Catumaxomab

Catumaxomab is een trifunctioneel rat-muis-hybride monoklonaal antilichaam (IgG2) dat gericht is tegen het epitheliale celadhesiemolecuul (EpCAM) en het CD3-antigeen. EpCAM komt voor op de meeste carcinomen en CD3 maakt deel uit van de T-celreceptor op rijpe T-cellen. Een derde functionele bindingsplaats in het Fc-gedeelte treedt via Fc-gammareceptoren in wisselwerking met accessoire immuuncellen. Het antilichaam wordt in de peritoneale holte geïnfundeerd en werkt lokaal.

Werkingsmechanisme

• Drievoudige binding: catumaxomab bindt EpCAM op tumorcellen, CD3 op T-cellen en Fc-gammareceptoren op accessoire immuuncellen (DrugBank noemt macrofagen en natural killer-cellen), waardoor de drie celtypen in nauw contact worden gebracht.
• Gecoördineerde immuunreactie: T-celactivatie, door T-cellen gemedieerde afdoding via het granzym/perforinesysteem, antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, complementafhankelijke cytotoxiciteit en fagocytose. Het resultaat is vernietiging van tumorcellen in de peritoneale holte, waardoor een belangrijke oorzaak van maligne ascites wordt weggenomen.
• Vrijgave van cytokines: binding aan immuun- en tumorcellen zet de vrijgave van proinflammatoire en cytotoxische cytokines in gang, wat ten grondslag ligt aan de symptomen van cytokinevrijgave die tijdens en na de infusie worden gezien.
• Preklinische activiteit: in vitro werden tumorcellen met een lage en een hoge EpCAM-expressie gedood, ongeacht het type primaire tumor. In een muismodel van ovariumcarcinoom met humane mononucleaire cellen vertraagde intraperitoneale behandeling de tumorontwikkeling.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wanneer catumaxomab in de peritoneale holte wordt gegeven, is het onmiddellijk beschikbaar op de doellocatie.
• Distributie: het verdeelt zich in de ascitesvloeistof, de plaats van werking. In een onderzoek bij 13 patiënten die de vier infusies elk over 6 uur kregen, bedroegen de gemiddelde en mediane Cmax in ascites 7.122 en 3.270 pg/ml. Resterend antilichaam dat niet aan doelcellen is gebonden, bereikt de circulatie intact: de geometrisch gemiddelde Cmax in plasma was 0,5 ng/ml (bereik 0–2,3) en de AUC 1,7 dag·ng/ml. De variabiliteit tussen patiënten is hoog omdat het ascitesvolume en de belasting met tumorcellen verschillen.
• Metabolisme en eliminatie: net als bij endogeen IgG vooral proteolytisch katabolisme door het hele lichaam, niet primair via de nieren of de lever. Voor de systemische fractie is de geometrisch gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd 2,5 dagen (bereik 0,7–17,5).
• Speciale populaties: er zijn geen onderzoeken uitgevoerd.

• Maligne ascites: intraperitoneale behandeling van maligne ascites bij volwassenen met EpCAM-positieve carcinomen die niet in aanmerking komen voor verdere systemische antikankertherapie.

• Overgevoeligheid voor catumaxomab of voor een van de hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor muriene (rat- en/of muis-)eiwitten.

De meest voorkomende reacties zijn pyrexie (62%), buikpijn (42%), misselijkheid (41%) en braken (38%). De ernstigste zijn systemisch inflammatoir responssyndroom en leverfalen. De frequenties zijn afkomstig uit een geïntegreerde analyse van 11 onderzoeken bij 517 patiënten (4 onderzoeken bij maligne ascites, 7 bij andere kankersoorten; 293 patiënten kregen infusies van 6 uur en 224 infusies van 3 uur), zodat sommige vermelde termen afkomstig zijn uit situaties buiten maligne ascites, waaronder intraoperatief gebruik.

