Carmustine

Carmustine is een niet-celcyclusfasespecifiek nitrosoureum. In waterige oplossing valt het spontaan uiteen in reactieve tussenproducten die alkyleren en carbamoyleren, en de antitumorale en toxische werking zou van deze afbraakproducten afkomstig zijn. Het is lipofiel en bij fysiologische pH niet geïoniseerd, waardoor het gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert.

Werkingsmechanisme

• Alkylering: carmustine alkyleert reactieve plaatsen op nucleoproteïnen, waardoor de DNA- en RNA-synthese en het DNA-herstel worden verstoord. Het vormt interstrengcrosslinks in het DNA die replicatie en transcriptie verhinderen.
• Carbamoylering: het carbamoyleert ook lysineresiduen op eiwitten en inactiveert enzymen zoals glutathionreductase onomkeerbaar. De SmPC beschouwt dit als minder belangrijk dan alkylering voor het antitumorale effect, maar het kan bijdragen aan de remming van het DNA-herstel.
• Reactieve tussenproducten: aangenomen wordt dat de alkylerende tussenproducten het antitumorale effect veroorzaken. Over de carbamoylerende tussenproducten zijn de meningen verdeeld: ze kunnen bijdragen aan de cytotoxiciteit door DNA-herstelenzymen te blokkeren, of ze kunnen een deel van de toxische effecten bemiddelen.

Farmacokinetiek

• Distributie: na intraveneuze infusie wordt carmustine snel afgebroken en is na 15 minuten geen onveranderd geneesmiddel meer aantoonbaar. De goede vetoplosbaarheid en het ontbreken van ionisatie stellen het in staat de bloed-hersenbarrière te passeren; de radioactiviteit in de cerebrospinale vloeistof is ten minste 50% hoger dan in plasma dat op hetzelfde moment is gemeten. Na een infusie van 1 uur dalen de plasmaspiegels in twee fasen (α-halfwaardetijd 1–4 minuten, β-halfwaardetijd 18–69 minuten). DrugBank geeft een plasma-eiwitbinding van ongeveer 80%.
• Metabolisme: aangenomen wordt dat de metabolieten verantwoordelijk zijn voor de antineoplastische en toxische werking. DrugBank beschrijft een snel hepatisch metabolisme tot actieve metabolieten die enkele dagen in het plasma kunnen blijven.
• Eliminatie: ongeveer 60–70% van een dosis wordt binnen 96 uur in de urine uitgescheiden en ongeveer 10% als koolstofdioxide via de ademhaling; het lot van de rest is niet bepaald.
• Speciale populaties: de SmPC geeft geen farmacokinetische gegevens voor speciale populaties; voor ouderen en bij nierfunctiestoornis adviseert hij de dosis aan te passen (zie Toediening en dosering).

Carmustine is geïndiceerd bij volwassenen, als monotherapie of in combinatie met andere antineoplastische middelen en/of andere therapeutische maatregelen (radiotherapie, chirurgie), bij de volgende maligne neoplasmata:

• Hersentumoren: glioblastoom, hersenstamgliomen, medulloblastoom, astrocytoom en ependymoom; hersenmetastasen.
• Lymfomen: secundaire therapie bij non-hodgkinlymfoom en de ziekte van Hodgkin.
• Maag-darmkanaal: tumoren van het maag-darmkanaal.
• Maligne melanoom: in combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen.
• Conditionering vóór transplantatie: conditioneringsbehandeling voorafgaand aan autologe transplantatie van hematopoëtische progenitorcellen (HPCT) bij maligne hematologische aandoeningen (ziekte van Hodgkin en non-hodgkinlymfoom).

• Overgevoeligheid voor carmustine, voor andere nitrosoureumverbindingen of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige beenmergdepressie.
• Ernstige (terminale) nierfunctiestoornis.
• Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
• Borstvoeding, inclusief de periode tot zeven dagen na de behandeling.

De tabel in de SmPC vermeldt reacties die tijdens de behandeling zijn waargenomen, waarvan niet voor alle is aangetoond dat carmustine ze veroorzaakt, en de in studies waargenomen frequenties kunnen afwijken van de klinische praktijk. Beenmergtoxiciteit is vaak en ernstig, en pulmonale toxiciteit en ernstige misselijkheid en braken komen eveneens zeer vaak voor.

