Katumaksomab

Katumaksomab jest trifunkcyjnym szczurzo-mysim hybrydowym przeciwciałem monoklonalnym (IgG2) skierowanym przeciwko cząsteczce adhezji komórek nabłonkowych (EpCAM) i antygenowi CD3. EpCAM występuje na większości raków, a CD3 jest częścią receptora limfocytów T na dojrzałych limfocytach T. Trzecie funkcjonalne miejsce wiązania w regionie Fc oddziałuje z pomocniczymi komórkami układu odpornościowego poprzez receptory Fc-gamma. Przeciwciało podaje się we wlewie do jamy otrzewnej i działa miejscowo.

Mechanizm działania

• Potrójne wiązanie: katumaksomab wiąże EpCAM na komórkach nowotworowych, CD3 na limfocytach T i receptory Fc-gamma na pomocniczych komórkach układu odpornościowego (DrugBank wymienia makrofagi i komórki NK), doprowadzając do ścisłego kontaktu trzech typów komórek.
• Skoordynowana odpowiedź immunologiczna: aktywacja limfocytów T, zabijanie komórek za pośrednictwem limfocytów T poprzez układ granzym/perforyna, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, cytotoksyczność zależna od dopełniacza i fagocytoza. Efektem jest zniszczenie komórek nowotworowych w jamie otrzewnej, co usuwa jedną z głównych przyczyn wodobrzusza nowotworowego.
• Uwalnianie cytokin: wiązanie z komórkami układu odpornościowego i komórkami nowotworowymi uruchamia uwalnianie prozapalnych i cytotoksycznych cytokin, co leży u podstaw objawów uwalniania cytokin obserwowanych w trakcie i po wlewie.
• Aktywność przedkliniczna: in vitro niszczone były komórki nowotworowe o niskiej i wysokiej ekspresji EpCAM, niezależnie od typu guza pierwotnego. W mysim modelu raka jajnika z ludzkimi komórkami jednojądrzastymi leczenie dootrzewnowe opóźniało rozwój guza.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu do jamy otrzewnej katumaksomab jest natychmiast dostępny w miejscu docelowym.
• Dystrybucja: dystrybuuje do płynu wodobrzuszowego, który jest miejscem działania. W badaniu z udziałem 13 pacjentów, którzy otrzymali cztery wlewy trwające po 6 godzin, średnia i mediana Cmax w wodobrzuszu wynosiły 7122 i 3270 pg/ml. Pozostałe przeciwciało niezwiązane z komórkami docelowymi dociera do krążenia w postaci nienaruszonej: średnia geometryczna Cmax w osoczu wynosiła 0,5 ng/ml (zakres 0–2,3), a AUC 1,7 dnia·ng/ml. Zmienność międzyosobnicza jest duża, ponieważ objętość wodobrzusza i obciążenie komórkami nowotworowymi są różne.
• Metabolizm i eliminacja: podobnie jak w przypadku endogennej IgG, głównie katabolizm proteolityczny w całym organizmie, a nie przede wszystkim przez nerki lub wątrobę. Dla frakcji ogólnoustrojowej średni geometryczny pozorny końcowy okres półtrwania wynosi 2,5 dnia (zakres 0,7–17,5).
• Szczególne grupy pacjentów: nie przeprowadzono badań.

• Wodobrzusze nowotworowe: dootrzewnowe leczenie wodobrzusza nowotworowego u dorosłych z rakiem EpCAM-dodatnim, którzy nie kwalifikują się do dalszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego.

• Nadwrażliwość na katumaksomab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadwrażliwość na białka gryzoni (szczura i/lub myszy).

Najczęstszymi reakcjami są gorączka (62%), ból brzucha (42%), nudności (41%) i wymioty (38%). Najcięższe to zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolność wątroby. Częstości pochodzą ze zintegrowanej analizy 11 badań z udziałem 517 pacjentów (4 badania w wodobrzuszu nowotworowym, 7 w innych nowotworach; 293 pacjentów otrzymało wlewy 6-godzinne, a 224 wlewy 3-godzinne), dlatego niektóre z wymienionych terminów pochodzą z sytuacji innych niż wodobrzusze nowotworowe, w tym ze stosowania śródoperacyjnego.

