Catumaxomab

Catumaxomab è un anticorpo monoclonale ibrido ratto-topo trifunzionale (IgG2) diretto contro la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) e l’antigene CD3. EpCAM è presente nella maggior parte dei carcinomi e CD3 fa parte del recettore dei linfociti T sui linfociti T maturi. Un terzo sito di legame funzionale nella regione Fc interagisce con le cellule immunitarie accessorie attraverso i recettori Fc-gamma. L’anticorpo viene infuso nella cavità peritoneale e agisce localmente.

Meccanismo d’azione

• Legame a tre vie: catumaxomab si lega a EpCAM sulle cellule tumorali, a CD3 sui linfociti T e ai recettori Fc-gamma sulle cellule immunitarie accessorie (DrugBank cita macrofagi e cellule natural killer), portando i tre tipi di cellule in stretto contatto.
• Reazione immunitaria concertata: attivazione dei linfociti T, uccisione mediata dai linfociti T attraverso il sistema granzima/perforina, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-dipendente e fagocitosi. Il risultato è la distruzione delle cellule tumorali nella cavità peritoneale, che elimina una delle principali cause di ascite maligna.
• Rilascio di citochine: il legame alle cellule immunitarie e tumorali avvia il rilascio di citochine proinfiammatorie e citotossiche, che è alla base dei sintomi da rilascio di citochine osservati durante e dopo l’infusione.
• Attività preclinica: in vitro, cellule tumorali con espressione di EpCAM bassa e alta sono state uccise indipendentemente dal tipo di tumore primario. In un modello murino di carcinoma ovarico con cellule mononucleate umane, il trattamento intraperitoneale ha ritardato lo sviluppo del tumore.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato nella cavità peritoneale, catumaxomab è immediatamente disponibile nel sito bersaglio.
• Distribuzione: si distribuisce nel liquido ascitico, il sito d’azione. In uno studio su 13 pazienti che hanno ricevuto le quattro infusioni della durata di 6 ore ciascuna, la Cmax media e mediana nell’ascite è stata di 7.122 e 3.270 pg/ml. L’anticorpo residuo non legato alle cellule bersaglio raggiunge la circolazione in forma intatta: la Cmax plasmatica media geometrica è stata di 0,5 ng/ml (intervallo 0–2,3) e l’AUC di 1,7 giorni·ng/ml. La variabilità tra i pazienti è elevata perché il volume dell’ascite e il carico di cellule tumorali differiscono.
• Metabolismo ed eliminazione: come per le IgG endogene, principalmente catabolismo proteolitico in tutto l’organismo, non principalmente attraverso i reni o il fegato. Per la frazione sistemica l’emivita terminale apparente media geometrica è di 2,5 giorni (intervallo 0,7–17,5).
• Popolazioni speciali: non sono stati condotti studi.

• Ascite maligna: trattamento intraperitoneale dell’ascite maligna negli adulti con carcinomi EpCAM-positivi non idonei a un’ulteriore terapia antitumorale sistemica.

• Ipersensibilità a catumaxomab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità alle proteine murine (di ratto e/o di topo).

Le reazioni più comuni sono piressia (62%), dolore addominale (42%), nausea (41%) e vomito (38%). Le più gravi sono la sindrome da risposta infiammatoria sistemica e l’insufficienza epatica. Le frequenze derivano da un’analisi integrata di 11 studi su 517 pazienti (4 studi sull’ascite maligna, 7 su altri tumori; 293 pazienti hanno ricevuto infusioni di 6 ore e 224 infusioni di 3 ore), per cui alcuni dei termini elencati provengono da contesti diversi dall’ascite maligna, compreso l’uso intraoperatorio.

