Катумаксомаб

Катумаксомаб — трифункціональне гібридне моноклональне антитіло щура та миші (IgG2), спрямоване проти молекули адгезії епітеліальних клітин (EpCAM) та антигену CD3. EpCAM присутній на більшості карцином, а CD3 входить до складу Т-клітинного рецептора на зрілих Т-клітинах. Третій функціональний сайт зв’язування в Fc-ділянці взаємодіє з допоміжними імунними клітинами через Fc-гамма-рецептори. Антитіло вводять інфузійно в порожнину очеревини, і воно діє локально.

Механізм дії

• Потрійне зв’язування: катумаксомаб зв’язує EpCAM на пухлинних клітинах, CD3 на Т-клітинах і Fc-гамма-рецептори на допоміжних імунних клітинах (DrugBank називає макрофаги та природні кілери), зближуючи ці три типи клітин.
• Узгоджена імунна реакція: активація Т-клітин, знищення, опосередковане Т-клітинами, через систему гранзим/перфорин, антитілозалежна клітинна цитотоксичність, комплементзалежна цитотоксичність і фагоцитоз. Результатом є руйнування пухлинних клітин у порожнині очеревини, що усуває одну з головних причин злоякісного асциту.
• Вивільнення цитокінів: зв’язування з імунними та пухлинними клітинами запускає вивільнення прозапальних і цитотоксичних цитокінів, яке лежить в основі симптомів вивільнення цитокінів, що спостерігаються під час і після інфузії.
• Доклінічна активність: in vitro пухлинні клітини з низькою та високою експресією EpCAM гинули незалежно від типу первинної пухлини. На мишачій моделі карциноми яєчника з людськими мононуклеарними клітинами внутрішньочеревинне лікування сповільнювало розвиток пухлини.

Фармакокінетика

• Всмоктування: при введенні в порожнину очеревини катумаксомаб одразу стає доступним у місці дії.
• Розподіл: розподіляється в асцитичній рідині — місці дії. У дослідженні за участю 13 пацієнтів, які отримали чотири інфузії по 6 годин кожна, середня та медіанна Cmax в асциті становили 7 122 і 3 270 пг/мл. Залишкове антитіло, не зв’язане з клітинами-мішенями, потрапляє в кровоток у незміненому вигляді: середня геометрична Cmax у плазмі становила 0,5 нг/мл (діапазон 0–2,3), а AUC — 1,7 доба·нг/мл. Варіабельність між пацієнтами висока, оскільки об’єм асциту та пухлинне навантаження різняться.
• Метаболізм і виведення: як і для ендогенного IgG, переважно протеолітичний катаболізм у всьому організмі, а не переважно через нирки чи печінку. Для системної фракції середній геометричний уявний термінальний період напіввиведення становить 2,5 доби (діапазон 0,7–17,5).
• Особливі групи пацієнтів: дослідження не проводилися.

• Злоякісний асцит: внутрішньочеревинне лікування злоякісного асциту у дорослих з EpCAM-позитивними карциномами, для яких подальша системна протипухлинна терапія не підходить.

• Підвищена чутливість до катумаксомабу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Підвищена чутливість до мишачих білків (білків щура та/або миші).

Найпоширеніші реакції — гарячка (62 %), біль у животі (42 %), нудота (41 %) і блювання (38 %). Найтяжчі — синдром системної запальної відповіді та печінкова недостатність. Частоти отримано з інтегрованого аналізу 11 досліджень за участю 517 пацієнтів (4 дослідження при злоякісному асциті, 7 — при інших видах раку; 293 пацієнти отримували 6-годинні та 224 — 3-годинні інфузії), тому деякі з перелічених термінів стосуються ситуацій поза злоякісним асцитом, зокрема інтраопераційного застосування.

