Catumaxomab

Catumaxomab ist ein trifunktionaler monoklonaler Ratte-Maus-Hybrid-Antikörper (IgG2), der gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist. EpCAM kommt auf den meisten Karzinomen vor, und CD3 ist Teil des T-Zell-Rezeptors auf reifen T-Zellen. Eine dritte funktionelle Bindungsstelle in der Fc-Region interagiert über Fc-gamma-Rezeptoren mit akzessorischen Immunzellen. Der Antikörper wird in die Peritonealhöhle infundiert und wirkt lokal.

Wirkmechanismus

• Dreifache Bindung: Catumaxomab bindet EpCAM auf Tumorzellen, CD3 auf T-Zellen und Fc-gamma-Rezeptoren auf akzessorischen Immunzellen (DrugBank nennt Makrophagen und natürliche Killerzellen) und bringt so die drei Zelltypen in engen Kontakt.
• Koordinierte Immunreaktion: T-Zell-Aktivierung, T-Zell-vermittelte Abtötung über das Granzym/Perforin-System, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, komplementabhängige Zytotoxizität und Phagozytose. Das Ergebnis ist die Zerstörung von Tumorzellen in der Peritonealhöhle, wodurch eine wesentliche Ursache des malignen Aszites beseitigt wird.
• Zytokinfreisetzung: Die Bindung an Immun- und Tumorzellen setzt die Freisetzung proinflammatorischer und zytotoxischer Zytokine in Gang, die den während und nach der Infusion auftretenden Symptomen der Zytokinfreisetzung zugrunde liegt.
• Präklinische Aktivität: In vitro wurden Tumorzellen mit niedriger und hoher EpCAM-Expression unabhängig vom Primärtumortyp abgetötet. In einem Mausmodell des Ovarialkarzinoms mit humanen mononukleären Zellen verzögerte die intraperitoneale Behandlung die Tumorentwicklung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Bei Gabe in die Peritonealhöhle steht Catumaxomab sofort an seinem Zielort zur Verfügung.
• Verteilung: Es verteilt sich in der Aszitesflüssigkeit, dem Wirkort. In einer Studie mit 13 Patienten, die die vier Infusionen über jeweils 6 Stunden erhielten, betrugen die mittlere und die mediane Cmax im Aszites 7.122 bzw. 3.270 pg/ml. Restantikörper, der nicht an Zielzellen gebunden ist, gelangt unverändert in den Kreislauf: Die geometrisch gemittelte Cmax im Plasma betrug 0,5 ng/ml (Bereich 0–2,3) und die AUC 1,7 Tag·ng/ml. Die Variabilität zwischen den Patienten ist hoch, da sich Aszitesvolumen und Tumorzelllast unterscheiden.
• Metabolismus und Elimination: wie bei endogenem IgG hauptsächlich proteolytischer Katabolismus im gesamten Körper, nicht primär über Nieren oder Leber. Für die systemische Fraktion beträgt die geometrisch gemittelte scheinbare terminale Halbwertszeit 2,5 Tage (Bereich 0,7–17,5).
• Besondere Patientengruppen: Es wurden keine Studien durchgeführt.

• Maligner Aszites: intraperitoneale Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit EpCAM-positiven Karzinomen, die für eine weitere systemische Krebstherapie nicht infrage kommen.

• Überempfindlichkeit gegen Catumaxomab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegen murine (Ratten- und/oder Maus-)Proteine.

Die häufigsten Reaktionen sind Fieber (62 %), Bauchschmerzen (42 %), Übelkeit (41 %) und Erbrechen (38 %). Die schwerwiegendsten sind das systemische inflammatorische Response-Syndrom und Leberversagen. Die Häufigkeiten stammen aus einer integrierten Analyse von 11 Studien an 517 Patienten (4 Studien bei malignem Aszites, 7 bei anderen Krebserkrankungen; 293 Patienten erhielten 6-stündige und 224 3-stündige Infusionen), sodass einige der aufgeführten Begriffe aus Anwendungssituationen außerhalb des malignen Aszites stammen, einschließlich der intraoperativen Anwendung.