Molto comuni (≥1/10): sindrome da rilascio di citochine; dolore addominale, nausea, vomito, diarrea; piressia, brividi, affaticamento, dolore; proteina C-reattiva aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione; anemia, leucocitosi, linfopenia; sindrome da risposta infiammatoria sistemica, ipersensibilità; appetito ridotto, disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, ipoalbuminemia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoproteinemia; ansia; capogiro; tachicardia; ipertensione, ipotensione, rossore, vampate di calore; dispnea, ipossia, versamento pleurico; fastidio addominale, distensione addominale, dolore addominale superiore, malattia da reflusso gastroesofageo, sub-ileo, flatulenza; iperbilirubinemia, colangite; dermatite allergica, eruzione cutanea, eritema, iperidrosi, prurito; dolore dorsale, mialgia, artralgia; ematuria, proteinuria; astenia, infiammazione, edema, dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, edema periferico; aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi, temperatura corporea, conta dei neutrofili e dei globuli bianchi, creatinina, urea, amilasi, creatinfosfochinasi, conta piastrinica, enzimi epatici e procalcitonina; riduzione di emoglobina, proteine totali e potassio ematico; peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): candidosi orale, infezione cutanea, herpes simplex, polmonite, infezione delle vie urinarie e altre infezioni localizzate; coagulopatia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia; ritenzione di liquidi, ipoglicemia, polidipsia, ipomagnesiemia; agitazione, depressione; sincope, tremore, parestesia, convulsione, letargia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, disgeusia; visione offuscata; vertigine; tachicardia sinusale, palpitazioni, aritmia, insufficienza cardiaca; embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, broncospasmo, tosse, singhiozzo, infiltrazione polmonare, distress o insufficienza respiratoria, tachipnea, respiro sibilante; crampi addominali, secchezza delle fauci, ileo paralitico, insufficiente svuotamento gastrico, ascite, peritonite, ostruzione dell’intestino tenue, ematemesi, stomatite e altri disturbi gastrointestinali; epatite citolitica, insufficienza epatica, colestasi, funzionalità epatica anormale, epatite tossica, ittero; sudorazione notturna, orticaria, eritema palmare, eruzione cutanea pruriginosa, reazione cutanea; dolore osseo, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto; disuria, leucocituria, oliguria, insufficienza renale (anche acuta), dolore renale; dolore pelvico; infiammazione in sede di applicazione, dolore in sede di catetere, stravaso, reazione in sede di iniezione, infiammazione della mucosa, sete, deterioramento dello stato di salute fisica generale; complicanza anastomotica, dolore procedurale, deiscenza della ferita; e ulteriori alterazioni di laboratorio (per esempio bilirubina, transaminasi, lipasi e INR aumentati, tempo di tromboplastina attivata prolungato, saturazione di ossigeno, sodio e cloruro ridotti).

La sindrome da rilascio di citochine si è verificata nel 23% dei pazienti in una rianalisi dello studio registrativo ed è stata per lo più di grado 1 o 2 (su 41 episodi sospetti, 3 erano di grado 1, 27 di grado 2, 10 di grado 3 e 1 di grado 4); la premedicazione può ridurre o prevenire i suoi sintomi. La sindrome da risposta infiammatoria sistemica è stata segnalata in 2 di 203 pazienti esposti nello studio registrativo; entrambi i casi erano di grado 4, hanno richiesto il ricovero e hanno posto fine al trattamento. Il dolore addominale si è verificato nel 38,9% dei pazienti nel periodo principale dello studio, ha raggiunto il grado 3 o superiore nell’8,9% ed è regredito con il trattamento sintomatico. Gli aumenti transitori degli enzimi epatici e della bilirubina sono stati comuni; 12 pazienti (5,6%) hanno avuto ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore, il che è stato reversibile in 10 dei 12. La sicurezza con le infusioni di 3 ore e di 6 ore è stata nel complesso comparabile, con più brividi, ipotensione, diarrea, affaticamento, anemia e versamento pleurico dopo l’infusione di 3 ore.

• Non sono stati effettuati studi di interazione.
• Fattori che interferiscono con il sistema immunitario: la somministrazione non è raccomandata in presenza di fattori che interferiscono con il sistema immunitario, in particolare infezioni acute.
• Premedicazione: prima di ogni infusione si raccomandano un analgesico, un antipiretico e un medicinale antinfiammatorio non steroideo per prevenire i sintomi da rilascio di citochine (vedere Somministrazione e posologia).

Korjuny deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Viene somministrato solo come infusione intraperitoneale: mai come bolo intraperitoneale e mai per altra via. Il concentrato viene diluito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infuso a velocità costante con un adeguato sistema a pompa, per almeno 3 ore. Sono stati studiati tempi di infusione di 3 e 6 ore, e 6 ore possono essere considerate per la prima dose a seconda delle condizioni di salute del paziente. Prima di ogni infusione vengono somministrati ulteriori 500 ml di sodio cloruro 0,9% e, in parallelo, 250 ml (per la diluizione vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP).

Determinazione di EpCAM

Negli studi clinici l’espressione di EpCAM è stata determinata con un test immunocitochimico validato su campioni di ascite maligna, con una soglia di positività di almeno 400 cellule EpCAM-positive per milione di cellule di ascite analizzate. Quando non è disponibile un dispositivo diagnostico in vitro con marcatura CE e con la finalità prevista appropriata, i test alternativi devono essere validati e mostrare prestazioni analitiche adeguate.

Schema posologico

Quattro infusioni intraperitoneali:

• Infusione 1: 10 microgrammi al giorno 0.
• Infusione 2: 20 microgrammi al giorno 3.
• Infusione 3: 50 microgrammi al giorno 7.
• Infusione 4: 150 microgrammi al giorno 10.

L’intervallo tra i giorni di infusione può essere esteso a discrezione del medico curante per ridurre il rischio di reazioni avverse, ma l’intero periodo di trattamento non deve superare i 21 giorni.