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie; ataxie, duizeligheid, hoofdpijn; oculaire toxiciteit (voorbijgaande conjunctivale roodheid en wazig zien door retinale bloedingen); hypotensie (door het alcoholgehalte van het oplosmiddel, bij hooggedoseerde therapie); flebitis; pulmonale toxiciteit en interstitiële fibrose (bij langdurige therapie en cumulatieve dosis); pneumonitis; ernstige misselijkheid en braken (hoog emetogeen potentieel); dermatitis bij plaatselijk gebruik en voorbijgaande hyperpigmentatie van de huid bij onopzettelijk huidcontact.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): acute leukemie en beenmergdysplasie na langdurig gebruik; anemie; encefalopathie (hooggedoseerde therapie, dosisbeperkend); anorexie, constipatie, diarree, stomatitis; reversibele hepatotoxiciteit, tot 60 dagen na toediening vertraagd (hooggedoseerde therapie, dosisbeperkend), blijkend uit reversibele stijgingen van bilirubine, alkalische fosfatase en SGOT; alopecia; blozen (door het alcoholgehalte van het oplosmiddel, waarschijnlijker wanneer de infusie korter dan 1–2 uur duurt); reactie op de injectieplaats.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): veno-occlusieve ziekte (hooggedoseerde therapie); interstitiële fibrose (bij lagere doses); niertoxiciteit; gynaecomastie.

Niet bekend: opportunistische infecties (waaronder fatale); spierpijn, status epilepticus, insult, grand-mal-insult; tachycardie; elektrolytafwijkingen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie); onvruchtbaarheid en teratogenese; gevaar bij extravasatie (carmustine is een blaarvormend middel).

Myelosuppressie begint 7–14 dagen na een dosis, met herstel na 42–56 dagen; ze hangt af van de dosis en de cumulatieve dosis en is vaak bifasisch. Pulmonale toxiciteit is waargenomen bij maximaal 30% van de patiënten, met enkele fatale gevallen van infiltraten of fibrose; fibrose tot 17 jaar na behandeling in de kindertijd is beschreven. Pneumonitis wordt gezien bij doses boven 450 mg/m², en interstitiële longziekte bij langdurige therapie en cumulatieve doses boven 1.400 mg/m². Misselijkheid en braken beginnen binnen 2–4 uur na de dosis en duren 4–6 uur; het emetogene potentieel is hoog boven 250 mg/m² en hoog tot matig bij 250 mg/m² of minder.

• Fenytoïne en dexamethason: in combinatie met chemotherapie moet rekening worden gehouden met een verminderde werking van anti-epileptica.
• Cimetidine: bij gelijktijdig gebruik wordt vermoed dat de toxiciteit van carmustine toeneemt (vertraagd begin, beoordeeld als ernstig) omdat cimetidine het metabolisme van carmustine remt.
• Digoxine: bij gelijktijdig gebruik wordt vermoed dat het effect van digoxine afneemt (vertraagd begin, beoordeeld als matig) doordat de absorptie ervan afneemt.
• Melfalan: verhoogt het risico op pulmonale toxiciteit.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: de carmustinedosis wordt aangepast aan de bloedwaarden van de patiënt wanneer het met deze middelen wordt gecombineerd.
• Longtoxische middelen en thoracale bestraling: andere middelen die de long beschadigen, en sequentiële of gelijktijdige radiotherapie van de borstkas, voegen zich bij het risico op pulmonale toxiciteit.
• Geneesmiddelen die ethanol of propyleenglycol bevatten: kunnen leiden tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen.
• Echinacea: DrugBank raadt aan het te vermijden.

Carmustine medac mag alleen worden toegediend door specialisten met ervaring in chemotherapie en onder passend medisch toezicht. Het wordt intraveneus toegediend na reconstitutie en verdere verdunning.

