Carmustina

La carmustina è una nitrosourea non specifica per una fase del ciclo cellulare. In soluzione acquosa si decompone spontaneamente in intermedi reattivi che alchilano e carbamoilano, e si ritiene che la sua attività antitumorale e tossica derivi da questi prodotti di degradazione. È lipofila e non ionizzata al pH fisiologico, per cui attraversa facilmente la barriera ematoencefalica.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione: la carmustina alchila siti reattivi delle nucleoproteine, interferendo con la sintesi di DNA e RNA e con la riparazione del DNA. Forma legami crociati tra i filamenti del DNA che impediscono la replicazione e la trascrizione.
• Carbamoilazione: carbamoila inoltre i residui di lisina delle proteine e inattiva in modo irreversibile enzimi come la glutatione reduttasi. L’RCP la considera meno importante dell’alchilazione per l’effetto antitumorale, ma può contribuire a inibire la riparazione del DNA.
• Intermedi reattivi: si ritiene che gli intermedi alchilanti producano l’effetto antitumorale. Sugli intermedi carbamoilanti le opinioni sono divise: possono aggiungersi alla citotossicità bloccando gli enzimi di riparazione del DNA, oppure possono mediare alcuni degli effetti tossici.

Farmacocinetica

• Distribuzione: dopo infusione endovenosa la carmustina viene degradata rapidamente e dopo 15 minuti non è rilevabile alcun farmaco intatto. La buona liposolubilità e l’assenza di ionizzazione le consentono di attraversare la barriera ematoencefalica; la radioattività nel liquido cerebrospinale è almeno il 50% più alta che nel plasma misurato nello stesso momento. Dopo un’infusione di 1 ora le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in due fasi (emivita α 1–4 minuti, emivita β 18–69 minuti). DrugBank indica un legame con le proteine plasmatiche di circa l’80%.
• Metabolismo: si presume che i metaboliti siano responsabili dell’attività antineoplastica e tossica. DrugBank descrive un rapido metabolismo epatico in metaboliti attivi che possono persistere nel plasma per diversi giorni.
• Eliminazione: circa il 60–70% di una dose viene escreto nelle urine entro 96 ore e circa il 10% come anidride carbonica respiratoria; il destino del resto non è stato determinato.
• Popolazioni speciali: l’RCP non fornisce dati farmacocinetici per le popolazioni speciali; per i pazienti anziani e per l’insufficienza renale consiglia di aggiustare la dose (vedere Somministrazione e posologia).

La carmustina è indicata negli adulti, come agente singolo o in associazione con altri agenti antineoplastici e/o altre misure terapeutiche (radioterapia, chirurgia), nelle seguenti neoplasie maligne:

• Tumori cerebrali: glioblastoma, gliomi del tronco encefalico, medulloblastoma, astrocitoma ed ependimoma; metastasi cerebrali.
• Linfomi: terapia secondaria nel linfoma non-Hodgkin e nel morbo di Hodgkin.
• Tratto gastrointestinale: tumori del tratto gastrointestinale.
• Melanoma maligno: in associazione con altri medicinali antineoplastici.
• Condizionamento prima del trapianto: trattamento di condizionamento prima del trapianto autologo di cellule progenitrici emopoietiche (HPCT) nelle malattie ematologiche maligne (morbo di Hodgkin e linfoma non-Hodgkin).

• Ipersensibilità alla carmustina, ad altre nitrosouree o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave depressione del midollo osseo.
• Compromissione renale grave (terminale).
• Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.
• Allattamento, che comprende il periodo fino a sette giorni dopo il trattamento.

La tabella dell’RCP elenca le reazioni osservate durante il trattamento, non tutte dimostrate come causate dalla carmustina, e le frequenze osservate negli studi possono differire dalla pratica clinica. La tossicità midollare è comune e grave, e anche la tossicità polmonare e la nausea e il vomito gravi sono molto comuni.

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione; atassia, capogiro, cefalea; tossicità oculare (arrossamento congiuntivale transitorio e visione offuscata dovuti a emorragie retiniche); ipotensione (dovuta al contenuto di alcol del solvente, con terapia ad alte dosi); flebite; tossicità polmonare e fibrosi interstiziale (con terapia prolungata e dose cumulativa); pneumonite; nausea e vomito gravi (alto potenziale emetogeno); dermatite con uso topico e iperpigmentazione cutanea transitoria in caso di contatto accidentale con la cute.

Comuni (≥1/100, <1/10): leucemia acuta e displasia del midollo osseo dopo uso a lungo termine; anemia; encefalopatia (terapia ad alte dosi, limitante la dose); anoressia, stipsi, diarrea, stomatite; epatotossicità reversibile, ritardata fino a 60 giorni dopo la somministrazione (terapia ad alte dosi, limitante la dose), evidenziata da aumenti reversibili di bilirubina, fosfatasi alcalina e SGOT; alopecia; vampate di calore (dovute al contenuto di alcol del solvente, più probabili quando l’infusione dura meno di 1–2 ore); reazione al sito di iniezione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): malattia veno-occlusiva (terapia ad alte dosi); fibrosi interstiziale (con dosi più basse); tossicità renale; ginecomastia.

