Catumaxomab

Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride rat-souris trifonctionnel (IgG2) dirigé contre la molécule d’adhésion des cellules épithéliales (EpCAM) et l’antigène CD3. EpCAM est présente sur la plupart des carcinomes, et CD3 fait partie du récepteur des lymphocytes T sur les lymphocytes T matures. Un troisième site de liaison fonctionnel de la région Fc interagit avec les cellules immunitaires accessoires par l’intermédiaire des récepteurs Fc-gamma. L’anticorps est perfusé dans la cavité péritonéale et agit localement.

Mécanisme d’action

• Triple liaison : le catumaxomab se lie à EpCAM sur les cellules tumorales, à CD3 sur les lymphocytes T et aux récepteurs Fc-gamma sur les cellules immunitaires accessoires (DrugBank cite les macrophages et les cellules tueuses naturelles), ce qui met ces trois types de cellules en contact étroit.
• Réaction immunitaire concertée : activation des lymphocytes T, destruction médiée par les lymphocytes T par le système granzyme/perforine, cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, cytotoxicité dépendante du complément et phagocytose. Il en résulte la destruction des cellules tumorales dans la cavité péritonéale, ce qui supprime une cause majeure d’ascite maligne.
• Relargage de cytokines : la liaison aux cellules immunitaires et tumorales déclenche le relargage de cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, qui sous-tend les symptômes de relargage de cytokines observés pendant et après la perfusion.
• Activité préclinique : in vitro, des cellules tumorales à expression d’EpCAM faible et élevée ont été détruites quel que soit le type de tumeur primitive. Dans un modèle murin de carcinome ovarien avec des cellules mononucléées humaines, le traitement intrapéritonéal a retardé le développement tumoral.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré dans la cavité péritonéale, le catumaxomab est immédiatement disponible sur son site cible.
• Distribution : il se distribue dans le liquide d’ascite, site d’action. Dans une étude portant sur 13 patients ayant reçu les quatre perfusions de 6 heures chacune, la Cmax moyenne et médiane dans l’ascite était de 7 122 et 3 270 pg/ml. L’anticorps résiduel qui n’est pas lié aux cellules cibles atteint la circulation sous forme intacte : la Cmax plasmatique moyenne géométrique était de 0,5 ng/ml (intervalle 0–2,3) et l’ASC de 1,7 jour·ng/ml. La variabilité entre les patients est élevée car le volume d’ascite et la charge en cellules tumorales diffèrent.
• Métabolisme et élimination : comme pour les IgG endogènes, principalement un catabolisme protéolytique dans l’ensemble de l’organisme, et non principalement par les reins ou le foie. Pour la fraction systémique, la demi-vie terminale apparente moyenne géométrique est de 2,5 jours (intervalle 0,7–17,5).
• Populations particulières : aucune étude n’a été menée.

• Ascite maligne : traitement intrapéritonéal de l’ascite maligne chez les adultes atteints de carcinomes EpCAM-positifs qui ne sont pas éligibles à un traitement anticancéreux systémique supplémentaire.

• Hypersensibilité au catumaxomab ou à l’un des excipients.
• Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris).

Les réactions les plus fréquentes sont la fièvre (62 %), la douleur abdominale (42 %), les nausées (41 %) et les vomissements (38 %). Les plus graves sont le syndrome de réponse inflammatoire systémique et l’insuffisance hépatique. Les fréquences proviennent d’une analyse intégrée de 11 études portant sur 517 patients (4 études dans l’ascite maligne, 7 dans d’autres cancers ; 293 patients ont reçu des perfusions de 6 heures et 224 des perfusions de 3 heures), de sorte que certains termes énumérés proviennent de contextes autres que l’ascite maligne, y compris l’utilisation peropératoire.