Aanbevolen dosis

• Monotherapie bij voorheen onbehandelde patiënten: 150–200 mg/m² intraveneus om de 6 weken. Dit kan als één dosis worden gegeven of worden verdeeld over dagelijkse infusies, bijvoorbeeld 75–100 mg/m² op twee opeenvolgende dagen.
• Met andere myelosuppressieve geneesmiddelen, of wanneer de beenmergreserve is uitgeput: pas de dosis aan het hematologische profiel van de patiënt aan (zie hieronder).
• Conditionering vóór autologe HPCT: 300–600 mg/m² intraveneus, in combinatie met andere chemotherapeutische middelen, bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen.
• Duur: de SmPC stelt geen grens aan hoelang carmustine mag worden gegeven. De behandeling moet worden gestaakt als de tumor ongeneeslijk blijft of als ernstige of onaanvaardbare bijwerkingen optreden.

Herhaalde kuren en dosisaanpassing

Een herhaalde kuur wordt pas gegeven wanneer de circulerende bloedbestanddelen zijn hersteld (bloedplaatjes boven 100.000/mm³ en leukocyten boven 4.000/mm³), wat gewoonlijk zes weken duurt. De bloedwaarden worden vaak gecontroleerd en kuren worden vanwege de vertraagde hematologische toxiciteit niet eerder dan na zes weken herhaald. Elke dosis na de eerste volgt de laagste waarden (nadir) na de vorige dosis, zowel bij monotherapie als in combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen:

• Leukocyten boven 4.000/mm³ en bloedplaatjes boven 100.000/mm³: 100% van de vorige dosis.
• Leukocyten 3.000–3.999/mm³ en bloedplaatjes 75.000–99.999/mm³: 100%.
• Leukocyten 2.000–2.999/mm³ en bloedplaatjes 25.000–74.999/mm³: 70%.
• Leukocyten onder 2.000/mm³ en bloedplaatjes onder 25.000/mm³: 50%.

Als de nadirs van leukocyten en bloedplaatjes in verschillende rijen vallen, geldt de rij met het laagste percentage (bijvoorbeeld bloedplaatjes onder 25.000/mm³ betekent maximaal 50% van de vorige dosis).

Bereiding en infusie

• Reconstitueer het poeder met het meegeleverde oplosmiddel en voeg vervolgens nog 27 ml water voor injecties toe. Dit geeft een heldere, kleurloze tot lichtgele stockoplossing, die verder wordt verdund in 500 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie.
• Dien de gebruiksklare oplossing onmiddellijk toe als intraveneuze infuusdruppel gedurende één tot twee uur, beschermd tegen licht. Een infusie korter dan één uur veroorzaakt een branderig gevoel en pijn in het geïnjecteerde gebied, dat tijdens de toediening wordt gecontroleerd.
• De SmPC (rubriek 6.6) bevat de volledige instructies voor reconstitutie en verdunning.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: gecontra-indiceerd onder 18 jaar.
• Ouderen: kies de dosis voorzichtig, gewoonlijk beginnend aan de lage kant van het bereik, omdat een verminderde lever-, nier- of hartfunctie en bijkomende ziekten of geneesmiddelen vaker voorkomen. Controleer de glomerulaire filtratiesnelheid en verlaag de dosis dienovereenkomstig.
• Nierfunctiestoornis: verlaag de dosis als de glomerulaire filtratiesnelheid verminderd is. Een ernstige (terminale) nierfunctiestoornis is een contra-indicatie.
• Leverfunctiestoornis: de SmPC geeft geen doseringsadvies; de leverfunctie wordt vóór en regelmatig tijdens de behandeling gecontroleerd.

Pulmonale toxiciteit

Longinfiltraten en/of fibrose zijn gemeld bij maximaal 30% van de patiënten, soms binnen 3 jaar na de behandeling. Het risico is dosisafhankelijk, en cumulatieve doses van 1.200–1.500 mg/m² maken longfibrose waarschijnlijker. Andere risicofactoren zijn roken, een ademhalingsaandoening, reeds bestaande radiografische afwijkingen, thoracale bestraling en andere middelen die de long beschadigen. Vóór de behandeling worden een longfunctietest als uitgangswaarde en een thoraxfoto gemaakt, met tijdens de behandeling regelmatig longfunctietests. Een geforceerde vitale capaciteit of diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) bij aanvang van minder dan 70% van de verwachte waarde brengt een bijzonder risico met zich mee. Vrouwen hebben bij conditioneringsschema’s vóór HPCT een hoger risico op pulmonale toxiciteit, en hooggedoseerde carmustine (vooral 600 mg/m²) verhoogt de incidentie en ernst ervan, zodat bij patiënten met andere risicofactoren het voordeel tegen het risico wordt afgewogen.

