Катумаксомаб

Катумаксомаб — трифункциональное гибридное моноклональное антитело крысы и мыши (IgG2), направленное против молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и антигена CD3. EpCAM присутствует на большинстве карцином, а CD3 входит в состав Т-клеточного рецептора на зрелых Т-клетках. Третий функциональный сайт связывания в Fc-области взаимодействует со вспомогательными иммунными клетками через Fc-гамма-рецепторы. Антитело вводят инфузионно в полость брюшины, и оно действует локально.

Механизм действия

• Тройное связывание: катумаксомаб связывает EpCAM на опухолевых клетках, CD3 на Т-клетках и Fc-гамма-рецепторы на вспомогательных иммунных клетках (DrugBank называет макрофаги и естественные киллеры), приводя эти три типа клеток в тесный контакт.
• Согласованная иммунная реакция: активация Т-клеток, уничтожение, опосредованное Т-клетками, через систему гранзим/перфорин, антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплементзависимая цитотоксичность и фагоцитоз. Результатом становится разрушение опухолевых клеток в полости брюшины, что устраняет одну из главных причин злокачественного асцита.
• Высвобождение цитокинов: связывание с иммунными и опухолевыми клетками запускает высвобождение провоспалительных и цитотоксических цитокинов, которое лежит в основе симптомов высвобождения цитокинов, наблюдаемых во время и после инфузии.
• Доклиническая активность: in vitro опухолевые клетки с низкой и высокой экспрессией EpCAM погибали независимо от типа первичной опухоли. На мышиной модели карциномы яичника с человеческими мононуклеарными клетками внутрибрюшинное лечение замедляло развитие опухоли.

Фармакокинетика

• Всасывание: при введении в полость брюшины катумаксомаб сразу становится доступным в месте действия.
• Распределение: распределяется в асцитической жидкости — месте действия. В исследовании с участием 13 пациентов, получивших четыре инфузии по 6 часов каждая, средняя и медианная Cmax в асците составили 7 122 и 3 270 пг/мл. Остаточное антитело, не связанное с клетками-мишенями, попадает в кровоток в неизменном виде: средняя геометрическая Cmax в плазме составила 0,5 нг/мл (диапазон 0–2,3), а AUC — 1,7 день·нг/мл. Вариабельность между пациентами высока, поскольку объём асцита и опухолевая нагрузка различаются.
• Метаболизм и выведение: как и для эндогенного IgG, преимущественно протеолитический катаболизм по всему организму, а не преимущественно через почки или печень. Для системной фракции средний геометрический кажущийся терминальный период полувыведения составляет 2,5 дня (диапазон 0,7–17,5).
• Особые группы пациентов: исследования не проводились.

• Злокачественный асцит: внутрибрюшинное лечение злокачественного асцита у взрослых с EpCAM-положительными карциномами, которые не подходят для дальнейшей системной противоопухолевой терапии.

• Гиперчувствительность к катумаксомабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к мышиным белкам (белкам крысы и/или мыши).

Наиболее частые реакции — лихорадка (62 %), боль в животе (42 %), тошнота (41 %) и рвота (38 %). Наиболее серьёзные — синдром системной воспалительной реакции и печёночная недостаточность. Частоты получены из интегрированного анализа 11 исследований у 517 пациентов (4 исследования при злокачественном асците, 7 — при других видах рака; 293 пациента получали 6-часовые и 224 — 3-часовые инфузии), поэтому некоторые из перечисленных терминов относятся к ситуациям, не связанным со злокачественным асцитом, включая интраоперационное применение.