Дуже часті (≥1/10): синдром вивільнення цитокінів; біль у животі, нудота, блювання, діарея; гарячка, озноб, втома, біль; підвищення С-реактивного білка.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція; анемія, лейкоцитоз, лімфопенія; синдром системної запальної відповіді, гіперчутливість; зниження апетиту, зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоальбумінемія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпопротеїнемія; тривога; запаморочення; тахікардія; артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, припливи, припливи жару; задишка, гіпоксія, плевральний випіт; дискомфорт у животі, здуття живота, біль у верхній частині живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, субілеус, метеоризм; гіпербілірубінемія, холангіт; алергічний дерматит, висип, еритема, гіпергідроз, свербіж; біль у спині, міалгія, артралгія; гематурія, протеїнурія; астенія, запалення, набряк, біль у грудях, грипоподібний стан, нездужання, периферичні набряки; підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази, температури тіла, кількості нейтрофілів і лейкоцитів, креатиніну, сечовини, амілази, креатинфосфокінази, кількості тромбоцитів, печінкових ферментів і прокальцитоніну; зниження гемоглобіну, загального білка та калію в крові; зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кандидоз ротової порожнини, інфекція шкіри, простий герпес, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів та інші локалізовані інфекції; коагулопатія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія; затримка рідини, гіпоглікемія, полідипсія, гіпомагніємія; збудження, депресія; непритомність, тремор, парестезія, судоми, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія, дисгевзія; нечіткість зору; вертиго; синусова тахікардія, серцебиття, аритмія, серцева недостатність; тромбоемболія легеневої артерії, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхоспазм, кашель, гикавка, легеневі інфільтрати, респіраторний дистрес або дихальна недостатність, тахіпное, свистяче дихання; спазми в животі, сухість у роті, паралітична кишкова непрохідність, порушення спорожнення шлунка, асцит, перитоніт, непрохідність тонкої кишки, криваве блювання, стоматит та інші шлунково-кишкові порушення; цитолітичний гепатит, печінкова недостатність, холестаз, порушення функції печінки, токсичний гепатит, жовтяниця; нічна пітливість, кропив’янка, пальмарна еритема, свербляче висипання, шкірна реакція; біль у кістках, біль у боці, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках; дизурія, лейкоцитурія, олігурія, ниркова недостатність (зокрема гостра), біль у ділянці нирок; біль у ділянці таза; запалення в місці введення, біль у місці встановлення катетера, екстравазація, реакція в місці ін’єкції, запалення слизових оболонок, спрага, погіршення загального фізичного стану; ускладнення анастомозу, біль, пов’язаний із процедурою, розходження країв рани; а також інші лабораторні зміни (наприклад, підвищення білірубіну, трансаміназ, ліпази, МНВ, подовження активованого тромбопластинового часу, зниження насичення киснем, натрію та хлориду).

Синдром вивільнення цитокінів розвинувся у 23 % пацієнтів за результатами повторного аналізу основного дослідження і був переважно 1-го або 2-го ступеня (із 41 передбачуваного епізоду 3 були 1-го ступеня, 27 — 2-го, 10 — 3-го та 1 — 4-го ступеня); премедикація може зменшити або запобігти його симптомам. Синдром системної запальної відповіді зареєстровано у 2 із 203 пацієнтів, які отримали препарат в основному дослідженні; обидва випадки були 4-го ступеня, потребували госпіталізації та призвели до припинення лікування. Біль у животі виникав у 38,9 % пацієнтів протягом основного періоду дослідження, досягав 3-го ступеня або вище у 8,9 % і минав на тлі симптоматичного лікування. Транзиторне підвищення печінкових ферментів і білірубіну було частим; у 12 пацієнтів (5,6 %) АЛТ перевищувала верхню межу норми більш ніж у 3 рази при рівні білірубіну, що більш ніж у 2 рази перевищував верхню межу, що було оборотним у 10 із 12. Безпека при 3-годинних і 6-годинних інфузіях була загалом зіставною, при цьому після 3-годинної інфузії відзначалося більше випадків ознобу, артеріальної гіпотензії, діареї, втоми, анемії та плеврального випоту.

• Дослідження взаємодій не проводилися.
• Фактори, що впливають на імунну систему: введення не рекомендується за наявності факторів, що впливають на імунну систему, зокрема гострих інфекцій.
• Премедикація: перед кожною інфузією рекомендується знеболювальний, жарознижувальний і нестероїдний протизапальний засіб для запобігання симптомам вивільнення цитокінів (див. «Застосування та дозування»).

Korjuny необхідно вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Його вводять лише у вигляді внутрішньочеревинної інфузії: ніколи у вигляді внутрішньочеревинного болюса і ніколи іншим шляхом. Концентрат розводять у розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій і вводять із постійною швидкістю за допомогою відповідної насосної системи протягом щонайменше 3 годин. Вивчалися інфузії тривалістю 3 і 6 годин; для першої дози, залежно від стану здоров’я пацієнта, може розглядатися тривалість 6 годин. Додатково 500 мл розчину натрію хлориду 0,9 % уводять перед кожною інфузією та 250 мл — паралельно з нею (про розведення див. розділ 6.6 SmPC).

Визначення EpCAM

У клінічних дослідженнях експресію EpCAM визначали валідованим імуноцитохімічним методом у зразках злоякісного асциту; поріг позитивного результату — щонайменше 400 EpCAM-позитивних клітин на мільйон проаналізованих клітин асциту. Якщо медичний виріб для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням недоступний, слід валідувати альтернативні методи та підтвердити їх належні аналітичні характеристики.

Схема дозування

Чотири внутрішньочеревинні інфузії:

• Інфузія 1: 10 мкг у день 0.
• Інфузія 2: 20 мкг у день 3.
• Інфузія 3: 50 мкг у день 7.
• Інфузія 4: 150 мкг у день 10.

Інтервал між днями інфузій можна збільшити на розсуд лікаря, який проводить лікування, щоб знизити ризик небажаних реакцій, але весь період лікування не повинен перевищувати 21 день.

Перед кожною інфузією

• Рекомендується премедикація для запобігання симптомам вивільнення цитокінів, що включає знеболювальний, жарознижувальний і нестероїдний протизапальний засіб. Побічні ефекти лікують за медичними показаннями та відповідно до чинного стандарту лікування.
• Дренування асциту, щонайменше до припинення самовільного відтоку або полегшення симптомів, є необхідною умовою для підтримання стабільного кровообігу та функції нирок.
• Перед кожною інфузією оцінюють об’єм крові, білок крові, артеріальний тиск, пульс і функцію нирок. Гіповолемію, гіпопротеїнемію, артеріальну гіпотензію, декомпенсацію кровообігу та гостре порушення функції нирок необхідно спочатку усунути.