Beenmergtoxiciteit

Beenmergtoxiciteit is vaak, ernstig en cumulatief. Er wordt gedurende ten minste zes weken na een dosis vaak een volledig bloedbeeld gecontroleerd, de volgende dosis is gebaseerd op de nadirwaarden, en herhaalde doses worden niet vaker dan om de zes weken gegeven.

Hooggedoseerde therapie en orgaanfunctie

Bij hooggedoseerde carmustine nemen het risico en de ernst van infecties, cardiale, hepatische, gastro-intestinale en renale toxiciteit, aandoeningen van het zenuwstelsel en elektrolytafwijkingen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie) toe. Patiënten met comorbiditeiten en een slechtere ziektestatus, vooral ouderen, lopen een hoger risico. De lever-, nier- en longfunctie worden vóór de behandeling gecontroleerd en regelmatig bewaakt. Bij chemotherapie kan neutropene enterocolitis optreden.

Carcinogeniciteit en toedieningsweg

Carmustine is carcinogeen bij ratten en muizen in doses onder de aanbevolen dosis voor de mens per lichaamsoppervlak, en na langdurig gebruik worden acute leukemie en beenmergdysplasie gemeld. Directe toediening in de halsslagader wordt als experimenteel beschouwd en is in verband gebracht met oculaire toxiciteit.

Ethanolgehalte

Elke ampul oplosmiddel bevat 3 ml watervrij ethanol (2,37 g). Een dosis van 600 mg/m² bij een volwassene van 70 kg zou leiden tot een ethanolblootstelling van ongeveer 370 mg/kg, wat de bloedalcoholconcentratie met ongeveer 61,7 mg/100 ml kan verhogen; ter vergelijking: een glas wijn of 500 ml bier geeft ongeveer 50 mg/100 ml. De alcohol kan hypotensie en blozen veroorzaken (zie Bijwerkingen) en het rijvermogen verminderen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna te voorkomen, en mannen moet worden geadviseerd gedurende dezelfde periode adequate anticonceptiemaatregelen te nemen.
• Zwangerschap: carmustine mag niet worden gegeven aan zwangere patiënten. Veilig gebruik tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld, zodat het voordeel zorgvuldig tegen het risico op toxiciteit moet worden afgewogen. Het is embryotoxisch bij ratten en konijnen en teratogeen bij ratten in doses die gelijkwaardig zijn aan de dosis voor de mens. Een patiënte die zwanger is of tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en tot zeven dagen daarna; de uitscheiding in de moedermelk is onbekend.
• Vruchtbaarheid: carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Mannen moeten worden geïnformeerd over het risico op onvruchtbaarheid en vóór de behandeling advies inwinnen over vruchtbaarheid of gezinsplanning.

Invloed op de rijvaardigheid

Carmustine medac heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De alcohol in het oplosmiddel kan dit echter verminderen.

Gekoeld bewaren en vervoeren bij 2–8 °C. De SmPC vereist koeling tijdens zowel vervoer als bewaring, zodat de koude keten ononderbroken moet blijven totdat het product het toedienende ziekenhuis bereikt. Bewaar de injectieflacon en de ampul met oplosmiddel in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Zie Houdbaarheid voor de gereconstitueerde en verdunde oplossing.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Na reconstitutie en verdunning: binnen 3 uur toedienen en de oplossing tot het einde van de toediening beschermen tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt. Carmustine medac wordt als intraveneuze infusie toegediend door specialisten met ervaring in chemotherapie onder passend medisch toezicht, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met gekoeld (2–8 °C) vervoer. Eén verpakking bevat één injectieflacon met 100 mg poeder en één ampul met 3 ml oplosmiddel.