Zeer vaak (≥1/10): cytokinevrijgavesyndroom; buikpijn, misselijkheid, braken, diarree; pyrexie, koude rillingen, vermoeidheid, pijn; verhoogd C-reactief proteïne.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie; anemie, leukocytose, lymfopenie; systemisch inflammatoir responssyndroom, overgevoeligheid; verminderde eetlust, dehydratie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypoalbuminemie, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypoproteïnemie; angst; duizeligheid; tachycardie; hypertensie, hypotensie, blozen, opvliegers; dyspneu, hypoxie, pleurale effusie; abdominaal ongemak, opgezette buik, pijn in de bovenbuik, gastro-oesofageale refluxziekte, subileus, flatulentie; hyperbilirubinemie, cholangitis; allergische dermatitis, huiduitslag, erytheem, hyperhidrose, pruritus; rugpijn, myalgie, artralgie; hematurie, proteïnurie; asthenie, ontsteking, oedeem, pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise, perifeer oedeem; verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase, lichaamstemperatuur, aantal neutrofielen en witte bloedcellen, creatinine, ureum, amylase, creatinefosfokinase, aantal bloedplaatjes, leverenzymen en procalcitonine; verlaagd hemoglobine, totaal eiwit en bloedkalium; gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): orale candidiasis, huidinfectie, herpes simplex, pneumonie, urineweginfectie en andere gelokaliseerde infecties; coagulopathie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, trombocytemie; vochtretentie, hypoglykemie, polydipsie, hypomagnesiëmie; agitatie, depressie; syncope, tremor, paresthesie, convulsie, lethargie, perifere sensorische neuropathie, polyneuropathie, dysgeusie; wazig zien; vertigo; sinustachycardie, palpitaties, aritmie, hartfalen; longembolie, acuut ademnoodsyndroom, bronchospasme, hoesten, hikken, longinfiltratie, ademnood of respiratoir falen, tachypneu, piepende ademhaling; abdominale krampen, droge mond, paralytische ileus, gestoorde maaglediging, ascites, peritonitis, dunnedarmobstructie, hematemesis, stomatitis en andere maag-darmklachten; cytolytische hepatitis, leverfalen, cholestase, abnormale leverfunctie, toxische hepatitis, geelzucht; nachtelijk zweten, urticaria, palmair erytheem, jeukende uitslag, huidreactie; botpijn, flankpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit; dysurie, leukocyturie, oligurie, nierfalen (waaronder acuut), nierpijn; bekkenpijn; ontsteking op de toedieningsplaats, pijn op de plaats van de katheter, extravasatie, reactie op de injectieplaats, slijmvliesontsteking, dorst, verslechtering van de algemene lichamelijke gezondheid; anastomosecomplicatie, procedurele pijn, wonddehiscentie; en verdere laboratoriumafwijkingen (bijvoorbeeld verhoogd bilirubine, transaminasen, lipase, INR, verlengde geactiveerde tromboplastinetijd, verlaagde zuurstofsaturatie, natrium en chloride).

Cytokinevrijgavesyndroom trad op bij 23% van de patiënten in een heranalyse van het pivotale onderzoek en was meestal graad 1 of 2 (van 41 vermoede episoden waren er 3 graad 1, 27 graad 2, 10 graad 3 en 1 graad 4); premedicatie kan de symptomen ervan verminderen of voorkomen. Systemisch inflammatoir responssyndroom werd gemeld bij 2 van de 203 blootgestelde patiënten in het pivotale onderzoek; beide gevallen waren graad 4, vereisten ziekenhuisopname en beëindigden de behandeling. Buikpijn trad op bij 38,9% van de patiënten in de hoofdperiode van het onderzoek, bereikte graad 3 of hoger bij 8,9% en trok weg met symptomatische behandeling. Voorbijgaande stijgingen van leverenzymen en bilirubine waren vaak; bij 12 patiënten (5,6%) lag het ALAT boven 3 maal de bovengrens van normaal bij een bilirubine boven 2 maal de bovengrens, wat bij 10 van de 12 reversibel was. De veiligheid bij infusies van 3 uur en van 6 uur was over het algemeen vergelijkbaar, met meer koude rillingen, hypotensie, diarree, vermoeidheid, anemie en pleurale effusie na de infusie van 3 uur.

