após a primeira perfusão e durante, pelo menos, 6 horas após as perfusões seguintes; um internamento mais prolongado fica ao critério do médico assistente.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro a moderado. Os doentes com compromisso grave, com mais de 70 % do fígado substituído por metástases ou com trombose ou obstrução da veia porta não foram investigados e só são tratados após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro. O compromisso moderado a grave não foi estudado, pelo que o tratamento só é considerado após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia com menos de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Síndrome de libertação de citocinas

A ligação do catumaxomab a células imunitárias e tumorais desencadeia a libertação de citocinas pró-inflamatórias e citotóxicas. Os sintomas notificados durante e após a perfusão incluem febre, hipotensão, sintomas gastrointestinais, cefaleia, mialgia, artralgia, taquicardia, arrepios, sintomas respiratórios, sintomas cutâneos e fadiga. Apesar da pré-medicação, podem atingir o grau 4. Os doentes são instruídos a procurar de imediato assistência médica se surgirem, em qualquer altura, sinais de libertação de citocinas, que é tratada conforme clinicamente indicado.

Síndrome de resposta inflamatória sistémica

Ocorreram casos isolados (febre, aumento da frequência cardíaca e respiratória, contagem anormal de leucócitos) durante e após o tratamento. Os doentes são instruídos a procurar de imediato assistência médica se surgirem sinais, e é tratada conforme clinicamente indicado.

Infeções

A administração não é recomendada na presença de fatores que interferem com o sistema imunitário, em particular infeções agudas. Os doentes são monitorizados quanto a sinais de infeção antes e após cada perfusão e tratados de forma adequada.

Função hepática e renal

Os aumentos transitórios das enzimas hepáticas após a perfusão são frequentes e, na sua maioria, melhoram pouco depois da última dose. Em casos raros, pode ocorrer lesão hepática induzida por fármacos ou hepatite relacionada com o catumaxomab, que pode conduzir a insuficiência hepática, incluindo com desfecho fatal, pelo que os doentes são rigorosamente monitorizados quanto a alterações clinicamente significativas dos testes hepáticos. O catumaxomab não é eliminado através dos rins.

Dor abdominal

A dor abdominal é frequente. É transitória e considerada, em parte, uma consequência da via intraperitoneal.

Estado de desempenho e índice de massa corporal

No estudo principal, não foram investigados os doentes com uma pontuação de desempenho de Karnofsky inferior a 60 ou com um índice de massa corporal inferior a 17 ou superior a 40 kg/m². O seu tratamento fica ao critério do médico.

Cartão do doente

O prescritor discute os riscos com o doente e entrega-lhe um cartão do doente que deve transportar consigo em permanência. Descreve os sinais e sintomas comuns da síndrome de libertação de citocinas e da síndrome de resposta inflamatória sistémica e quando procurar assistência médica.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar: Korjuny não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Gravidez: não recomendado; os dados são limitados ou inexistentes, e os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: desconhece-se se o catumaxomab ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou abster-se do tratamento, ponderando o benefício de cada um.
• Fertilidade: não existem dados disponíveis.

Excipientes

Cada seringa pré-cheia contém 21,6 microgramas (seringa de 10 microgramas) ou 108 microgramas (seringa de 50 microgramas) de polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas. O produto contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por unidade de dose, mas a quantidade perfundida é superior devido ao cloreto de sódio utilizado na diluição e em paralelo com cada perfusão.

Efeitos sobre a condução

Korjuny tem uma influência pequena na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas relacionados com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até estes desaparecerem.

Conservar no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. Sendo um produto refrigerado, tem de permanecer na cadeia de frio desde a expedição até ser utilizado pelo hospital que o administra. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade.

• Por abrir: 3 anos.
• Após diluição: a solução para perfusão preparada é física e quimicamente estável durante 48 horas a 2–8 °C e durante 24 horas a uma temperatura não superior a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é administrado sob a supervisão de um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos, como perfusão intraperitoneal com vigilância posterior no hospital, pelo que Korjuny é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, mantido a 2–8 °C. Korjuny 10 microgramas apresenta-se numa embalagem exterior com código de cor azul que contém 3 seringas pré-cheias e 5 cânulas, e Korjuny 50 microgramas numa embalagem exterior com código de cor vermelha que contém 4 seringas pré-cheias e 5 cânulas; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.