Bardzo częste (≥1/10): zespół uwalniania cytokin; ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka; gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból; zwiększone stężenie białka C-reaktywnego.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie; niedokrwistość, leukocytoza, limfopenia; zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, nadwrażliwość; zmniejszony apetyt, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoproteinemia; lęk; zawroty głowy; tachykardia; nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca; duszność, hipoksja, wysięk opłucnowy; dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie brzucha, ból w górnej części brzucha, choroba refluksowa przełyku, podniedrożność jelit, wzdęcia; hiperbilirubinemia, zapalenie dróg żółciowych; alergiczne zapalenie skóry, wysypka, rumień, nadmierne pocenie się, świąd; ból pleców, ból mięśni, ból stawów; krwiomocz, białkomocz; osłabienie, zapalenie, obrzęk, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy; zwiększone wartości AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy, temperatury ciała, liczby neutrofilów i krwinek białych, kreatyniny, mocznika, amylazy, fosfokinazy kreatynowej, liczby płytek krwi, enzymów wątrobowych i prokalcytoniny; zmniejszone wartości hemoglobiny, białka całkowitego i potasu we krwi; zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, opryszczka zwykła, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego i inne zakażenia miejscowe; koagulopatia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, nadpłytkowość; zatrzymanie płynów, hipoglikemia, polidypsja, hipomagnezemia; pobudzenie, depresja; omdlenie, drżenie, parestezje, drgawki, letarg, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia, zaburzenia smaku; niewyraźne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; tachykardia zatokowa, kołatanie serca, arytmia, niewydolność serca; zatorowość płucna, zespół ostrej niewydolności oddechowej, skurcz oskrzeli, kaszel, czkawka, nacieki w płucach, zaburzenia oddychania lub niewydolność oddechowa, przyspieszony oddech, świszczący oddech; skurcze brzucha, suchość w jamie ustnej, niedrożność porażenna jelit, zaburzenia opróżniania żołądka, wodobrzusze, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita cienkiego, krwawe wymioty, zapalenie jamy ustnej i inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe; cytolityczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, cholestaza, nieprawidłowa czynność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka; poty nocne, pokrzywka, rumień dłoni, swędząca wysypka, reakcja skórna; ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn; dysuria, obecność krwinek białych w moczu, oliguria, niewydolność nerek (w tym ostra), ból nerek; ból miednicy; zapalenie w miejscu podania, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, wynaczynienie, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych, pragnienie, pogorszenie ogólnego stanu fizycznego; powikłanie zespolenia, ból związany z zabiegiem, rozejście się brzegów rany; oraz dalsze zmiany w badaniach laboratoryjnych (na przykład zwiększone wartości bilirubiny, aminotransferaz, lipazy, INR, wydłużony czas tromboplastyny po aktywacji, zmniejszone wysycenie krwi tlenem, zmniejszone wartości sodu i chlorków).

Zespół uwalniania cytokin wystąpił u 23% pacjentów w ponownej analizie badania kluczowego i miał głównie stopień 1 lub 2 (spośród 41 podejrzewanych epizodów 3 miały stopień 1, 27 stopień 2, 10 stopień 3 i 1 stopień 4); premedykacja może zmniejszyć lub zapobiec jego objawom. Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej zgłoszono u 2 z 203 pacjentów narażonych w badaniu kluczowym; oba przypadki miały stopień 4, wymagały hospitalizacji i zakończyły leczenie. Ból brzucha wystąpił u 38,9% pacjentów w głównym okresie badania, osiągnął stopień 3 lub wyższy u 8,9% i ustąpił po leczeniu objawowym. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny było częste; u 12 pacjentów (5,6%) AlAT przekraczała 3-krotnie górną granicę normy przy stężeniu bilirubiny przekraczającym 2-krotnie górną granicę, co było odwracalne u 10 z 12. Bezpieczeństwo przy wlewach 3-godzinnych i 6-godzinnych było ogólnie porównywalne, przy czym po wlewie 3-godzinnym występowało więcej dreszczy, niedociśnienia, biegunki, zmęczenia, niedokrwistości i wysięku opłucnowego.

• Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
• Czynniki zaburzające czynność układu odpornościowego: podawanie nie jest zalecane w obecności czynników zaburzających czynność układu odpornościowego, w szczególności ostrych zakażeń.
• Premedykacja: przed każdym wlewem zaleca się lek przeciwbólowy, lek przeciwgorączkowy i niesteroidowy lek przeciwzapalny w celu zapobiegania objawom uwalniania cytokin (patrz Podawanie i dawkowanie).

Korjuny musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Podaje się go wyłącznie w postaci wlewu dootrzewnowego: nigdy jako bolus dootrzewnowy i nigdy inną drogą. Koncentrat rozcieńcza się w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań i podaje we wlewie ze stałą szybkością za pomocą odpowiedniego systemu pompy, przez co najmniej 3 godziny. Badano czasy wlewu wynoszące 3 i 6 godzin, a 6 godzin można rozważyć w przypadku pierwszej dawki, w zależności od stanu zdrowia pacjenta. Dodatkowe 500 ml chlorku sodu 0,9% podaje się przed każdym wlewem oraz 250 ml równolegle z nim (rozcieńczanie – patrz punkt 6.6 SmPC).

Oznaczanie EpCAM

W badaniach klinicznych ekspresję EpCAM oznaczano za pomocą zwalidowanego testu immunocytochemicznego w próbkach wodobrzusza nowotworowego, przyjmując próg dodatniego wyniku wynoszący co najmniej 400 komórek EpCAM-dodatnich na milion analizowanych komórek wodobrzusza. Gdy nie jest dostępny wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznakowany znakiem CE i mający odpowiednie przeznaczenie, należy zwalidować testy alternatywne, które wykażą odpowiednią wydajność analityczną.

Schemat dawkowania

Cztery wlewy dootrzewnowe:

• Wlew 1: 10 mikrogramów w dniu 0.
• Wlew 2: 20 mikrogramów w dniu 3.
• Wlew 3: 50 mikrogramów w dniu 7.
• Wlew 4: 150 mikrogramów w dniu 10.

Odstęp między dniami wlewów można wydłużyć według uznania lekarza prowadzącego leczenie, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych, jednak cały okres leczenia nie powinien przekraczać 21 dni.

Przed każdym wlewem

• Zaleca się premedykację w celu zapobiegania objawom uwalniania cytokin, obejmującą lek przeciwbólowy, lek przeciwgorączkowy i niesteroidowy lek przeciwzapalny. Działania niepożądane leczy się zgodnie ze wskazaniami medycznymi i aktualnym standardem opieki.
• Drenaż wodobrzusza, co najmniej do ustania samoistnego odpływu lub złagodzenia objawów, jest warunkiem koniecznym do utrzymania stabilnego krążenia i czynności nerek.
• Przed każdym wlewem ocenia się objętość krwi, białko we krwi, ciśnienie tętnicze, tętno i czynność nerek. Hipowolemię, hipoproteinemię, niedociśnienie, dekompensację krążenia i ostre zaburzenia czynności nerek należy najpierw usunąć.

Obserwacja po wlewie

Pacjenci pozostają pod ścisłą obserwacją lekarską przez co najmniej 24 godziny po pierwszym wlewie i przez co najmniej 6 godzin po kolejnych wlewach; dłuższy pobyt w szpitalu pozostaje do decyzji lekarza prowadzącego leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami, z ponad 70% wątroby zastąpionej przez przerzuty lub z zakrzepicą bądź niedrożnością żyły wrotnej nie badano i leczy się ich wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach. Umiarkowanych i ciężkich zaburzeń nie badano, dlatego leczenie rozważa się wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Zespół uwalniania cytokin

