Carmustina

A carmustina é uma nitrosoureia não específica de uma fase do ciclo celular. Em solução aquosa decompõe-se espontaneamente em intermediários reativos que alquilam e carbamoilam, e pensa-se que a sua atividade antitumoral e tóxica provém destes produtos de degradação. É lipofílica e não está ionizada ao pH fisiológico, pelo que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.

Mecanismo de ação

• Alquilação: a carmustina alquila locais reativos das nucleoproteínas, o que interfere com a síntese de ADN e ARN e com a reparação do ADN. Forma ligações cruzadas entre as cadeias do ADN que impedem a replicação e a transcrição.
• Carbamoilação: carbamoila também resíduos de lisina nas proteínas e inativa de forma irreversível enzimas como a glutationa redutase. O RCM considera-a menos importante do que a alquilação para o efeito antitumoral, mas pode ajudar a inibir a reparação do ADN.
• Intermediários reativos: acredita-se que os intermediários alquilantes produzam o efeito antitumoral. Quanto aos carbamoilantes, as opiniões divergem: podem acrescentar citotoxicidade ao bloquear as enzimas de reparação do ADN ou podem mediar alguns dos efeitos tóxicos.

Farmacocinética

• Distribuição: após perfusão intravenosa, a carmustina é degradada rapidamente e não se deteta fármaco intacto aos 15 minutos. A sua boa lipossolubilidade e a ausência de ionização permitem-lhe atravessar a barreira hematoencefálica; a radioatividade no líquido cefalorraquidiano é, pelo menos, 50% superior à do plasma medido no mesmo momento. Após uma perfusão de 1 hora, as concentrações plasmáticas diminuem em duas fases (semivida α de 1–4 minutos, semivida β de 18–69 minutos). O DrugBank indica uma ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 80%.
• Metabolismo: presume-se que os metabolitos sejam responsáveis pela atividade antineoplásica e tóxica. O DrugBank descreve um metabolismo hepático rápido a metabolitos ativos que podem persistir no plasma durante vários dias.
• Eliminação: cerca de 60–70% de uma dose é excretada na urina em 96 horas e cerca de 10% como dióxido de carbono respiratório; o destino do restante não está determinado.
• Populações especiais: o RCM não fornece dados farmacocinéticos para populações especiais; para os doentes idosos e no compromisso renal aconselha o ajuste da dose (ver Administração e posologia).

A carmustina está indicada em adultos, como agente único ou em associação com outros agentes antineoplásicos e/ou outras medidas terapêuticas (radioterapia, cirurgia), nas seguintes neoplasias malignas:

• Tumores cerebrais: glioblastoma, gliomas do tronco cerebral, meduloblastoma, astrocitoma e ependimoma; metástases cerebrais.
• Linfomas: terapêutica secundária no linfoma não-Hodgkin e na doença de Hodgkin.
• Trato gastrointestinal: tumores do trato gastrointestinal.
• Melanoma maligno: em associação com outros medicamentos antineoplásicos.
• Condicionamento antes do transplante: tratamento de condicionamento antes do transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) em doenças hematológicas malignas (doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin).

• Hipersensibilidade à carmustina, a outras nitrosoureias ou a qualquer um dos excipientes.
• Depressão grave da medula óssea.
• Compromisso renal grave (terminal).
• Crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
• Amamentação, que inclui o período até sete dias após o tratamento.

A tabela do RCM enumera as reações observadas durante o tratamento, nem todas comprovadamente causadas pela carmustina, e as frequências observadas nos ensaios podem diferir da prática clínica. A toxicidade medular é frequente e grave, e a toxicidade pulmonar e as náuseas e vómitos graves também são muito frequentes.

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão; ataxia, tonturas, cefaleias; toxicidade ocular (rubor conjuntival transitório e visão turva devidos a hemorragias retinianas); hipotensão (devida ao teor de álcool do solvente, com terapêutica de dose elevada); flebite; toxicidade pulmonar e fibrose intersticial (com terapêutica prolongada e dose cumulativa); pneumonite; náuseas e vómitos graves (elevado potencial emetogénico); dermatite com a utilização tópica e hiperpigmentação cutânea transitória por contacto acidental com a pele.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): leucemia aguda e displasia da medula óssea após utilização a longo prazo; anemia; encefalopatia (terapêutica de dose elevada, limitante da dose); anorexia, obstipação, diarreia, estomatite; hepatotoxicidade reversível, retardada até 60 dias após a administração (terapêutica de dose elevada, limitante da dose), manifestada por aumentos reversíveis da bilirrubina, da fosfatase alcalina e da SGOT; alopecia; rubor (devido ao teor de álcool do solvente, mais provável quando a perfusão dura menos de 1–2 horas); reação no local da injeção.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): doença veno-oclusiva (terapêutica de dose elevada); fibrose intersticial (com doses mais baixas); toxicidade renal; ginecomastia.