Non nota: infezioni opportunistiche (comprese quelle fatali); dolore muscolare, stato epilettico, convulsioni, convulsioni di grande male; tachicardia; anomalie elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia); infertilità e teratogenesi; rischio di stravaso (la carmustina è un vescicante).

La mielosoppressione inizia 7–14 giorni dopo una dose, con recupero a 42–56 giorni; dipende dalla dose e dalla dose cumulativa ed è spesso bifasica. La tossicità polmonare è stata osservata fino al 30% dei pazienti, con alcuni casi fatali di infiltrati o fibrosi; è stata descritta fibrosi fino a 17 anni dopo il trattamento in età infantile. La pneumonite si osserva a dosi superiori a 450 mg/m², e la malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dosi cumulative superiori a 1.400 mg/m². La nausea e il vomito iniziano entro 2–4 ore dalla dose e durano 4–6 ore; il potenziale emetogeno è alto sopra 250 mg/m² e da alto a moderato a 250 mg/m² o meno.

• Fenitoina e desametasone: in associazione con la chemioterapia si deve prevedere una ridotta attività dei medicinali antiepilettici.
• Cimetidina: si sospetta che l’uso concomitante aumenti la tossicità della carmustina (insorgenza ritardata, classificata come grave) perché la cimetidina inibisce il metabolismo della carmustina.
• Digossina: si sospetta che l’uso concomitante riduca l’effetto della digossina (insorgenza ritardata, classificata come moderata) diminuendone l’assorbimento.
• Melfalan: aumenta il rischio di tossicità polmonare.
• Altri medicinali mielosoppressivi: la dose di carmustina viene aggiustata in base all’emocromo del paziente quando è associata a essi.
• Agenti tossici per il polmone e irradiazione toracica: altri agenti che danneggiano il polmone e la radioterapia toracica sequenziale o concomitante si aggiungono al rischio di tossicità polmonare.
• Medicinali contenenti etanolo o glicole propilenico: possono determinare accumulo di etanolo ed effetti indesiderati.
• Echinacea: DrugBank consiglia di evitarla.

Carmustine medac deve essere somministrato solo da specialisti esperti in chemioterapia e sotto adeguata supervisione medica. Viene somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione e ulteriore diluizione.

Dose raccomandata

• Agente singolo in pazienti non precedentemente trattati: 150–200 mg/m² per via endovenosa ogni 6 settimane. Può essere somministrata in un’unica dose o suddivisa in infusioni giornaliere, per esempio 75–100 mg/m² in due giorni consecutivi.
• Con altri medicinali mielosoppressivi, o quando la riserva midollare è esaurita: aggiustare la dose in base al profilo ematologico del paziente (vedere sotto).
• Condizionamento prima di HPCT autologo: 300–600 mg/m² per via endovenosa, in associazione con altri agenti chemioterapici, in pazienti con malattie ematologiche maligne.
• Durata: l’RCP non fissa alcun limite alla durata della somministrazione di carmustina. Il trattamento deve essere interrotto se il tumore rimane incurabile o si verificano reazioni avverse gravi o intollerabili.

Cicli ripetuti e aggiustamento della dose

Un ciclo ripetuto non viene somministrato finché gli elementi circolanti del sangue non si sono ripresi (piastrine superiori a 100.000/mm³ e leucociti superiori a 4.000/mm³), il che richiede di norma sei settimane. L’emocromo viene controllato di frequente e i cicli non vengono ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica ritardata. Ogni dose successiva alla prima segue i valori più bassi (nadir) dopo la dose precedente, sia in monoterapia sia in associazione con altri medicinali mielosoppressivi:

• Leucociti superiori a 4.000/mm³ e piastrine superiori a 100.000/mm³: 100% della dose precedente.
• Leucociti 3.000–3.999/mm³ e piastrine 75.000–99.999/mm³: 100%.
• Leucociti 2.000–2.999/mm³ e piastrine 25.000–74.999/mm³: 70%.
• Leucociti inferiori a 2.000/mm³ e piastrine inferiori a 25.000/mm³: 50%.

Se i nadir di leucociti e piastrine cadono in righe diverse, si applica la riga con la percentuale più bassa (per esempio, piastrine inferiori a 25.000/mm³ significa al massimo il 50% della dose precedente).