Wiązanie katumaksomabu z komórkami układu odpornościowego i komórkami nowotworowymi uruchamia uwalnianie prozapalnych i cytotoksycznych cytokin. Objawy zgłaszane w trakcie i po wlewie obejmują gorączkę, niedociśnienie, objawy żołądkowo-jelitowe, ból głowy, ból mięśni, ból stawów, tachykardię, dreszcze, objawy ze strony układu oddechowego, objawy skórne i zmęczenie. Mimo premedykacji mogą osiągnąć stopień 4. Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli w dowolnym momencie wystąpią objawy uwalniania cytokin, które leczy się zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej

W trakcie i po leczeniu wystąpiły pojedyncze przypadki (gorączka, zwiększona częstość akcji serca i częstość oddechów, nieprawidłowa liczba leukocytów). Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli pojawią się objawy, a zespół leczy się zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

Zakażenia

Podawanie nie jest zalecane w obecności czynników zaburzających czynność układu odpornościowego, w szczególności ostrych zakażeń. Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów zakażenia przed każdym wlewem i po nim oraz odpowiednio leczy.

Czynność wątroby i nerek

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po wlewie jest częste i w większości przypadków poprawia się wkrótce po ostatniej dawce. W rzadkich przypadkach może wystąpić związane z katumaksomabem polekowe uszkodzenie wątroby lub zapalenie wątroby, które może prowadzić do niewydolności wątroby, w tym zakończonej zgonem, dlatego pacjentów ściśle obserwuje się pod kątem klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby. Katumaksomab nie jest eliminowany przez nerki.

Ból brzucha

Ból brzucha jest częsty. Ma charakter przemijający i uważa się, że jest częściowo następstwem drogi dootrzewnowej.

Stan sprawności i wskaźnik masy ciała

W badaniu kluczowym nie badano pacjentów z oceną sprawności według Karnofsky’ego poniżej 60 lub ze wskaźnikiem masy ciała poniżej 17 lub powyżej 40 kg/m². Leczenie tych pacjentów pozostaje do decyzji lekarza.

Karta ostrzeżeń dla pacjenta

Lekarz przepisujący omawia ryzyko z pacjentem i wydaje mu kartę ostrzeżeń dla pacjenta, którą należy mieć przy sobie przez cały czas. Opisuje ona częste objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu uwalniania cytokin i zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej oraz sytuacje, w których należy zgłosić się po pomoc medyczną.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Kobiety w wieku rozrodczym: stosowanie produktu Korjuny nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Ciąża: niezalecana; dane są ograniczone lub nie istnieją, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy katumaksomab lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia, biorąc pod uwagę korzyść z każdej z tych opcji.
• Płodność: brak dostępnych danych.

Substancje pomocnicze

Każda ampułko-strzykawka zawiera 21,6 mikrograma (strzykawka 10 mikrogramów) lub 108 mikrogramów (strzykawka 50 mikrogramów) polisorbatu 80, który może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawki, jednak podawana ilość jest większa z powodu chlorku sodu używanego do rozcieńczania i równolegle z każdym wlewem.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Korjuny wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami związanymi z wlewem nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ich ustąpienia.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jako produkt wymagający przechowywania w lodówce musi pozostawać w łańcuchu chłodniczym od wysyłki do momentu użycia przez szpital, który go podaje. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu – patrz Okres ważności.

• Nieotwarte opakowanie: 3 lata.
• Po rozcieńczeniu: przygotowany roztwór do infuzji jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i normalnie nie przekraczałyby one 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy objęty ograniczonym przepisywaniem lekarskim. Leczenie odbywa się pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, w postaci wlewu dootrzewnowego z następującą po nim obserwacją w szpitalu, dlatego Korjuny jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, i przechowywany w temperaturze 2–8 °C. Korjuny 10 mikrogramów występuje w kartoniku oznaczonym kolorem niebieskim, zawierającym 3 ampułko-strzykawki i 5 kaniul, a Korjuny 50 mikrogramów w kartoniku oznaczonym kolorem czerwonym, zawierającym 4 ampułko-strzykawki i 5 kaniul; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.