Desconhecido: infeções oportunistas (incluindo fatais); dor muscular, estado de mal epilético, convulsão, convulsão de grande mal; taquicardia; anomalias eletrolíticas (hipocaliemia, hipomagnesiemia, hipofosfatemia); infertilidade e teratogénese; risco de extravasamento (a carmustina é um vesicante).

A mielossupressão começa 7–14 dias após uma dose, com recuperação aos 42–56 dias; depende da dose e da dose cumulativa e é frequentemente bifásica. Observou-se toxicidade pulmonar em até 30% dos doentes, com alguns casos fatais de infiltrados ou fibrose; foi descrita fibrose até 17 anos após o tratamento na infância. A pneumonite observa-se com doses superiores a 450 mg/m², e a doença pulmonar intersticial com terapêutica prolongada e doses cumulativas superiores a 1400 mg/m². As náuseas e os vómitos começam nas 2–4 horas seguintes à dose e duram 4–6 horas; o potencial emetogénico é elevado acima de 250 mg/m² e de elevado a moderado com 250 mg/m² ou menos.

• Fenitoína e dexametasona: em associação com quimioterapia, deve prever-se uma redução da atividade dos medicamentos antiepiléticos.
• Cimetidina: suspeita-se que a utilização concomitante aumente a toxicidade da carmustina (início retardado, classificada como grave) porque a cimetidina inibe o metabolismo da carmustina.
• Digoxina: suspeita-se que a utilização concomitante reduza o efeito da digoxina (início retardado, classificada como moderada) por diminuir a sua absorção.
• Melfalano: aumenta o risco de toxicidade pulmonar.
• Outros medicamentos mielossupressores: a dose de carmustina é ajustada ao hemograma do doente quando é associada a eles.
• Agentes tóxicos para o pulmão e irradiação torácica: outros agentes que lesam o pulmão e a radioterapia torácica sequencial ou concomitante somam-se ao risco de toxicidade pulmonar.
• Medicamentos que contêm etanol ou propilenoglicol: podem levar à acumulação de etanol e a efeitos indesejáveis.
• Equinácea: o DrugBank aconselha a evitá-la.

O Carmustine medac só deve ser administrado por especialistas com experiência em quimioterapia e sob supervisão médica adequada. É administrado por via intravenosa após reconstituição e diluição adicional.

Dose recomendada

• Agente único em doentes não tratados anteriormente: 150–200 mg/m² por via intravenosa a cada 6 semanas. Pode ser administrada numa dose única ou dividida em perfusões diárias, por exemplo 75–100 mg/m² em dois dias consecutivos.
• Com outros medicamentos mielossupressores, ou quando a reserva medular está esgotada: ajustar a dose ao perfil hematológico do doente (ver abaixo).
• Condicionamento antes do TCPH autólogo: 300–600 mg/m² por via intravenosa, em associação com outros agentes quimioterapêuticos, em doentes com doenças hematológicas malignas.
• Duração: o RCM não estabelece um limite para o período durante o qual a carmustina pode ser administrada. O tratamento tem de ser interrompido se o tumor continuar incurável ou ocorrerem reações adversas graves ou intoleráveis.

Ciclos repetidos e ajuste da dose

Um ciclo repetido só é administrado depois de os elementos circulantes do sangue terem recuperado (plaquetas acima de 100 000/mm³ e leucócitos acima de 4000/mm³), o que normalmente demora seis semanas. O hemograma é verificado com frequência e os ciclos não são repetidos antes de seis semanas devido à toxicidade hematológica retardada. Cada dose após a primeira segue os valores mais baixos (nadir) após a dose anterior, tanto em monoterapia como em associação com outros medicamentos mielossupressores:

• Leucócitos acima de 4000/mm³ e plaquetas acima de 100 000/mm³: 100% da dose anterior.
• Leucócitos 3000–3999/mm³ e plaquetas 75 000–99 999/mm³: 100%.
• Leucócitos 2000–2999/mm³ e plaquetas 25 000–74 999/mm³: 70%.
• Leucócitos abaixo de 2000/mm³ e plaquetas abaixo de 25 000/mm³: 50%.

Se os nadires de leucócitos e plaquetas caírem em linhas diferentes, aplica-se a linha com a percentagem mais baixa (por exemplo, plaquetas abaixo de 25 000/mm³ significa no máximo 50% da dose anterior).

Preparação e perfusão

• Reconstituir o pó com o solvente fornecido e depois adicionar mais 27 ml de água para preparações injetáveis. Obtém-se uma solução-mãe límpida, de incolor a amarelo-claro, que é diluída em 500 ml de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose 50 mg/ml (5%).
• Administrar a solução pronta a usar imediatamente, em perfusão intravenosa gota a gota durante uma a duas horas, protegida da luz. Uma perfusão com menos de uma hora causa ardor e dor na zona injetada, que é vigiada durante a administração.
• O RCM (secção 6.6) contém as instruções completas de reconstituição e diluição.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: contraindicada abaixo dos 18 anos.
• Idosos: escolher a dose com precaução, começando normalmente pela extremidade inferior do intervalo, porque a diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e as doenças ou medicamentos concomitantes são mais frequentes. Monitorizar a taxa de filtração glomerular e reduzir a dose em conformidade.
• Compromisso renal: reduzir a dose se a taxa de filtração glomerular estiver diminuída. O compromisso renal grave (terminal) é uma contraindicação.
• Compromisso hepático: o RCM não dá qualquer recomendação posológica; a função hepática é verificada antes e regularmente durante o tratamento.