• Er zijn geen interactieonderzoeken uitgevoerd.
• Factoren die het immuunsysteem beïnvloeden: toediening wordt niet aanbevolen bij aanwezigheid van factoren die het immuunsysteem beïnvloeden, in het bijzonder acute infecties.
• Premedicatie: vóór elke infusie wordt een pijnstiller, een koortswerend middel en een niet-steroïd ontstekingsremmend geneesmiddel aanbevolen om symptomen van cytokinevrijgave te voorkomen (zie Toediening en dosering).

Korjuny moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Het wordt uitsluitend gegeven als intraperitoneale infusie: nooit als intraperitoneale bolus en nooit langs een andere weg. Het concentraat wordt verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie en met een constante snelheid met een geschikt pompsysteem geïnfundeerd, gedurende ten minste 3 uur. Infusietijden van 3 en 6 uur zijn onderzocht, en 6 uur kan voor de eerste dosis worden overwogen, afhankelijk van de gezondheidstoestand van de patiënt. Vóór elke infusie wordt een extra hoeveelheid van 500 ml natriumchloride 0,9% gegeven en parallel daaraan 250 ml (zie SmPC-rubriek 6.6 voor de verdunning).

EpCAM-bepaling

In de klinische onderzoeken werd de EpCAM-expressie bepaald met een gevalideerde immunocytochemische test op monsters van maligne ascites, met een positiviteitsdrempel van ten minste 400 EpCAM-positieve cellen per miljoen geanalyseerde ascitescellen. Wanneer geen medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek met CE-markering en het juiste beoogde doel beschikbaar is, moeten alternatieve tests worden gevalideerd en een passende analytische prestatie laten zien.

Doseringsschema

Vier intraperitoneale infusies:

• Infusie 1: 10 microgram op dag 0.
• Infusie 2: 20 microgram op dag 3.
• Infusie 3: 50 microgram op dag 7.
• Infusie 4: 150 microgram op dag 10.

Het interval tussen de infusiedagen kan naar goeddunken van de behandelend arts worden verlengd om het risico op bijwerkingen te verminderen, maar de totale behandelperiode mag niet langer duren dan 21 dagen.

Vóór elke infusie

• Premedicatie om symptomen van cytokinevrijgave te voorkomen, waaronder een pijnstiller, een koortswerend middel en een niet-steroïd ontstekingsremmend geneesmiddel, wordt aanbevolen. Bijwerkingen worden behandeld zoals medisch geïndiceerd en volgens de huidige standaardzorg.
• Drainage van ascites, ten minste totdat de spontane afvloeiing stopt of de symptomen zijn verlicht, is een voorwaarde om de circulatie en de nierfunctie stabiel te houden.
• Bloedvolume, bloedeiwit, bloeddruk, pols en nierfunctie worden vóór elke infusie beoordeeld. Hypovolemie, hypoproteïnemie, hypotensie, circulatoire decompensatie en acute nierfunctiestoornis moeten eerst worden verholpen.

Bewaking na de infusie

Patiënten blijven onder nauwlettende medische bewaking gedurende ten minste 24 uur na de eerste infusie en gedurende ten minste 6 uur na de latere infusies; een langer verblijf in het ziekenhuis is naar goeddunken van de behandelend arts.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte tot matige stoornis. Patiënten met een ernstige stoornis, met meer dan 70% van de lever vervangen door metastasen, of met trombose of obstructie van de poortader zijn niet onderzocht en worden alleen behandeld na een zorgvuldige afweging van baten en risico’s.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte stoornis. Matige tot ernstige stoornis is niet onderzocht, dus behandeling wordt alleen overwogen na een zorgvuldige afweging van baten en risico’s.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Cytokinevrijgavesyndroom

Binding van catumaxomab aan immuun- en tumorcellen lokt de vrijgave van proinflammatoire en cytotoxische cytokines uit. Symptomen die tijdens en na de infusie zijn gemeld, zijn onder meer koorts, hypotensie, maag-darmsymptomen, hoofdpijn, myalgie, artralgie, tachycardie, koude rillingen, respiratoire symptomen, huidsymptomen en vermoeidheid. Ondanks premedicatie kunnen ze graad 4 bereiken. Patiënten wordt verteld onmiddellijk medische hulp te zoeken als zich op enig moment tekenen van cytokinevrijgave voordoen, en het wordt behandeld zoals medisch geïndiceerd.

