Catumaxomab

Catumaxomab es un anticuerpo monoclonal híbrido de rata y ratón trifuncional (IgG2) dirigido contra la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM) y el antígeno CD3. EpCAM está presente en la mayoría de los carcinomas, y CD3 forma parte del receptor de los linfocitos T en los linfocitos T maduros. Un tercer sitio de unión funcional en la región Fc interactúa con células inmunitarias accesorias a través de los receptores Fc-gamma. El anticuerpo se perfunde en la cavidad peritoneal y actúa localmente.

Mecanismo de acción

• Unión triple: catumaxomab se une a EpCAM en las células tumorales, a CD3 en los linfocitos T y a los receptores Fc-gamma en las células inmunitarias accesorias (DrugBank cita macrófagos y linfocitos citolíticos naturales), con lo que pone en estrecho contacto los tres tipos celulares.
• Reacción inmunitaria concertada: activación de los linfocitos T, destrucción mediada por linfocitos T a través del sistema granzima/perforina, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento y fagocitosis. El resultado es la destrucción de las células tumorales en la cavidad peritoneal, lo que elimina una causa importante de la ascitis maligna.
• Liberación de citocinas: la unión a las células inmunitarias y tumorales inicia la liberación de citocinas proinflamatorias y citotóxicas, que es la base de los síntomas de liberación de citocinas observados durante y después de la perfusión.
• Actividad preclínica: in vitro, se destruyeron células tumorales con expresión baja y alta de EpCAM independientemente del tipo de tumor primario. En un modelo murino de carcinoma de ovario con células mononucleares humanas, el tratamiento intraperitoneal retrasó el desarrollo del tumor.

Farmacocinética

• Absorción: administrado en la cavidad peritoneal, catumaxomab está disponible de inmediato en su sitio de acción.
• Distribución: se distribuye en el líquido ascítico, el sitio de acción. En un estudio con 13 pacientes que recibieron las cuatro perfusiones durante 6 horas cada una, la Cmax media y mediana en la ascitis fue de 7.122 y 3.270 pg/ml. El anticuerpo residual que no está unido a las células diana llega intacto a la circulación: la Cmax plasmática media geométrica fue de 0,5 ng/ml (intervalo 0–2,3) y el AUC de 1,7 día·ng/ml. La variabilidad entre pacientes es elevada porque el volumen de ascitis y la carga de células tumorales difieren.
• Metabolismo y eliminación: como en el caso de la IgG endógena, principalmente catabolismo proteolítico en todo el organismo, no principalmente a través de los riñones o el hígado. Para la fracción sistémica, la semivida terminal aparente media geométrica es de 2,5 días (intervalo 0,7–17,5).
• Poblaciones especiales: no se han realizado estudios.

• Ascitis maligna: tratamiento intraperitoneal de la ascitis maligna en adultos con carcinomas EpCAM positivos que no son candidatos a más tratamiento antineoplásico sistémico.

• Hipersensibilidad a catumaxomab o a alguno de los excipientes.
• Hipersensibilidad a proteínas murinas (de rata y/o de ratón).

Las reacciones más frecuentes son pirexia (62 %), dolor abdominal (42 %), náuseas (41 %) y vómitos (38 %). Las más graves son el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la insuficiencia hepática. Las frecuencias proceden de un análisis integrado de 11 estudios en 517 pacientes (4 estudios en ascitis maligna, 7 en otros cánceres; 293 pacientes recibieron perfusiones de 6 horas y 224 de 3 horas), por lo que algunos de los términos enumerados proceden de contextos distintos de la ascitis maligna, incluido el uso intraoperatorio.