Очень частые (≥1/10): синдром высвобождения цитокинов; боль в животе, тошнота, рвота, диарея; лихорадка, озноб, утомляемость, боль; повышение С-реактивного белка.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция; анемия, лейкоцитоз, лимфопения; синдром системной воспалительной реакции, гиперчувствительность; снижение аппетита, обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипергликемия, гипокальциемия, гипопротеинемия; тревога; головокружение; тахикардия; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы, приливы жара; одышка, гипоксия, плевральный выпот; дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в верхней части живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, субилеус, метеоризм; гипербилирубинемия, холангит; аллергический дерматит, сыпь, эритема, гипергидроз, зуд; боль в спине, миалгия, артралгия; гематурия, протеинурия; астения, воспаление, отёки, боль в груди, гриппоподобное состояние, недомогание, периферические отёки; повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, температуры тела, числа нейтрофилов и лейкоцитов, креатинина, мочевины, амилазы, креатинфосфокиназы, числа тромбоцитов, печёночных ферментов и прокальцитонина; снижение гемоглобина, общего белка и калия в крови; снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кандидоз полости рта, инфекция кожи, простой герпес, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и другие локализованные инфекции; коагулопатия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия; задержка жидкости, гипогликемия, полидипсия, гипомагниемия; возбуждение, депрессия; обморок, тремор, парестезия, судороги, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия, дисгевзия; нечёткость зрения; вертиго; синусовая тахикардия, сердцебиение, аритмия, сердечная недостаточность; тромбоэмболия лёгочной артерии, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, кашель, икота, лёгочные инфильтраты, респираторный дистресс или дыхательная недостаточность, тахипноэ, свистящее дыхание; спазмы в животе, сухость во рту, паралитическая кишечная непроходимость, нарушение опорожнения желудка, асцит, перитонит, непроходимость тонкой кишки, рвота кровью, стоматит и другие желудочно-кишечные нарушения; цитолитический гепатит, печёночная недостаточность, холестаз, нарушение функции печени, токсический гепатит, желтуха; ночная потливость, крапивница, пальмарная эритема, зудящая сыпь, кожная реакция; боль в костях, боль в боку, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях; дизурия, лейкоцитурия, олигурия, почечная недостаточность (в том числе острая), боль в области почек; боль в области таза; воспаление в месте введения, боль в месте установки катетера, экстравазация, реакция в месте инъекции, воспаление слизистых оболочек, жажда, ухудшение общего физического состояния; осложнение анастомоза, боль, связанная с процедурой, расхождение краёв раны; а также другие лабораторные изменения (например, повышение билирубина, трансаминаз, липазы, МНО, удлинение активированного тромбопластинового времени, снижение насыщения кислородом, натрия и хлорида).

Синдром высвобождения цитокинов развился у 23 % пациентов при повторном анализе основного исследования и был преимущественно 1-й или 2-й степени (из 41 предполагаемого эпизода 3 были 1-й степени, 27 — 2-й, 10 — 3-й и 1 — 4-й степени); премедикация может уменьшить или предотвратить его симптомы. Синдром системной воспалительной реакции зарегистрирован у 2 из 203 пациентов, получивших препарат в основном исследовании; оба случая были 4-й степени, потребовали госпитализации и привели к прекращению лечения. Боль в животе возникала у 38,9 % пациентов в основной период исследования, достигала 3-й степени или выше у 8,9 % и проходила на фоне симптоматического лечения. Транзиторное повышение печёночных ферментов и билирубина было частым; у 12 пациентов (5,6 %) АЛТ превышала верхнюю границу нормы более чем в 3 раза при уровне билирубина выше верхней границы более чем в 2 раза, что было обратимо у 10 из 12. Безопасность при 3-часовых и 6-часовых инфузиях была в целом сопоставимой, при этом после 3-часовой инфузии отмечалось больше случаев озноба, артериальной гипотензии, диареи, утомляемости, анемии и плеврального выпота.

• Исследования взаимодействия не проводились.
• Факторы, влияющие на иммунную систему: введение не рекомендуется при наличии факторов, влияющих на иммунную систему, в частности острых инфекций.
• Премедикация: перед каждой инфузией рекомендуется введение обезболивающего, жаропонижающего и нестероидного противовоспалительного препарата для предотвращения симптомов высвобождения цитокинов (см. «Применение и дозировка»).

Korjuny необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Его вводят только в виде внутрибрюшинной инфузии: никогда в виде внутрибрюшинного болюса и никогда другим путём. Концентрат разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций и вводят с постоянной скоростью с помощью подходящей насосной системы в течение не менее 3 часов. Изучались инфузии длительностью 3 и 6 часов; для первой дозы, в зависимости от состояния здоровья пациента, может рассматриваться длительность 6 часов. Дополнительно 500 мл раствора натрия хлорида 0,9 % вводят перед каждой инфузией и 250 мл — параллельно с ней (о разведении см. раздел 6.6 SmPC).

Определение EpCAM

В клинических исследованиях экспрессию EpCAM определяли валидированным иммуноцитохимическим методом в образцах злокачественного асцита; порог положительного результата — не менее 400 EpCAM-положительных клеток на миллион проанализированных клеток асцита. Если медицинское изделие для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением недоступно, следует валидировать альтернативные методы и подтвердить их надлежащие аналитические характеристики.

Схема дозирования

Четыре внутрибрюшинные инфузии:

• Инфузия 1: 10 мкг в день 0.
• Инфузия 2: 20 мкг в день 3.
• Инфузия 3: 50 мкг в день 7.
• Инфузия 4: 150 мкг в день 10.

Интервал между днями инфузий может быть увеличен по усмотрению лечащего врача для снижения риска нежелательных реакций, но весь период лечения не должен превышать 21 день.