Très fréquents (≥1/10) : syndrome de relargage des cytokines ; douleur abdominale, nausées, vomissements, diarrhée ; fièvre, frissons, fatigue, douleur ; augmentation de la protéine C-réactive.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection ; anémie, leucocytose, lymphopénie ; syndrome de réponse inflammatoire systémique, hypersensibilité ; diminution de l’appétit, déshydratation, hypokaliémie, hyponatrémie, hypoalbuminémie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoprotéinémie ; anxiété ; sensations vertigineuses ; tachycardie ; hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur ; dyspnée, hypoxie, épanchement pleural ; gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale haute, reflux gastro-œsophagien, sub-iléus, flatulences ; hyperbilirubinémie, cholangite ; dermatite allergique, éruption cutanée, érythème, hyperhidrose, prurit ; dorsalgie, myalgie, arthralgie ; hématurie, protéinurie ; asthénie, inflammation, œdème, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, œdème périphérique ; augmentation de l’ALAT, de l’ASAT, des phosphatases alcalines, de la gamma-glutamyltransférase, de la température corporelle, du nombre de neutrophiles et de globules blancs, de la créatinine, de l’urée, de l’amylase, de la créatine phosphokinase, du nombre de plaquettes, des enzymes hépatiques et de la procalcitonine ; baisse de l’hémoglobine, des protéines totales et du potassium sanguin ; perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : candidose buccale, infection cutanée, herpès simplex, pneumonie, infection des voies urinaires et autres infections localisées ; coagulopathie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, thrombocytémie ; rétention hydrique, hypoglycémie, polydipsie, hypomagnésémie ; agitation, dépression ; syncope, tremblement, paresthésie, convulsion, léthargie, neuropathie sensitive périphérique, polyneuropathie, dysgueusie ; vision floue ; vertige ; tachycardie sinusale, palpitations, arythmie, insuffisance cardiaque ; embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, toux, hoquet, infiltration pulmonaire, détresse ou insuffisance respiratoire, tachypnée, respiration sifflante ; crampes abdominales, sécheresse buccale, iléus paralytique, perturbations de la vidange gastrique, ascite, péritonite, obstruction de l’intestin grêle, hématémèse, stomatite et autres troubles gastro-intestinaux ; hépatite cytolytique, insuffisance hépatique, cholestase, fonction hépatique anormale, hépatite toxique, ictère ; sueurs nocturnes, urticaire, érythème palmaire, éruption prurigineuse, réaction cutanée ; douleur osseuse, douleur du flanc, douleur musculosquelettique, douleur dans les extrémités ; dysurie, leucocyturie, oligurie, insuffisance rénale (y compris aiguë), douleur rénale ; douleur pelvienne ; inflammation au site d’application, douleur au site du cathéter, extravasation, réaction au site d’injection, inflammation des muqueuses, soif, altération de l’état général physique ; complication anastomotique, douleur liée à l’intervention, déhiscence de la plaie ; et d’autres modifications biologiques (par exemple augmentation de la bilirubine, des transaminases, de la lipase, de l’INR, allongement du temps de thromboplastine activée, diminution de la saturation en oxygène, du sodium et du chlorure).

Le syndrome de relargage des cytokines est survenu chez 23 % des patients dans une réanalyse de l’étude pivot et était le plus souvent de grade 1 ou 2 (sur 41 épisodes suspectés, 3 étaient de grade 1, 27 de grade 2, 10 de grade 3 et 1 de grade 4) ; une prémédication peut réduire ou prévenir ses symptômes. Le syndrome de réponse inflammatoire systémique a été rapporté chez 2 des 203 patients exposés dans l’étude pivot ; les deux cas étaient de grade 4, ont nécessité une hospitalisation et ont mis fin au traitement. La douleur abdominale est survenue chez 38,9 % des patients pendant la période principale de l’étude, a atteint le grade 3 ou plus chez 8,9 % et s’est résolue sous traitement symptomatique. Des élévations transitoires des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été fréquentes ; 12 patients (5,6 %) avaient une ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure, ce qui était réversible chez 10 des 12. La sécurité avec les perfusions de 3 heures et de 6 heures était globalement comparable, avec davantage de frissons, d’hypotension, de diarrhée, de fatigue, d’anémie et d’épanchement pleural après la perfusion de 3 heures.

• Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• Facteurs interférant avec le système immunitaire : l’administration n’est pas recommandée en présence de facteurs qui interfèrent avec le système immunitaire, en particulier les infections aiguës.
• Prémédication : un analgésique, un antipyrétique et un anti-inflammatoire non stéroïdien sont recommandés avant chaque perfusion afin de prévenir les symptômes de relargage des cytokines (voir Administration et posologie).

Korjuny doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il est administré uniquement en perfusion intrapéritonéale : jamais en bolus intrapéritonéal et jamais par une autre voie. Le concentré est dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusé à débit constant à l’aide d’un système de pompe adéquat, pendant au moins 3 heures. Des durées de perfusion de 3 et de 6 heures ont été étudiées, et 6 heures peuvent être envisagées pour la première dose selon l’état de santé du patient. Un supplément de 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 % est administré avant chaque perfusion et 250 ml en parallèle (pour la dilution, voir la rubrique 6.6 du RCP).

Détermination d’EpCAM

Dans les études cliniques, l’expression d’EpCAM a été déterminée à l’aide d’un test immunocytochimique validé sur des échantillons d’ascite maligne, avec un seuil de positivité d’au moins 400 cellules EpCAM-positives par million de cellules d’ascite analysées. Lorsqu’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE et ayant la destination appropriée n’est pas disponible, des tests alternatifs doivent être validés et montrer des performances analytiques appropriées.

Schéma posologique

Quatre perfusions intrapéritonéales :

• Perfusion 1 : 10 microgrammes au jour 0.
• Perfusion 2 : 20 microgrammes au jour 3.
• Perfusion 3 : 50 microgrammes au jour 7.
• Perfusion 4 : 150 microgrammes au jour 10.

L’intervalle entre les jours de perfusion peut être allongé à la discrétion du médecin traitant afin de réduire le risque de réactions indésirables, mais la durée totale du traitement ne doit pas dépasser 21 jours.

