Carmustina

La carmustina es una nitrosourea no específica de fase del ciclo celular. En solución acuosa se descompone espontáneamente en intermediarios reactivos que alquilan y carbamoilan, y se cree que su actividad antitumoral y tóxica procede de estos productos de degradación. Es lipófila y no está ionizada al pH fisiológico, por lo que atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica.

Mecanismo de acción

• Alquilación: la carmustina alquila sitios reactivos de las nucleoproteínas, lo que interfiere con la síntesis de ADN y ARN y con la reparación del ADN. Forma enlaces cruzados entre las cadenas del ADN que impiden la replicación y la transcripción.
• Carbamoilación: también carbamoila residuos de lisina de las proteínas e inactiva de forma irreversible enzimas como la glutatión reductasa. La ficha técnica considera que esto es menos importante que la alquilación para el efecto antitumoral, pero puede contribuir a inhibir la reparación del ADN.
• Intermediarios reactivos: se cree que los intermediarios alquilantes producen el efecto antitumoral. Hay opiniones divergentes sobre los carbamoilantes: pueden aumentar la citotoxicidad al bloquear las enzimas de reparación del ADN, o pueden mediar algunos de los efectos tóxicos.

Farmacocinética

• Distribución: tras la perfusión intravenosa, la carmustina se degrada con rapidez y no se detecta fármaco intacto a los 15 minutos. Su buena solubilidad en lípidos y su falta de ionización le permiten atravesar la barrera hematoencefálica; la radiactividad en el líquido cefalorraquídeo es al menos un 50 % superior a la del plasma medida en el mismo momento. Tras una perfusión de 1 hora, las concentraciones plasmáticas descienden en dos fases (semivida α de 1–4 minutos, semivida β de 18–69 minutos). DrugBank indica una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 80 %.
• Metabolismo: se presume que los metabolitos son responsables de la actividad antineoplásica y tóxica. DrugBank describe un metabolismo hepático rápido a metabolitos activos que pueden persistir en el plasma durante varios días.
• Eliminación: aproximadamente el 60–70 % de una dosis se excreta en la orina en 96 horas y aproximadamente el 10 % como dióxido de carbono respiratorio; no se ha determinado el destino del resto.
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no aporta datos farmacocinéticos para poblaciones especiales; para los pacientes de edad avanzada y la insuficiencia renal aconseja ajustar la dosis (véase Administración y posología).

La carmustina está indicada en adultos, en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos y/u otras medidas terapéuticas (radioterapia, cirugía), en las siguientes neoplasias malignas:

• Tumores cerebrales: glioblastoma, gliomas del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma y ependimoma; metástasis cerebrales.
• Linfomas: tratamiento secundario del linfoma no Hodgkin y de la enfermedad de Hodgkin.
• Tubo digestivo: tumores del tubo digestivo.
• Melanoma maligno: en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.
• Acondicionamiento previo al trasplante: tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en enfermedades hematológicas malignas (enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin).

• Hipersensibilidad a la carmustina, a otras nitrosoureas o a alguno de los excipientes.
• Depresión grave de la médula ósea.
• Insuficiencia renal grave (terminal).
• Niños y adolescentes menores de 18 años.
• Lactancia, que incluye el período hasta siete días después del tratamiento.

La tabla de la ficha técnica enumera las reacciones observadas durante el tratamiento, no todas ellas demostradas como causadas por la carmustina, y las tasas observadas en los ensayos pueden diferir de las de la práctica clínica. La toxicidad medular es frecuente y grave, y la toxicidad pulmonar y las náuseas y vómitos intensos también son muy frecuentes.

Muy frecuentes (≥1/10): mielosupresión; ataxia, mareo, cefalea; toxicidad ocular (enrojecimiento conjuntival transitorio y visión borrosa por hemorragias retinianas); hipotensión (por el contenido de alcohol del disolvente, con tratamiento a dosis altas); flebitis; toxicidad pulmonar y fibrosis intersticial (con tratamiento prolongado y dosis acumulada); neumonitis; náuseas y vómitos intensos (alto potencial emetógeno); dermatitis con el uso tópico e hiperpigmentación cutánea transitoria por contacto accidental con la piel.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): leucemia aguda y displasia de la médula ósea tras el uso a largo plazo; anemia; encefalopatía (tratamiento a dosis altas, limitante de la dosis); anorexia, estreñimiento, diarrea, estomatitis; hepatotoxicidad reversible, retrasada hasta 60 días tras la administración (tratamiento a dosis altas, limitante de la dosis), que se manifiesta por aumentos reversibles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y SGOT; alopecia; rubefacción (por el contenido de alcohol del disolvente, más probable cuando la perfusión dura menos de 1–2 horas); reacción en el lugar de inyección.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): enfermedad venooclusiva (tratamiento a dosis altas); fibrosis intersticial (con dosis más bajas); toxicidad renal; ginecomastia.

