Carmustin

Carmustin ist ein zellzyklusphasenunspezifischer Nitrosoharnstoff. In wässriger Lösung zerfällt es spontan zu reaktiven Zwischenprodukten, die alkylieren und carbamoylieren; die antineoplastische und toxische Wirkung beruht vermutlich auf diesen Zerfallsprodukten. Es ist lipophil und bei physiologischem pH-Wert nicht ionisiert, daher überwindet es die Blut-Hirn-Schranke leicht.

Wirkmechanismus

• Alkylierung: Carmustin alkyliert reaktive Stellen an Nukleoproteinen, wodurch die DNA- und RNA-Synthese sowie die DNA-Reparatur gestört werden. Es bildet Interstrang-Quervernetzungen in der DNA, die Replikation und Transkription verhindern.
• Carbamoylierung: Es carbamoyliert außerdem Lysinreste an Proteinen und inaktiviert Enzyme wie die Glutathionreduktase irreversibel. Die Fachinformation hält dies für die antineoplastische Wirkung für weniger wichtig als die Alkylierung, doch es kann zur Hemmung der DNA-Reparatur beitragen.
• Reaktive Zwischenprodukte: Man nimmt an, dass die alkylierenden Zwischenprodukte die antineoplastische Wirkung hervorrufen. Bei den carbamoylierenden gehen die Meinungen auseinander: Sie können durch die Blockade von DNA-Reparaturenzymen zur Zytotoxizität beitragen, oder sie können einen Teil der toxischen Wirkungen vermitteln.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Nach intravenöser Infusion wird Carmustin rasch abgebaut, und nach 15 Minuten ist kein unverändertes Arzneimittel mehr nachweisbar. Seine gute Lipidlöslichkeit und fehlende Ionisation ermöglichen den Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke; die Radioaktivität im Liquor cerebrospinalis ist mindestens 50 % höher als im Plasma, zum selben Zeitpunkt gemessen. Nach einer 1-stündigen Infusion fallen die Plasmaspiegel in zwei Phasen ab (α-Halbwertszeit 1–4 Minuten, β-Halbwertszeit 18–69 Minuten). DrugBank gibt eine Plasmaproteinbindung von etwa 80 % an.
• Metabolismus: Die Metaboliten sind vermutlich für die antineoplastische und toxische Wirkung verantwortlich. DrugBank beschreibt einen raschen hepatischen Metabolismus zu aktiven Metaboliten, die mehrere Tage im Plasma verbleiben können.
• Elimination: Etwa 60–70 % einer Dosis werden innerhalb von 96 Stunden im Urin und etwa 10 % als Kohlendioxid über die Atemluft ausgeschieden; der Verbleib des Rests ist nicht bestimmt.
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation enthält keine pharmakokinetischen Daten für besondere Patientengruppen; für ältere Patienten und bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sie eine Dosisanpassung (siehe Verabreichung und Dosierung).

Carmustin ist bei Erwachsenen, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen und/oder anderen therapeutischen Maßnahmen (Strahlentherapie, Operation), bei den folgenden malignen Neoplasien angezeigt:

• Hirntumoren: Glioblastom, Hirnstammgliome, Medulloblastom, Astrozytom und Ependymom; Hirnmetastasen.
• Lymphome: Sekundärtherapie beim Non-Hodgkin-Lymphom und beim Morbus Hodgkin.
• Magen-Darm-Trakt: Tumoren des Magen-Darm-Trakts.
• Malignes Melanom: in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln.
• Konditionierung vor einer Transplantation: Konditionierungsbehandlung vor einer autologen Transplantation hämatopoetischer Progenitorzellen (HPCT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom).

• Überempfindlichkeit gegen Carmustin, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Knochenmarkdepression.
• Schwere (terminale) Niereninsuffizienz.
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
• Stillzeit; dies schließt den Zeitraum bis zu sieben Tage nach der Behandlung ein.

Die Tabelle der Fachinformation führt Reaktionen auf, die während der Behandlung beobachtet wurden; nicht für alle ist nachgewiesen, dass Carmustin sie verursacht, und die in Studien beobachteten Raten können von der klinischen Praxis abweichen. Die Knochenmarktoxizität ist häufig und schwerwiegend, und pulmonale Toxizität sowie schwere Übelkeit und schweres Erbrechen sind ebenfalls sehr häufig.