Avant chaque perfusion

• Une prémédication visant à prévenir les symptômes de relargage des cytokines, comprenant un analgésique, un antipyrétique et un anti-inflammatoire non stéroïdien, est recommandée. Les effets indésirables sont traités selon les indications médicales et conformément aux standards de soins actuels.
• Le drainage de l’ascite, au moins jusqu’à l’arrêt de l’écoulement spontané ou le soulagement des symptômes, est une condition préalable pour maintenir la stabilité de la circulation et de la fonction rénale.
• Le volume sanguin, les protéines sanguines, la pression artérielle, le pouls et la fonction rénale sont évalués avant chaque perfusion. Une hypovolémie, une hypoprotéinémie, une hypotension, une décompensation circulatoire et une insuffisance rénale aiguë doivent d’abord être corrigées.

Surveillance après la perfusion

Les patients restent sous surveillance médicale étroite pendant au moins 24 heures après la première perfusion et pendant au moins 6 heures après les perfusions suivantes ; un séjour hospitalier plus long est laissé à la discrétion du médecin traitant.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose en cas d’insuffisance légère à modérée. Les patients présentant une insuffisance sévère, un remplacement de plus de 70 % du foie par des métastases, ou une thrombose ou une obstruction de la veine porte n’ont pas été étudiés et ne sont traités qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
• Insuffisance rénale : aucune adaptation de la dose en cas d’insuffisance légère. L’insuffisance modérée à sévère n’a pas été étudiée ; le traitement n’est donc envisagé qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Syndrome de relargage des cytokines

La liaison du catumaxomab aux cellules immunitaires et tumorales déclenche le relargage de cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques. Les symptômes rapportés pendant et après la perfusion comprennent fièvre, hypotension, symptômes gastro-intestinaux, céphalées, myalgie, arthralgie, tachycardie, frissons, symptômes respiratoires, symptômes cutanés et fatigue. Malgré la prémédication, ils peuvent atteindre le grade 4. Il est demandé aux patients de consulter immédiatement un médecin si des signes de relargage de cytokines apparaissent à tout moment, et il est traité selon les indications médicales.

Syndrome de réponse inflammatoire systémique

Des cas isolés (fièvre, accélération de la fréquence cardiaque et de la fréquence respiratoire, numération leucocytaire anormale) sont survenus pendant et après le traitement. Il est demandé aux patients de consulter immédiatement un médecin si des signes apparaissent, et il est traité selon les indications médicales.

Infections

L’administration n’est pas recommandée en présence de facteurs qui interfèrent avec le système immunitaire, en particulier les infections aiguës. Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection avant et après chaque perfusion et traités de manière appropriée.

Fonction hépatique et rénale

Des élévations transitoires des enzymes hépatiques après la perfusion sont fréquentes et s’améliorent le plus souvent peu après la dernière dose. Dans de rares cas, une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse ou une hépatite liée au catumaxomab peut survenir et conduire à une insuffisance hépatique, y compris d’issue fatale ; les patients sont donc étroitement surveillés à la recherche de modifications cliniquement significatives des tests hépatiques. Le catumaxomab n’est pas éliminé par les reins.

Douleur abdominale

La douleur abdominale est fréquente. Elle est transitoire et considérée en partie comme une conséquence de la voie intrapéritonéale.

Indice de performance et indice de masse corporelle

Dans l’étude pivot, les patients ayant un indice de performance de Karnofsky inférieur à 60 ou un indice de masse corporelle inférieur à 17 ou supérieur à 40 kg/m² n’ont pas été étudiés. Leur traitement est laissé à la discrétion du médecin.

Carte patient

Le prescripteur discute des risques avec le patient et lui remet une carte patient à porter sur lui en permanence. Elle décrit les signes et symptômes courants du syndrome de relargage des cytokines et du syndrome de réponse inflammatoire systémique et les situations où consulter un médecin.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes en âge de procréer : Korjuny n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Grossesse : déconseillée ; les données sont limitées ou absentes, et les études menées chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : on ignore si le catumaxomab ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Une décision est prise soit d’arrêter l’allaitement, soit de s’abstenir du traitement, en tenant compte du bénéfice de chacun.
• Fertilité : aucune donnée n’est disponible.

Excipients

Chaque seringue préremplie contient 21,6 microgrammes (seringue de 10 microgrammes) ou 108 microgrammes (seringue de 50 microgrammes) de polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques. Le produit contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, mais la quantité perfusée est plus élevée en raison du chlorure de sodium utilisé pour la dilution et en parallèle de chaque perfusion.

Effet sur la conduite

Korjuny a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que ceux-ci ne se sont pas dissipés.

À conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. S’agissant d’un produit réfrigéré, il doit rester dans la chaîne du froid depuis l’expédition jusqu’à son utilisation par l’hôpital qui l’administre. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

• Non ouvert : 3 ans.
• Après dilution : la solution pour perfusion préparée est stable sur les plans physique et chimique pendant 48 heures à 2–8 °C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, en perfusion intrapéritonéale avec une surveillance ultérieure à l’hôpital ; Korjuny est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, conservé à 2–8 °C. Korjuny 10 microgrammes est présenté dans un carton à code couleur bleu contenant 3 seringues préremplies et 5 canules, et Korjuny 50 microgrammes dans un carton à code couleur rouge contenant 4 seringues préremplies et 5 canules ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.