Frecuencia no conocida: infecciones oportunistas (incluidas las mortales); dolor muscular, estatus epiléptico, convulsiones, convulsiones tonicoclónicas generalizadas; taquicardia; alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia); infertilidad y teratogénesis; riesgo de extravasación (la carmustina es un vesicante).

La mielosupresión comienza 7–14 días después de una dosis, con recuperación a los 42–56 días; depende de la dosis y de la dosis acumulada y con frecuencia es bifásica. Se ha observado toxicidad pulmonar en hasta el 30 % de los pacientes, con algunos casos mortales de infiltrados o fibrosis; se ha descrito fibrosis hasta 17 años después del tratamiento en la infancia. La neumonitis se observa con dosis superiores a 450 mg/m², y la enfermedad pulmonar intersticial con tratamiento prolongado y dosis acumuladas superiores a 1.400 mg/m². Las náuseas y los vómitos comienzan en las 2–4 horas siguientes a la dosis y duran 4–6 horas; el potencial emetógeno es alto por encima de 250 mg/m² y de alto a moderado con 250 mg/m² o menos.

• Fenitoína y dexametasona: en combinación con quimioterapia, debe anticiparse una reducción de la actividad de los medicamentos antiepilépticos.
• Cimetidina: se sospecha que el uso concomitante aumenta la toxicidad de la carmustina (inicio retardado, clasificada como grave) porque la cimetidina inhibe el metabolismo de la carmustina.
• Digoxina: se sospecha que el uso concomitante reduce el efecto de la digoxina (inicio retardado, clasificada como moderada) al disminuir su absorción.
• Melfalán: aumenta el riesgo de toxicidad pulmonar.
• Otros medicamentos mielosupresores: la dosis de carmustina se ajusta a los recuentos sanguíneos del paciente cuando se combina con ellos.
• Agentes tóxicos para el pulmón e irradiación torácica: otros agentes que dañan el pulmón y la radioterapia torácica secuencial o concomitante se suman al riesgo de toxicidad pulmonar.
• Medicamentos que contienen etanol o propilenglicol: pueden provocar acumulación de etanol y efectos adversos.
• Equinácea: DrugBank aconseja evitarla.

Carmustine medac debe ser administrado únicamente por especialistas con experiencia en quimioterapia y bajo supervisión médica adecuada. Se administra por vía intravenosa tras la reconstitución y una dilución adicional.

Dosis recomendada

• Monoterapia en pacientes sin tratamiento previo: 150–200 mg/m² por vía intravenosa cada 6 semanas. Puede administrarse en una dosis única o dividida en perfusiones diarias, por ejemplo 75–100 mg/m² durante dos días consecutivos.
• Con otros medicamentos mielosupresores, o cuando la reserva de médula ósea está agotada: ajustar la dosis al perfil hematológico del paciente (véase más abajo).
• Acondicionamiento previo al TCPH autólogo: 300–600 mg/m² por vía intravenosa, en combinación con otros agentes quimioterápicos, en pacientes con enfermedades hematológicas malignas.
• Duración: la ficha técnica no establece un límite de tiempo durante el cual puede administrarse la carmustina. El tratamiento debe suspenderse si el tumor sigue siendo incurable o si aparecen reacciones adversas graves o intolerables.

Ciclos repetidos y ajuste de la dosis

No se administra un ciclo de repetición hasta que se hayan recuperado los elementos sanguíneos circulantes (plaquetas por encima de 100.000/mm³ y leucocitos por encima de 4.000/mm³), lo que suele tardar seis semanas. Se controlan con frecuencia los recuentos sanguíneos y los ciclos no se repiten antes de seis semanas por la toxicidad hematológica retardada. Cada dosis posterior a la primera se basa en los recuentos más bajos (nadir) tras la dosis anterior, tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos mielosupresores:

• Leucocitos por encima de 4.000/mm³ y plaquetas por encima de 100.000/mm³: 100 % de la dosis anterior.
• Leucocitos 3.000–3.999/mm³ y plaquetas 75.000–99.999/mm³: 100 %.
• Leucocitos 2.000–2.999/mm³ y plaquetas 25.000–74.999/mm³: 70 %.
• Leucocitos por debajo de 2.000/mm³ y plaquetas por debajo de 25.000/mm³: 50 %.

Si los nadires de leucocitos y plaquetas se sitúan en filas distintas, se aplica la fila con el porcentaje más bajo (por ejemplo, plaquetas por debajo de 25.000/mm³ significa como máximo el 50 % de la dosis anterior).