Prima di ogni infusione

• Si raccomanda una premedicazione per prevenire i sintomi da rilascio di citochine, comprendente un analgesico, un antipiretico e un medicinale antinfiammatorio non steroideo. Gli effetti indesiderati vengono trattati secondo l’indicazione medica e in base allo standard di cura attuale.
• Il drenaggio dell’ascite, almeno fino all’arresto del flusso spontaneo o al sollievo dei sintomi, è un prerequisito per mantenere stabili la circolazione e la funzionalità renale.
• Prima di ogni infusione vengono valutati volume ematico, proteine ematiche, pressione arteriosa, polso e funzionalità renale. Ipovolemia, ipoproteinemia, ipotensione, scompenso circolatorio e compromissione renale acuta devono essere prima risolti.

Monitoraggio dopo l’infusione

I pazienti restano sotto stretta sorveglianza medica per almeno 24 ore dopo la prima infusione e per almeno 6 ore dopo le infusioni successive; una degenza più lunga è a discrezione del medico curante.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata. I pazienti con compromissione grave, con più del 70% del fegato sostituito da metastasi o con trombosi o ostruzione della vena porta non sono stati studiati e vengono trattati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve. La compromissione da moderata a grave non è stata studiata, quindi il trattamento viene considerato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Sindrome da rilascio di citochine

Il legame di catumaxomab alle cellule immunitarie e tumorali innesca il rilascio di citochine proinfiammatorie e citotossiche. I sintomi segnalati durante e dopo l’infusione comprendono febbre, ipotensione, sintomi gastrointestinali, cefalea, mialgia, artralgia, tachicardia, brividi, sintomi respiratori, sintomi cutanei e affaticamento. Nonostante la premedicazione possono raggiungere il grado 4. Ai pazienti viene detto di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono in qualsiasi momento segni di rilascio di citochine, che viene trattato secondo l’indicazione medica.

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Durante e dopo il trattamento si sono verificati casi isolati (febbre, aumento della frequenza cardiaca e respiratoria, conta anomala dei leucociti). Ai pazienti viene detto di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni, e viene trattata secondo l’indicazione medica.

Infezioni

La somministrazione non è raccomandata in presenza di fattori che interferiscono con il sistema immunitario, in particolare infezioni acute. I pazienti vengono monitorati per rilevare segni di infezione prima e dopo ogni infusione e trattati in modo appropriato.

Funzionalità epatica e renale

Gli aumenti transitori degli enzimi epatici dopo l’infusione sono comuni e per lo più migliorano subito dopo l’ultima dose. In rari casi può verificarsi un danno epatico indotto da farmaco o un’epatite correlati a catumaxomab, che possono portare a insufficienza epatica, anche con esito fatale; i pazienti vengono quindi monitorati attentamente per variazioni clinicamente significative dei test epatici. Catumaxomab non viene eliminato attraverso i reni.

Dolore addominale

Il dolore addominale è comune. È transitorio e ritenuto in parte una conseguenza della via intraperitoneale.

Performance status e indice di massa corporea

Nello studio registrativo non sono stati studiati i pazienti con un punteggio di performance di Karnofsky inferiore a 60 o con un indice di massa corporea inferiore a 17 o superiore a 40 kg/m². Trattarli è a discrezione del medico.

Scheda di allerta per il paziente

Il prescrittore discute i rischi con il paziente e gli consegna una scheda di allerta da portare sempre con sé. Essa descrive i segni e i sintomi comuni della sindrome da rilascio di citochine e della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e quando rivolgersi a un medico.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne in età fertile: Korjuny non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.
• Gravidanza: non raccomandato; i dati sono limitati o assenti e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva.
• Allattamento: non è noto se catumaxomab o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Si decide se interrompere l’allattamento o astenersi dal trattamento, valutando il beneficio di ciascuno.
• Fertilità: non sono disponibili dati.

Eccipienti

Ogni siringa preriempita contiene 21,6 microgrammi (siringa da 10 microgrammi) o 108 microgrammi (siringa da 50 microgrammi) di polisorbato 80, che può causare reazioni allergiche. Il prodotto contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, ma la quantità infusa è maggiore a causa del sodio cloruro utilizzato per la diluizione e in parallelo a ogni infusione.

Effetti sulla guida

Korjuny ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con sintomi correlati all’infusione non devono guidare né usare macchinari finché non si risolvono.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Trattandosi di un prodotto refrigerato, deve rimanere nella catena del freddo dalla spedizione fino all’utilizzo da parte dell’ospedale che lo somministra. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Non aperto: 3 anni.
• Dopo la diluizione: la soluzione per infusione preparata è stabile dal punto di vista fisico e chimico per 48 ore a 2–8 °C e per 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto in medicinali antitumorali, come infusione intraperitoneale con successivo monitoraggio in ospedale, quindi Korjuny viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, conservato a 2–8 °C. Korjuny 10 microgrammi è confezionato in un cartone con codice colore blu contenente 3 siringhe preriempite e 5 cannule, e Korjuny 50 microgrammi in un cartone con codice colore rosso contenente 4 siringhe preriempite e 5 cannule; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.