Systemisch inflammatoir responssyndroom

Er zijn geïsoleerde gevallen (koorts, verhoogde hartslag en ademhalingsfrequentie, afwijkend aantal leukocyten) opgetreden tijdens en na de behandeling. Patiënten wordt verteld onmiddellijk medische hulp te zoeken als er tekenen verschijnen, en het wordt behandeld zoals medisch geïndiceerd.

Infecties

Toediening wordt niet aanbevolen bij aanwezigheid van factoren die het immuunsysteem beïnvloeden, met name acute infecties. Patiënten worden vóór en na elke infusie gecontroleerd op tekenen van infectie en op passende wijze behandeld.

Lever- en nierfunctie

Voorbijgaande stijgingen van leverenzymen na de infusie komen vaak voor en verbeteren meestal kort na de laatste dosis. In zeldzame gevallen kan catumaxomab-gerelateerde geneesmiddelgeïnduceerde leverschade of hepatitis optreden, die kan leiden tot leverfalen, ook met fatale afloop, zodat patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op klinisch significante veranderingen in de leverwaarden. Catumaxomab wordt niet via de nieren geëlimineerd.

Buikpijn

Buikpijn komt vaak voor. Het is van voorbijgaande aard en wordt deels beschouwd als een gevolg van de intraperitoneale toedieningsweg.

Performancestatus en body mass index

In het pivotale onderzoek zijn patiënten met een Karnofsky-performancescore onder 60 of een body mass index onder 17 of boven 40 kg/m² niet onderzocht. Behandeling van deze patiënten is naar goeddunken van de arts.

Patiëntenkaart

De voorschrijver bespreekt de risico’s met de patiënt en geeft een patiëntenkaart mee die de patiënt te allen tijde bij zich moet dragen. De kaart beschrijft de vaak voorkomende tekenen en symptomen van cytokinevrijgavesyndroom en systemisch inflammatoir responssyndroom en wanneer medische hulp moet worden gezocht.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: Korjuny wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: niet aanbevolen; de gegevens zijn beperkt of ontbreken, en dierstudies zijn ontoereikend wat betreft reproductietoxiciteit.
• Borstvoeding: het is niet bekend of catumaxomab of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Er wordt besloten of de borstvoeding wordt gestaakt of dat van de behandeling wordt afgezien, waarbij het voordeel van elk wordt afgewogen.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens beschikbaar.

Hulpstoffen

Elke voorgevulde spuit bevat 21,6 microgram (spuit van 10 microgram) of 108 microgram (spuit van 50 microgram) polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken. Het product bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per doseereenheid, maar de geïnfundeerde hoeveelheid is hoger vanwege het natriumchloride dat voor de verdunning en parallel aan elke infusie wordt gebruikt.

Effect op de rijvaardigheid

Korjuny heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met infusiegerelateerde symptomen mogen niet rijden of machines bedienen totdat deze verdwenen zijn.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product moet het vanaf de verzending tot het moment dat het ziekenhuis dat het toedient het gebruikt in de koudeketen blijven. Voor bewaring na verdunning, zie Houdbaarheid.

• Ongeopend: 3 jaar.
• Na verdunning: de bereide infusieoplossing is fysisch en chemisch stabiel gedurende 48 uur bij 2–8 °C en gedurende 24 uur bij een temperatuur van ten hoogste 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker, als intraperitoneale infusie met daarna bewaking in het ziekenhuis, dus Korjuny wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, bewaard bij 2–8 °C. Korjuny 10 microgram wordt geleverd in een blauw gecodeerde doos met 3 voorgevulde spuiten en 5 canules, en Korjuny 50 microgram in een rood gecodeerde doos met 4 voorgevulde spuiten en 5 canules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.