Перед каждой инфузией

• Рекомендуется премедикация для предотвращения симптомов высвобождения цитокинов, включающая обезболивающее, жаропонижающее и нестероидное противовоспалительное средство. Побочные эффекты лечат по медицинским показаниям и в соответствии с действующим стандартом лечения.
• Дренирование асцита, как минимум до прекращения самопроизвольного оттока или облегчения симптомов, является необходимым условием для поддержания стабильного кровообращения и функции почек.
• Перед каждой инфузией оценивают объём крови, белок крови, артериальное давление, пульс и функцию почек. Гиповолемию, гипопротеинемию, артериальную гипотензию, декомпенсацию кровообращения и острое нарушение функции почек необходимо сначала устранить.

Наблюдение после инфузии

Пациенты остаются под тщательным медицинским наблюдением не менее 24 часов после первой инфузии и не менее 6 часов после последующих инфузий; более длительное пребывание в стационаре — по усмотрению лечащего врача.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при нарушении лёгкой и средней степени. Пациенты с тяжёлым нарушением, с замещением метастазами более 70 % печени или с тромбозом либо обструкцией воротной вены не изучались и получают лечение только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении. Нарушение средней и тяжёлой степени не изучалось, поэтому лечение рассматривается только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Синдром высвобождения цитокинов

Связывание катумаксомаба с иммунными и опухолевыми клетками запускает высвобождение провоспалительных и цитотоксических цитокинов. Симптомы, о которых сообщалось во время и после инфузии, включают лихорадку, артериальную гипотензию, желудочно-кишечные симптомы, головную боль, миалгию, артралгию, тахикардию, озноб, респираторные симптомы, кожные симптомы и утомляемость. Несмотря на премедикацию, они могут достигать 4-й степени. Пациентам рекомендуют немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков высвобождения цитокинов в любое время, и оно лечится по медицинским показаниям.

Синдром системной воспалительной реакции

Во время и после лечения возникали единичные случаи (лихорадка, учащение сердечного ритма и дыхания, изменение числа лейкоцитов). Пациентам рекомендуют немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков, и он лечится по медицинским показаниям.

Инфекции

Введение не рекомендуется при наличии факторов, влияющих на иммунную систему, в частности острых инфекций. За пациентами наблюдают на предмет признаков инфекции до и после каждой инфузии и лечат соответствующим образом.

Функция печени и почек

Транзиторное повышение печёночных ферментов после инфузии встречается часто и в основном улучшается вскоре после последней дозы. В редких случаях может возникнуть лекарственное поражение печени или гепатит, связанные с катумаксомабом, которые могут привести к печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, поэтому за пациентами тщательно наблюдают на предмет клинически значимых изменений печёночных проб. Катумаксомаб не выводится почками.

Боль в животе

Боль в животе встречается часто. Она носит транзиторный характер и считается отчасти следствием внутрибрюшинного пути введения.

Общее состояние и индекс массы тела

В основном исследовании пациенты с оценкой общего состояния по шкале Карновского ниже 60 или с индексом массы тела ниже 17 или выше 40 кг/м² не изучались. Лечение таких пациентов остаётся на усмотрение врача.

Карта пациента

Назначающий врач обсуждает риски с пациентом и выдаёт ему карту пациента, которую необходимо носить с собой постоянно. В ней описаны частые признаки и симптомы синдрома высвобождения цитокинов и синдрома системной воспалительной реакции и случаи, когда следует обратиться за медицинской помощью.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом: Korjuny не рекомендуется женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Беременность: не рекомендуется; данные ограничены или отсутствуют, а исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли катумаксомаб или его метаболиты в грудное молоко. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от лечения принимается с учётом пользы каждого из вариантов.
• Фертильность: данные отсутствуют.

Вспомогательные вещества

Каждый предварительно заполненный шприц содержит 21,6 мкг (шприц 10 мкг) или 108 мкг (шприц 50 мкг) полисорбата 80, который может вызывать аллергические реакции. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозы, но вводимое количество выше из-за натрия хлорида, используемого для разведения и параллельно с каждой инфузией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Korjuny оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами, связанными с инфузией, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эти симптомы не пройдут.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый препарат он должен оставаться в холодовой цепи с момента отправки до использования в стационаре, где его вводят. О хранении после разведения см. раздел «Срок годности».

• Невскрытая упаковка: 3 года.
• После разведения: приготовленный раствор для инфузии физически и химически стабилен в течение 48 часов при 2–8 °C и в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае за время и условия хранения при использовании отвечает пользователь, и обычно они не превышают 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат с ограниченным врачебным назначением. Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, в виде внутрибрюшинной инфузии с последующим наблюдением в стационаре, поэтому Korjuny поставляется в стационар или клинику, где его вводят, при хранении при 2–8 °C. Korjuny 10 мкг поставляется в картонной коробке с синей кодировкой, содержащей 3 предварительно заполненных шприца и 5 канюль, а Korjuny 50 мкг — в картонной коробке с красной кодировкой, содержащей 4 предварительно заполненных шприца и 5 канюль; не все размеры упаковок могут быть доступны в продаже.