Toxicidade pulmonar

Foram notificados infiltrados pulmonares e/ou fibrose em até 30% dos doentes, por vezes nos 3 anos seguintes ao tratamento. O risco está relacionado com a dose, e doses cumulativas de 1200–1500 mg/m² tornam a fibrose pulmonar mais provável. Outros fatores de risco são o tabagismo, uma doença respiratória, anomalias radiográficas pré-existentes, a irradiação torácica e outros agentes que lesam o pulmão. Antes do tratamento realizam-se uma prova de função pulmonar basal e uma radiografia do tórax, com provas de função pulmonar frequentes durante o mesmo. Uma capacidade vital forçada basal ou uma capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) basal inferior a 70% do valor previsto comporta um risco particular. As mulheres têm um risco mais elevado de toxicidade pulmonar com os regimes de condicionamento antes do TCPH, e a carmustina em dose elevada (especialmente 600 mg/m²) aumenta a sua incidência e gravidade, pelo que, em doentes com outros fatores de risco, se pondera o benefício em relação ao risco.

Toxicidade medular

A toxicidade medular é frequente, grave e cumulativa. Verifica-se com frequência um hemograma completo durante pelo menos seis semanas após uma dose, a dose seguinte baseia-se nos valores do nadir, e as doses repetidas não são administradas com mais frequência do que a cada seis semanas.

Terapêutica de dose elevada e função dos órgãos

Com carmustina em dose elevada, aumentam o risco e a gravidade das infeções, da toxicidade cardíaca, hepática, gastrointestinal e renal, das doenças do sistema nervoso e das anomalias eletrolíticas (hipocaliemia, hipomagnesiemia, hipofosfatemia). Os doentes com comorbilidades e pior estado da doença, especialmente os idosos, têm um risco mais elevado. A função hepática, renal e pulmonar é verificada antes do tratamento e monitorizada regularmente. Pode ocorrer enterocolite neutropénica com a quimioterapia.

Carcinogenicidade e via de administração

A carmustina é carcinogénica em ratos e ratinhos em doses inferiores à dose humana recomendada por superfície corporal, e são notificadas leucemia aguda e displasia da medula óssea após utilização a longo prazo. A administração direta na artéria carótida é considerada experimental e foi associada a toxicidade ocular.

Teor de etanol

Cada ampola de solvente contém 3 ml de etanol anidro (2,37 g). Uma dose de 600 mg/m² num adulto de 70 kg daria uma exposição ao etanol de cerca de 370 mg/kg, o que pode aumentar a concentração de álcool no sangue em cerca de 61,7 mg/100 ml; para comparação, um copo de vinho ou 500 ml de cerveja dão cerca de 50 mg/100 ml. O álcool pode causar hipotensão e rubor (ver Efeitos indesejáveis) e pode prejudicar a capacidade de conduzir.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres devem utilizar contraceção eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento e durante pelo menos os 6 meses seguintes, e deve aconselhar-se os homens a utilizar medidas contracetivas adequadas durante o mesmo período.
• Gravidez: a carmustina não deve ser administrada a doentes grávidas. A utilização segura na gravidez não foi estabelecida, pelo que o benefício tem de ser cuidadosamente ponderado em relação ao risco de toxicidade. É embriotóxica em ratos e coelhos e teratogénica em ratos em doses equivalentes à dose humana. Uma doente que esteja grávida ou engravide durante o tratamento tem de ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: contraindicada durante o tratamento e até sete dias depois; desconhece-se a excreção no leite humano.
• Fertilidade: a carmustina pode afetar a fertilidade masculina. Os homens devem ser informados do risco de infertilidade e procurar aconselhamento sobre fertilidade ou planeamento familiar antes do tratamento.

Efeito sobre a condução

O Carmustine medac tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, o álcool do solvente pode prejudicá-la.

Conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C. O RCM exige refrigeração durante o transporte e durante o armazenamento, pelo que a cadeia de frio tem de se manter ininterrupta até o produto chegar ao hospital que o administra. Manter o frasco para injetáveis e a ampola de solvente na embalagem exterior para os proteger da luz. Para a solução reconstituída e diluída, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Após reconstituição e diluição: administrar nas 3 horas seguintes, protegendo a solução da luz até ao fim da administração.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita. O Carmustine medac é administrado em perfusão intravenosa por especialistas com experiência em quimioterapia sob supervisão médica adequada, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com transporte refrigerado (2–8 °C). Uma embalagem contém um frasco para injetáveis de 100 mg de pó e uma ampola de 3 ml de solvente.