Sehr häufig (≥1/10): Zytokinfreisetzungssyndrom; Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Schmerzen; erhöhtes C-reaktives Protein.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion; Anämie, Leukozytose, Lymphopenie; systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Überempfindlichkeit; verminderter Appetit, Dehydratation, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypoproteinämie; Angst; Schwindel; Tachykardie; Hypertonie, Hypotonie, Flush, Hitzewallung; Dyspnoe, Hypoxie, Pleuraerguss; abdominelle Beschwerden, aufgetriebener Bauch, Schmerzen im Oberbauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Subileus, Flatulenz; Hyperbilirubinämie, Cholangitis; allergische Dermatitis, Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, Pruritus; Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie; Hämaturie, Proteinurie; Asthenie, Entzündung, Ödem, Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein, periphere Ödeme; erhöhte Werte von ALT, AST, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Körpertemperatur, Neutrophilen- und Leukozytenzahl, Kreatinin, Harnstoff, Amylase, Kreatinphosphokinase, Thrombozytenzahl, Leberenzymen und Procalcitonin; erniedrigte Werte von Hämoglobin, Gesamtprotein und Kalium im Blut; Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): orale Candidose, Hautinfektion, Herpes simplex, Pneumonie, Harnwegsinfektion und andere lokalisierte Infektionen; Koagulopathie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Thrombozythämie; Flüssigkeitsretention, Hypoglykämie, Polydipsie, Hypomagnesiämie; Agitiertheit, Depression; Synkope, Tremor, Parästhesie, Krampfanfall, Lethargie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, Dysgeusie; verschwommenes Sehen; Vertigo; Sinustachykardie, Palpitationen, Arrhythmie, Herzinsuffizienz; Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom, Bronchospasmus, Husten, Schluckauf, Lungeninfiltration, Atemnot oder respiratorische Insuffizienz, Tachypnoe, Giemen; Bauchkrämpfe, Mundtrockenheit, paralytischer Ileus, gestörte Magenentleerung, Aszites, Peritonitis, Dünndarmverschluss, Hämatemesis, Stomatitis und andere gastrointestinale Beschwerden; zytolytische Hepatitis, Leberversagen, Cholestase, abnorme Leberfunktion, toxische Hepatitis, Ikterus; Nachtschweiß, Urtikaria, palmares Erythem, juckender Hautausschlag, Hautreaktion; Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten; Dysurie, Leukozyturie, Oligurie, Nierenversagen (einschließlich akuten Nierenversagens), Nierenschmerzen; Beckenschmerzen; Entzündung an der Applikationsstelle, Schmerzen an der Katheterstelle, Extravasation, Reaktion an der Injektionsstelle, Schleimhautentzündung, Durst, Verschlechterung des Allgemeinzustands; Anastomosenkomplikation, Schmerzen im Zusammenhang mit dem Eingriff, Wunddehiszenz; und weitere Laborveränderungen (zum Beispiel erhöhte Werte von Bilirubin, Transaminasen, Lipase und INR, verlängerte aktivierte Thromboplastinzeit, verminderte Sauerstoffsättigung, erniedrigte Natrium- und Chloridwerte).

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat in einer Reanalyse der Zulassungsstudie bei 23 % der Patienten auf und war überwiegend vom Grad 1 oder 2 (von 41 vermuteten Episoden waren 3 vom Grad 1, 27 vom Grad 2, 10 vom Grad 3 und 1 vom Grad 4); eine Prämedikation kann seine Symptome verringern oder verhindern. Ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom wurde bei 2 von 203 in der Zulassungsstudie exponierten Patienten gemeldet; beide Fälle waren vom Grad 4, erforderten eine Krankenhausaufnahme und beendeten die Behandlung. Bauchschmerzen traten bei 38,9 % der Patienten im Hauptstudienzeitraum auf, erreichten bei 8,9 % den Grad 3 oder höher und klangen unter symptomatischer Behandlung ab. Vorübergehende Anstiege von Leberenzymen und Bilirubin waren häufig; bei 12 Patienten (5,6 %) lag die ALT über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze bei einem Bilirubin über dem 2-Fachen der oberen Grenze, was bei 10 der 12 reversibel war. Die Sicherheit bei 3-stündigen und 6-stündigen Infusionen war insgesamt vergleichbar, mit mehr Schüttelfrost, Hypotonie, Diarrhö, Fatigue, Anämie und Pleuraerguss nach der 3-stündigen Infusion.

• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• Immunbeeinflussende Faktoren: Die Anwendung wird bei Vorliegen von Faktoren, die das Immunsystem beeinträchtigen, insbesondere bei akuten Infektionen, nicht empfohlen.
• Prämedikation: Vor jeder Infusion werden ein Analgetikum, ein Antipyretikum und ein nichtsteroidales Antiphlogistikum empfohlen, um Symptome der Zytokinfreisetzung zu verhindern (siehe Verabreichung und Dosierung).

Korjuny muss unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Es wird ausschließlich als intraperitoneale Infusion verabreicht: niemals als intraperitonealer Bolus und niemals auf einem anderen Weg. Das Konzentrat wird in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt und mit einem geeigneten Pumpensystem mit konstanter Geschwindigkeit über mindestens 3 Stunden infundiert. Infusionszeiten von 3 und 6 Stunden wurden untersucht, und 6 Stunden können für die erste Dosis je nach Gesundheitszustand des Patienten in Betracht gezogen werden. Vor jeder Infusion werden zusätzlich 500 ml Natriumchlorid 0,9 % und parallel dazu 250 ml gegeben (zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation).

EpCAM-Testung

In den klinischen Studien wurde die EpCAM-Expression mit einem validierten immunzytochemischen Assay an Proben von malignem Aszites bestimmt, mit einem Positivitätsschwellenwert von mindestens 400 EpCAM-positiven Zellen pro Million analysierter Aszites-Zellen. Wenn kein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum mit der entsprechenden Zweckbestimmung verfügbar ist, sollten alternative Assays validiert werden und eine angemessene analytische Leistung zeigen.

Dosierungsschema

Vier intraperitoneale Infusionen:

• Infusion 1: 10 Mikrogramm an Tag 0.
• Infusion 2: 20 Mikrogramm an Tag 3.
• Infusion 3: 50 Mikrogramm an Tag 7.
• Infusion 4: 150 Mikrogramm an Tag 10.

Der Abstand zwischen den Infusionstagen kann nach Ermessen des behandelnden Arztes verlängert werden, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern; der gesamte Behandlungszeitraum sollte jedoch 21 Tage nicht überschreiten.

Vor jeder Infusion

• Eine Prämedikation zur Vorbeugung von Symptomen der Zytokinfreisetzung, einschließlich eines Analgetikums, eines Antipyretikums und eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums, wird empfohlen. Nebenwirkungen werden nach medizinischer Indikation und entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard behandelt.
• Eine Aszitesdrainage, mindestens bis der spontane Fluss aufhört oder die Symptome gelindert sind, ist Voraussetzung, um Kreislauf- und Nierenfunktion stabil zu halten.
• Blutvolumen, Bluteiweiß, Blutdruck, Puls und Nierenfunktion werden vor jeder Infusion beurteilt. Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie, Kreislaufdekompensation und akute Nierenfunktionsstörung müssen zuerst behoben werden.