Muy frecuentes (≥1/10): síndrome de liberación de citocinas; dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea; pirexia, escalofríos, fatiga, dolor; aumento de la proteína C reactiva.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección; anemia, leucocitosis, linfopenia; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, hipersensibilidad; disminución del apetito, deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoproteinemia; ansiedad; mareo; taquicardia; hipertensión, hipotensión, rubefacción, sofocos; disnea, hipoxia, derrame pleural; molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal superior, enfermedad por reflujo gastroesofágico, subíleo, flatulencia; hiperbilirrubinemia, colangitis; dermatitis alérgica, erupción cutánea, eritema, hiperhidrosis, prurito; dolor de espalda, mialgia, artralgia; hematuria, proteinuria; astenia, inflamación, edema, dolor torácico, enfermedad de tipo gripal, malestar general, edema periférico; aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa, temperatura corporal, recuento de neutrófilos y de leucocitos, creatinina, urea, amilasa, creatina fosfoquinasa, recuento de plaquetas, enzimas hepáticas y procalcitonina; disminución de la hemoglobina, de las proteínas totales y del potasio en sangre; disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): candidiasis oral, infección de la piel, herpes simple, neumonía, infección del tracto urinario y otras infecciones localizadas; coagulopatía, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia; retención de líquidos, hipoglucemia, polidipsia, hipomagnesemia; agitación, depresión; síncope, temblor, parestesia, convulsión, letargo, neuropatía sensitiva periférica, polineuropatía, disgeusia; visión borrosa; vértigo; taquicardia sinusal, palpitaciones, arritmia, insuficiencia cardíaca; embolia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, broncoespasmo, tos, hipo, infiltración pulmonar, dificultad o insuficiencia respiratoria, taquipnea, sibilancias; calambres abdominales, sequedad de boca, íleo paralítico, vaciamiento gástrico alterado, ascitis, peritonitis, obstrucción del intestino delgado, hematemesis, estomatitis y otras molestias gastrointestinales; hepatitis citolítica, insuficiencia hepática, colestasis, función hepática anormal, hepatitis tóxica, ictericia; sudores nocturnos, urticaria, eritema palmar, erupción pruriginosa, reacción cutánea; dolor óseo, dolor en el flanco, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades; disuria, leucocituria, oliguria, insuficiencia renal (incluida la aguda), dolor renal; dolor pélvico; inflamación en el lugar de aplicación, dolor en el lugar del catéter, extravasación, reacción en el lugar de inyección, inflamación de las mucosas, sed, deterioro general del estado físico; complicación anastomótica, dolor relacionado con el procedimiento, dehiscencia de la herida; y otras alteraciones de laboratorio (por ejemplo, aumento de bilirrubina, transaminasas, lipasa, INR, prolongación del tiempo de tromboplastina activada, disminución de la saturación de oxígeno, del sodio y del cloruro).

El síndrome de liberación de citocinas se produjo en el 23 % de los pacientes en un reanálisis del estudio pivotal y fue mayoritariamente de grado 1 o 2 (de 41 episodios sospechosos, 3 fueron de grado 1, 27 de grado 2, 10 de grado 3 y 1 de grado 4); la premedicación puede reducir o prevenir sus síntomas. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se notificó en 2 de 203 pacientes expuestos en el estudio pivotal; ambos casos fueron de grado 4, requirieron hospitalización y pusieron fin al tratamiento. El dolor abdominal se produjo en el 38,9 % de los pacientes durante el período principal del estudio, alcanzó el grado 3 o superior en el 8,9 % y remitió con tratamiento sintomático. Los aumentos transitorios de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina fueron frecuentes; 12 pacientes (5,6 %) presentaron una ALT superior a 3 veces el límite superior de la normalidad con una bilirrubina superior a 2 veces el límite superior, lo que fue reversible en 10 de los 12. La seguridad con las perfusiones de 3 y de 6 horas fue en general comparable, con más escalofríos, hipotensión, diarrea, fatiga, anemia y derrame pleural tras la perfusión de 3 horas.

• No se han realizado estudios de interacciones.
• Factores que interfieren con el sistema inmunitario: no se recomienda la administración en presencia de factores que interfieren con el sistema inmunitario, en particular infecciones agudas.
• Premedicación: antes de cada perfusión se recomienda un analgésico, un antipirético y un antiinflamatorio no esteroideo para prevenir los síntomas de liberación de citocinas (véase Administración y posología).

Korjuny debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Se administra únicamente como perfusión intraperitoneal: nunca como bolo intraperitoneal ni por ninguna otra vía. El concentrado se diluye en solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) y se perfunde a velocidad constante con un sistema de bomba adecuado, durante al menos 3 horas. Se estudiaron tiempos de perfusión de 3 y 6 horas, y puede considerarse una duración de 6 horas para la primera dosis según el estado de salud del paciente. Antes de cada perfusión se administran 500 ml adicionales de cloruro de sodio al 0,9 % y, en paralelo, 250 ml (para la dilución, véase la sección 6.6 de la ficha técnica).

Determinación de EpCAM

En los estudios clínicos, la expresión de EpCAM se determinó con un ensayo inmunocitoquímico validado en muestras de ascitis maligna, con un umbral de positividad de al menos 400 células EpCAM positivas por millón de células de ascitis analizadas. Cuando no se dispone de un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista adecuada, deben validarse ensayos alternativos que demuestren un rendimiento analítico apropiado.

Pauta posológica

Cuatro perfusiones intraperitoneales:

• Perfusión 1: 10 microgramos el día 0.
• Perfusión 2: 20 microgramos el día 3.
• Perfusión 3: 50 microgramos el día 7.
• Perfusión 4: 150 microgramos el día 10.

El intervalo entre los días de perfusión puede prolongarse a criterio del médico responsable del tratamiento para reducir el riesgo de reacciones adversas, pero el período total de tratamiento no debe superar los 21 días.

Antes de cada perfusión

• Se recomienda una premedicación para prevenir los síntomas de liberación de citocinas, que incluya un analgésico, un antipirético y un antiinflamatorio no esteroideo. Los efectos adversos se tratan según esté médicamente indicado y de acuerdo con la práctica asistencial actual.
• El drenaje de la ascitis, al menos hasta que cese el flujo espontáneo o se alivien los síntomas, es un requisito previo para mantener estables la circulación y la función renal.
• Antes de cada perfusión se evalúan el volumen sanguíneo, las proteínas sanguíneas, la presión arterial, el pulso y la función renal. La hipovolemia, la hipoproteinemia, la hipotensión, la descompensación circulatoria y la insuficiencia renal aguda deben resolverse primero.