Preparación y perfusión

• Reconstituir el polvo con el disolvente suministrado y añadir después otros 27 ml de agua para preparaciones inyectables. Se obtiene una solución madre transparente, de incolora a amarillo claro, que se diluye después en 500 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o de glucosa 50 mg/ml (5 %).
• Administrar la solución lista para usar de inmediato, en goteo intravenoso durante una a dos horas, protegida de la luz. Una perfusión de menos de una hora causa ardor y dolor en la zona inyectada, que se vigila durante la administración.
• La ficha técnica (sección 6.6) contiene las instrucciones completas de reconstitución y dilución.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: contraindicada por debajo de los 18 años.
• Pacientes de edad avanzada: elegir la dosis con cautela, normalmente comenzando por el extremo inferior del intervalo, porque la función hepática, renal o cardíaca disminuida y las enfermedades o medicamentos concomitantes son más frecuentes. Vigilar la tasa de filtración glomerular y reducir la dosis en consecuencia.
• Insuficiencia renal: reducir la dosis si la tasa de filtración glomerular está disminuida. La insuficiencia renal grave (terminal) es una contraindicación.
• Insuficiencia hepática: la ficha técnica no da ninguna recomendación de dosis; se comprueba la función hepática antes y de forma periódica durante el tratamiento.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado infiltrados pulmonares y/o fibrosis en hasta el 30 % de los pacientes, a veces en los 3 años siguientes al tratamiento. El riesgo depende de la dosis, y las dosis acumuladas de 1.200–1.500 mg/m² hacen más probable la fibrosis pulmonar. Otros factores de riesgo son el tabaquismo, una enfermedad respiratoria, anomalías radiográficas previas, la irradiación torácica y otros agentes que dañan el pulmón. Antes del tratamiento se realizan una prueba de función pulmonar basal y una radiografía de tórax, y durante él se hacen pruebas de función pulmonar frecuentes. Una capacidad vital forzada basal o una capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) basal inferiores al 70 % del valor previsto suponen un riesgo particular. Las mujeres tienen mayor riesgo de toxicidad pulmonar con los regímenes de acondicionamiento previos al TCPH, y la carmustina a dosis altas (especialmente 600 mg/m²) aumenta su incidencia y gravedad, por lo que en los pacientes con otros factores de riesgo se sopesa el beneficio frente al riesgo.

Toxicidad medular

La toxicidad medular es frecuente, grave y acumulativa. Se controla con frecuencia un hemograma completo durante al menos seis semanas tras una dosis, la dosis siguiente se basa en los recuentos del nadir y las dosis repetidas no se administran con más frecuencia que cada seis semanas.

Tratamiento a dosis altas y función de los órganos

Con carmustina a dosis altas aumentan el riesgo y la gravedad de las infecciones, de la toxicidad cardíaca, hepática, gastrointestinal y renal, de las enfermedades del sistema nervioso y de las alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia). Los pacientes con comorbilidades y peor estado de la enfermedad, especialmente los de edad avanzada, tienen mayor riesgo. La función hepática, renal y pulmonar se comprueba antes del tratamiento y se vigila de forma periódica. Con la quimioterapia puede aparecer enterocolitis neutropénica.

Carcinogenicidad y vía de administración

La carmustina es carcinógena en ratas y ratones a dosis inferiores a la dosis humana recomendada por superficie corporal, y se han notificado leucemia aguda y displasia de la médula ósea tras el uso a largo plazo. La administración directa en la arteria carótida se considera experimental y se ha asociado con toxicidad ocular.

Contenido de etanol

Cada ampolla de disolvente contiene 3 ml de etanol anhidro (2,37 g). Una dosis de 600 mg/m² en un adulto de 70 kg supondría una exposición al etanol de aproximadamente 370 mg/kg, que puede elevar la concentración de alcohol en sangre en unos 61,7 mg/100 ml; a modo de comparación, una copa de vino o 500 ml de cerveza producen unos 50 mg/100 ml. El alcohol puede causar hipotensión y rubefacción (véase Efectos adversos) y puede alterar la capacidad para conducir.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses siguientes, y debe aconsejarse a los hombres que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas durante el mismo período.
• Embarazo: la carmustina no debe administrarse a pacientes embarazadas. No se ha establecido su uso seguro durante el embarazo, por lo que debe sopesarse con cuidado el beneficio frente al riesgo de toxicidad. Es embriotóxica en ratas y conejos y teratógena en ratas a dosis equivalentes a la dosis humana. Debe informarse del posible peligro para el feto a la paciente que esté embarazada o se quede embarazada durante el tratamiento.
• Lactancia: contraindicada durante el tratamiento y hasta siete días después; se desconoce si se excreta en la leche materna.
• Fertilidad: la carmustina puede alterar la fertilidad masculina. Debe informarse a los hombres del riesgo de infertilidad y deben buscar asesoramiento sobre fertilidad o planificación familiar antes del tratamiento.

Efecto sobre la conducción

Carmustine medac tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el alcohol del disolvente puede alterarla.

Conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C. La ficha técnica exige la refrigeración tanto durante el transporte como durante el almacenamiento, por lo que la cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida hasta que el producto llegue al hospital que lo administra. Mantener el vial y la ampolla de disolvente en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. Para la solución reconstituida y diluida, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la reconstitución y dilución: administrar en las 3 horas siguientes, protegiendo la solución de la luz hasta el final de la administración.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida. Carmustine medac se administra en perfusión intravenosa por especialistas con experiencia en quimioterapia bajo supervisión médica adecuada, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con transporte refrigerado (2–8 °C). Cada envase contiene un vial de 100 mg de polvo y una ampolla de 3 ml de disolvente.