Спостереження після інфузії

Пацієнти залишаються під ретельним медичним наглядом щонайменше 24 години після першої інфузії та щонайменше 6 годин після наступних інфузій; триваліше перебування в стаціонарі — на розсуд лікаря, який проводить лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при порушенні легкого та помірного ступеня. Пацієнти з тяжким порушенням, із заміщенням метастазами понад 70 % печінки або з тромбозом чи обструкцією ворітної вени не вивчалися й отримують лікування лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому порушенні. Помірне та тяжке порушення не вивчалося, тому лікування розглядається лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Синдром вивільнення цитокінів

Зв’язування катумаксомабу з імунними та пухлинними клітинами запускає вивільнення прозапальних і цитотоксичних цитокінів. Симптоми, про які повідомлялося під час і після інфузії, включають гарячку, артеріальну гіпотензію, шлунково-кишкові симптоми, головний біль, міалгію, артралгію, тахікардію, озноб, респіраторні симптоми, шкірні симптоми та втому. Попри премедикацію вони можуть досягати 4-го ступеня. Пацієнтам кажуть негайно звернутися по медичну допомогу, якщо в будь-який момент з’являються ознаки вивільнення цитокінів, і воно лікується за медичними показаннями.

Синдром системної запальної відповіді

Під час і після лікування траплялися поодинокі випадки (гарячка, прискорення серцевого ритму та частоти дихання, зміна кількості лейкоцитів). Пацієнтам кажуть негайно звернутися по медичну допомогу, якщо з’являються ознаки, і він лікується за медичними показаннями.

Інфекції

Введення не рекомендується за наявності факторів, що впливають на імунну систему, зокрема гострих інфекцій. За пацієнтами спостерігають щодо ознак інфекції до та після кожної інфузії й лікують належним чином.

Функція печінки та нирок

Транзиторне підвищення печінкових ферментів після інфузії трапляється часто й переважно покращується невдовзі після останньої дози. У рідкісних випадках може виникнути лікарське ураження печінки або гепатит, пов’язані з катумаксомабом, що можуть призвести до печінкової недостатності, зокрема з летальним наслідком, тому за пацієнтами ретельно спостерігають щодо клінічно значущих змін печінкових проб. Катумаксомаб не виводиться нирками.

Біль у животі

Біль у животі трапляється часто. Він має транзиторний характер і вважається почасти наслідком внутрішньочеревинного шляху введення.

Загальний стан та індекс маси тіла

В основному дослідженні пацієнти з оцінкою загального стану за шкалою Карновського нижче 60 або з індексом маси тіла нижче 17 чи вище 40 кг/м² не вивчалися. Лікування таких пацієнтів залишається на розсуд лікаря.

Картка пацієнта

Лікар, який призначає препарат, обговорює ризики з пацієнтом і видає йому картку пацієнта, яку слід постійно носити з собою. У ній описано поширені ознаки та симптоми синдрому вивільнення цитокінів і синдрому системної запальної відповіді та випадки, коли слід звернутися по медичну допомогу.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Жінки з репродуктивним потенціалом: Korjuny не рекомендується жінкам із репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Вагітність: не рекомендується; дані обмежені або відсутні, а досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають катумаксомаб або його метаболіти в грудне молоко. Рішення про припинення годування груддю або відмову від лікування приймається з урахуванням користі кожного з варіантів.
• Фертильність: дані відсутні.

Допоміжні речовини

Кожен попередньо наповнений шприц містить 21,6 мкг (шприц 10 мкг) або 108 мкг (шприц 50 мкг) полісорбату 80, який може спричиняти алергічні реакції. Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одиницю дози, але вводена кількість вища через натрію хлорид, що використовується для розведення та паралельно з кожною інфузією.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Korjuny незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із симптомами, пов’язаними з інфузією, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки ці симптоми не минуть.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний препарат він має залишатися в холодовому ланцюгу з моменту відправлення до використання в стаціонарі, де його вводять. Про зберігання після розведення див. розділ «Термін придатності».

• Нерозкрита упаковка: 3 роки.
• Після розведення: приготований розчин для інфузії фізично та хімічно стабільний протягом 48 годин при 2–8 °C і протягом 24 годин при температурі не вище 25 °C. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно; в іншому разі за час і умови зберігання під час використання відповідає користувач, і вони зазвичай не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб з обмеженим лікарським призначенням. Лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, у вигляді внутрішньочеревинної інфузії з подальшим спостереженням у стаціонарі, тому Korjuny постачається до стаціонару або клініки, де його вводять, і зберігається при 2–8 °C. Korjuny 10 мкг постачається в картонній коробці із синім кодуванням, що містить 3 попередньо наповнені шприци та 5 канюль, а Korjuny 50 мкг — у картонній коробці з червоним кодуванням, що містить 4 попередньо наповнені шприци та 5 канюль; не всі розміри упаковок можуть бути доступні в продажу.