Vigilancia tras la perfusión

Los pacientes permanecen bajo estrecha vigilancia médica durante al menos 24 horas tras la primera perfusión y durante al menos 6 horas tras las perfusiones posteriores; una estancia hospitalaria más prolongada queda a criterio del médico responsable del tratamiento.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve a moderada. Los pacientes con insuficiencia grave, con más del 70 % del hígado sustituido por metástasis, o con trombosis u obstrucción de la vena porta no se han investigado y solo se tratan tras una evaluación minuciosa de la relación beneficio/riesgo.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve. La insuficiencia moderada a grave no se ha estudiado, por lo que el tratamiento solo se considera tras una evaluación minuciosa de la relación beneficio/riesgo.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Síndrome de liberación de citocinas

La unión de catumaxomab a las células inmunitarias y tumorales desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias y citotóxicas. Los síntomas notificados durante y después de la perfusión incluyen fiebre, hipotensión, síntomas gastrointestinales, cefalea, mialgia, artralgia, taquicardia, escalofríos, síntomas respiratorios, síntomas cutáneos y fatiga. A pesar de la premedicación, pueden alcanzar el grado 4. Se indica a los pacientes que busquen atención médica inmediata si en cualquier momento aparecen signos de liberación de citocinas, y esta se trata según esté médicamente indicado.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Se han producido casos aislados (fiebre, aumento de la frecuencia cardíaca y respiratoria, recuento anormal de leucocitos) durante y después del tratamiento. Se indica a los pacientes que busquen atención médica inmediata si aparecen signos, y se trata según esté médicamente indicado.

Infecciones

No se recomienda la administración en presencia de factores que interfieren con el sistema inmunitario, en particular infecciones agudas. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos de infección antes y después de cada perfusión y se tratan de forma adecuada.

Función hepática y renal

Los aumentos transitorios de las enzimas hepáticas tras la perfusión son frecuentes y en su mayoría mejoran poco después de la última dosis. En casos raros pueden producirse una lesión hepática inducida por catumaxomab o una hepatitis, que pueden conducir a insuficiencia hepática, incluso con desenlace mortal, por lo que se vigila estrechamente a los pacientes por si se producen cambios clínicamente significativos en las pruebas hepáticas. Catumaxomab no se elimina a través de los riñones.

Dolor abdominal

El dolor abdominal es frecuente. Es transitorio y se considera en parte consecuencia de la vía intraperitoneal.

Estado funcional e índice de masa corporal

En el estudio pivotal no se investigó a pacientes con una puntuación de estado funcional de Karnofsky inferior a 60 ni con un índice de masa corporal inferior a 17 o superior a 40 kg/m². Tratarlos queda a criterio del médico.

Tarjeta del paciente

El prescriptor comenta los riesgos con el paciente y le entrega una tarjeta del paciente que debe llevar consigo en todo momento. En ella se describen los signos y síntomas frecuentes del síndrome de liberación de citocinas y del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y cuándo buscar atención médica.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres en edad fértil: no se recomienda Korjuny en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Embarazo: no se recomienda; los datos son limitados o inexistentes, y los estudios en animales son insuficientes en cuanto a toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: se desconoce si catumaxomab o sus metabolitos pasan a la leche materna. Se decide si se interrumpe la lactancia o se renuncia al tratamiento, sopesando el beneficio de cada opción.
• Fertilidad: no se dispone de datos.

Excipientes

Cada jeringa precargada contiene 21,6 microgramos (jeringa de 10 microgramos) o 108 microgramos (jeringa de 50 microgramos) de polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas. El producto contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, pero la cantidad perfundida es mayor debido al cloruro de sodio utilizado para la dilución y en paralelo con cada perfusión.

Efecto sobre la conducción

Korjuny tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas relacionados con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estos desaparezcan.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener en el embalaje original para protegerlo de la luz. Al tratarse de un producto refrigerado, debe permanecer en la cadena de frío desde el envío hasta que lo utilice el hospital que lo administra. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

• Sin abrir: 3 años.
• Tras la dilución: la solución para perfusión preparada es física y químicamente estable durante 48 horas a 2–8 °C y durante 24 horas a una temperatura que no supere los 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer, como perfusión intraperitoneal con vigilancia posterior en el hospital, por lo que Korjuny se suministra al hospital o la clínica que lo administra, conservado a 2–8 °C. Korjuny 10 microgramos se presenta en una caja con código de color azul que contiene 3 jeringas precargadas y 5 cánulas, y Korjuny 50 microgramos en una caja con código de color rojo que contiene 4 jeringas precargadas y 5 cánulas; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.