Überwachung nach der Infusion

Die Patienten bleiben nach der ersten Infusion mindestens 24 Stunden und nach den späteren Infusionen mindestens 6 Stunden unter engmaschiger ärztlicher Überwachung; ein längerer Krankenhausaufenthalt liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung. Patienten mit schwerer Funktionsstörung, mit Ersatz von mehr als 70 % der Leber durch Metastasen oder mit Pfortaderthrombose oder -verschluss wurden nicht untersucht und werden nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung behandelt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter Funktionsstörung. Mäßige bis schwere Funktionsstörungen wurden nicht untersucht, daher wird eine Behandlung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Die Bindung von Catumaxomab an Immun- und Tumorzellen löst die Freisetzung proinflammatorischer und zytotoxischer Zytokine aus. Zu den während und nach der Infusion berichteten Symptomen zählen Fieber, Hypotonie, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Tachykardie, Schüttelfrost, respiratorische Symptome, Hautsymptome und Fatigue. Trotz Prämedikation können sie Grad 4 erreichen. Die Patienten werden angewiesen, bei Anzeichen einer Zytokinfreisetzung jederzeit sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, und sie wird nach medizinischer Indikation behandelt.

Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom

Es sind Einzelfälle (Fieber, erhöhte Herz- und Atemfrequenz, abnorme Leukozytenzahl) während und nach der Behandlung aufgetreten. Die Patienten werden angewiesen, bei Anzeichen sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, und es wird nach medizinischer Indikation behandelt.

Infektionen

Die Anwendung wird bei Vorliegen von Faktoren, die das Immunsystem beeinträchtigen, insbesondere bei akuten Infektionen, nicht empfohlen. Die Patienten werden vor und nach jeder Infusion auf Anzeichen einer Infektion überwacht und angemessen behandelt.

Leber- und Nierenfunktion

Vorübergehende Anstiege der Leberenzyme nach der Infusion sind häufig und bessern sich meist bald nach der letzten Dosis. In seltenen Fällen kann eine Catumaxomab-bedingte arzneimittelinduzierte Leberschädigung oder Hepatitis auftreten und zu Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang, führen; die Patienten werden daher engmaschig auf klinisch signifikante Veränderungen der Leberwerte überwacht. Catumaxomab wird nicht über die Nieren eliminiert.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen sind häufig. Sie sind vorübergehend und werden teilweise als Folge der intraperitonealen Anwendung angesehen.

Performance-Status und Body-Mass-Index

In der Zulassungsstudie wurden Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Score unter 60 oder einem Body-Mass-Index unter 17 oder über 40 kg/m² nicht untersucht. Ihre Behandlung liegt im Ermessen des Arztes.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt bespricht die Risiken mit dem Patienten und gibt ihm eine Patientenkarte, die er jederzeit bei sich tragen soll. Sie beschreibt die häufigen Anzeichen und Symptome des Zytokinfreisetzungssyndroms und des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms und wann ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen ist.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen im gebärfähigen Alter: Korjuny wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.
• Schwangerschaft: nicht empfohlen; die Daten sind begrenzt oder fehlen, und tierexperimentelle Studien reichen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität nicht aus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wird entschieden, ob das Stillen zu unterbrechen oder auf die Behandlung zu verzichten ist, wobei der Nutzen von beidem abgewogen wird.
• Fertilität: Es liegen keine Daten vor.

Sonstige Bestandteile

Jede Fertigspritze enthält 21,6 Mikrogramm (Spritze mit 10 Mikrogramm) bzw. 108 Mikrogramm (Spritze mit 50 Mikrogramm) Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann. Das Produkt enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiseinheit, die infundierte Menge ist jedoch aufgrund des zur Verdünnung und parallel zu jeder Infusion verwendeten Natriumchlorids höher.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Korjuny hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese abgeklungen sind.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Als gekühltes Produkt muss es vom Versand bis zur Verwendung durch das verabreichende Krankenhaus in der Kühlkette bleiben. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnet: 3 Jahre.
• Nach der Verdünnung: Die zubereitete Infusionslösung ist physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2–8 °C und 24 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arztes als intraperitoneale Infusion mit anschließender Überwachung im Krankenhaus, daher wird Korjuny an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, und bei 2–8 °C gehalten. Korjuny 10 Mikrogramm wird in einem blau gekennzeichneten Umkarton mit 3 Fertigspritzen und 5 Kanülen angeboten, Korjuny 50 Mikrogramm in einem rot gekennzeichneten Umkarton mit 4 Fertigspritzen und 5 Kanülen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.