Preparazione e infusione

• Ricostituire la polvere con il solvente fornito, quindi aggiungere ulteriori 27 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Si ottiene una soluzione madre limpida, da incolore a giallo chiaro, che viene ulteriormente diluita in 500 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 50 mg/ml (5%).
• Somministrare la soluzione pronta all’uso immediatamente, come infusione endovenosa a goccia della durata di una o due ore, protetta dalla luce. Un’infusione più breve di un’ora causa bruciore e dolore nell’area di iniezione, che viene tenuta sotto osservazione durante la somministrazione.
• L’RCP (paragrafo 6.6) contiene le istruzioni complete per la ricostituzione e la diluizione.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: controindicata sotto i 18 anni.
• Anziani: scegliere la dose con cautela, iniziando di solito dall’estremo inferiore dell’intervallo, perché sono più frequenti la ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e le malattie o i medicinali concomitanti. Monitorare la velocità di filtrazione glomerulare e ridurre la dose di conseguenza.
• Compromissione renale: ridurre la dose se la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta. La compromissione renale grave (terminale) è una controindicazione.
• Compromissione epatica: l’RCP non fornisce alcuna raccomandazione sulla dose; la funzionalità epatica viene controllata prima e regolarmente durante il trattamento.

Tossicità polmonare

Infiltrati polmonari e/o fibrosi sono stati segnalati fino al 30% dei pazienti, talvolta entro 3 anni dal trattamento. Il rischio è correlato alla dose, e dosi cumulative di 1.200–1.500 mg/m² rendono più probabile la fibrosi polmonare. Altri fattori di rischio sono il fumo, una patologia respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, l’irradiazione toracica e altri agenti che danneggiano il polmone. Prima del trattamento si eseguono una prova di funzionalità polmonare basale e una radiografia del torace, con prove di funzionalità polmonare frequenti durante il trattamento. Una capacità vitale forzata basale o una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) basale inferiore al 70% del valore previsto comporta un rischio particolare. Le donne hanno un rischio maggiore di tossicità polmonare con i regimi di condizionamento prima dell’HPCT, e la carmustina ad alte dosi (soprattutto 600 mg/m²) ne aumenta l’incidenza e la gravità, per cui nei pazienti con altri fattori di rischio si valuta il beneficio rispetto al rischio.

Tossicità midollare

La tossicità midollare è comune, grave e cumulativa. Un emocromo completo viene controllato di frequente per almeno sei settimane dopo una dose, la dose successiva si basa sui valori del nadir e le dosi ripetute non vengono somministrate più spesso che ogni sei settimane.

Terapia ad alte dosi e funzione degli organi

Con la carmustina ad alte dosi aumentano il rischio e la gravità di infezioni, tossicità cardiaca, epatica, gastrointestinale e renale, malattie del sistema nervoso e anomalie elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia). I pazienti con comorbilità e uno stato di malattia peggiore, soprattutto gli anziani, sono a maggior rischio. La funzionalità epatica, renale e polmonare viene controllata prima del trattamento e monitorata regolarmente. Con la chemioterapia può verificarsi enterocolite neutropenica.

Cancerogenicità e via di somministrazione

La carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose raccomandata nell’uomo per superficie corporea, e dopo uso a lungo termine sono segnalate leucemia acuta e displasia del midollo osseo. La somministrazione diretta nell’arteria carotide è considerata sperimentale ed è stata associata a tossicità oculare.

Contenuto di etanolo

Ogni fiala di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (2,37 g). Una dose di 600 mg/m² in un adulto di 70 kg comporterebbe un’esposizione all’etanolo di circa 370 mg/kg, che può aumentare la concentrazione di alcol nel sangue di circa 61,7 mg/100 ml; per confronto, un bicchiere di vino o 500 ml di birra producono circa 50 mg/100 ml. L’alcol può causare ipotensione e vampate di calore (vedere Effetti indesiderati) e può compromettere la capacità di guidare.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne devono usare una contraccezione efficace per evitare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo, e agli uomini va consigliato di adottare adeguate misure contraccettive per lo stesso periodo.
• Gravidanza: la carmustina non deve essere somministrata alle pazienti in gravidanza. L’uso sicuro in gravidanza non è stato stabilito, per cui il beneficio deve essere valutato con attenzione rispetto al rischio di tossicità. È embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti a dosi equivalenti alla dose nell’uomo. Una paziente che è in gravidanza o la inizia durante il trattamento deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: controindicato durante il trattamento e fino a sette giorni dopo; l’escrezione nel latte umano non è nota.
• Fertilità: la carmustina può compromettere la fertilità maschile. Gli uomini devono essere informati del rischio di infertilità e richiedere una consulenza sulla fertilità o sulla pianificazione familiare prima del trattamento.

Effetto sulla guida

Carmustine medac ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’alcol contenuto nel solvente può tuttavia comprometterla.

Conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C. L’RCP richiede la refrigerazione sia durante il trasporto sia durante la conservazione, per cui la catena del freddo deve rimanere ininterrotta fino all’arrivo del prodotto presso l’ospedale che lo somministra. Conservare il flaconcino e la fiala di solvente nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. Per la soluzione ricostituita e diluita, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino integro: 3 anni.
• Dopo ricostituzione e diluizione: somministrare entro 3 ore, proteggendo la soluzione dalla luce fino al termine della somministrazione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Carmustine medac viene somministrato come infusione endovenosa da specialisti esperti in chemioterapia sotto adeguata supervisione medica, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con trasporto refrigerato (2–8 °C). Una confezione contiene un flaconcino da 100 mg di polvere e una fiala da 3 ml di solvente.