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression; Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen; okuläre Toxizität (vorübergehende Konjunktivarötung und verschwommenes Sehen aufgrund von Netzhautblutungen); Hypotonie (durch den Alkoholgehalt des Lösungsmittels, bei Hochdosistherapie); Phlebitis; pulmonale Toxizität und interstitielle Fibrose (bei längerer Therapie und kumulativer Dosis); Pneumonitis; schwere Übelkeit und schweres Erbrechen (hohes emetogenes Potenzial); Dermatitis bei topischer Anwendung und vorübergehende Hyperpigmentierung der Haut bei versehentlichem Hautkontakt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): akute Leukämie und Knochenmarkdysplasie nach Langzeitanwendung; Anämie; Enzephalopathie (Hochdosistherapie, dosislimitierend); Anorexie, Obstipation, Diarrhö, Stomatitis; reversible Hepatotoxizität, bis zu 60 Tage nach der Anwendung verzögert (Hochdosistherapie, dosislimitierend), erkennbar an reversiblen Anstiegen von Bilirubin, alkalischer Phosphatase und SGOT; Alopezie; Flush (durch den Alkoholgehalt des Lösungsmittels, wahrscheinlicher bei einer Infusionsdauer von unter 1–2 Stunden); Reaktion an der Injektionsstelle.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): venookklusive Erkrankung (Hochdosistherapie); interstitielle Fibrose (bei niedrigeren Dosen); Nierentoxizität; Gynäkomastie.

Nicht bekannt: opportunistische Infektionen (einschließlich tödlicher); Muskelschmerzen, Status epilepticus, Krampfanfall, generalisierter tonisch-klonischer Anfall (Grand-mal-Anfall); Tachykardie; Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie); Infertilität und Teratogenese; Gefahr bei Extravasation (Carmustin ist ein Vesikans).

Die Myelosuppression beginnt 7–14 Tage nach einer Dosis, die Erholung erfolgt nach 42–56 Tagen; sie hängt von der Dosis und der kumulativen Dosis ab und verläuft häufig biphasisch. Pulmonale Toxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet, darunter einige tödliche Fälle mit Infiltraten oder Fibrose; über Fibrose bis zu 17 Jahre nach einer Behandlung im Kindesalter wurde berichtet. Eine Pneumonitis tritt bei Dosen über 450 mg/m² auf, eine interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und kumulativen Dosen über 1.400 mg/m². Übelkeit und Erbrechen beginnen innerhalb von 2–4 Stunden nach der Dosis und dauern 4–6 Stunden an; das emetogene Potenzial ist bei Dosen über 250 mg/m² hoch und bei 250 mg/m² oder weniger hoch bis mäßig.

• Phenytoin und Dexamethason: In Kombination mit einer Chemotherapie ist mit einer verminderten Wirksamkeit von Antiepileptika zu rechnen.
• Cimetidin: Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine Zunahme der Toxizität von Carmustin vermutet (verzögerter Wirkungseintritt, als schwerwiegend eingestuft), da Cimetidin den Metabolismus von Carmustin hemmt.
• Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine Abschwächung der Wirkung von Digoxin vermutet (verzögerter Wirkungseintritt, als mäßig eingestuft), da dessen Resorption verringert wird.
• Melphalan: erhöht das Risiko einer pulmonalen Toxizität.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel: Wird Carmustin mit ihnen kombiniert, wird die Carmustin-Dosis an das Blutbild des Patienten angepasst.
• Lungentoxische Substanzen und Thoraxbestrahlung: Andere Substanzen, die die Lunge schädigen, sowie eine sequenzielle oder gleichzeitige Strahlentherapie des Brustkorbs erhöhen zusätzlich das Risiko einer pulmonalen Toxizität.
• Arzneimittel, die Ethanol oder Propylenglycol enthalten: können zu einer Akkumulation von Ethanol und zu Nebenwirkungen führen.
• Echinacea: DrugBank rät, sie zu meiden.

Carmustine medac darf nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie und unter angemessener ärztlicher Überwachung angewendet werden. Es wird nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung intravenös gegeben.

Empfohlene Dosis

• Monotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten: 150–200 mg/m² intravenös alle 6 Wochen. Dies kann als Einzeldosis oder aufgeteilt auf tägliche Infusionen gegeben werden, zum Beispiel 75–100 mg/m² an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.
• Bei Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei erschöpfter Knochenmarkreserve: Die Dosis wird an das hämatologische Profil des Patienten angepasst (siehe unten).
• Konditionierung vor einer autologen HPCT: 300–600 mg/m² intravenös, in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen.
• Dauer: Die Fachinformation legt keine Obergrenze für die Dauer der Anwendung von Carmustin fest. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn der Tumor unheilbar bleibt oder schwerwiegende oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.

Wiederholungszyklen und Dosisanpassung

Ein Wiederholungszyklus wird erst gegeben, wenn sich die zirkulierenden Blutbestandteile erholt haben (Thrombozyten über 100.000/mm³ und Leukozyten über 4.000/mm³); das dauert in der Regel sechs Wochen. Das Blutbild wird häufig kontrolliert, und die Zyklen werden wegen der verzögerten hämatologischen Toxizität nicht vor Ablauf von sechs Wochen wiederholt. Jede Dosis nach der ersten richtet sich nach den niedrigsten Werten (Nadir) nach der vorherigen Dosis, sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln:

• Leukozyten über 4.000/mm³ und Thrombozyten über 100.000/mm³: 100 % der vorherigen Dosis.
• Leukozyten 3.000–3.999/mm³ und Thrombozyten 75.000–99.999/mm³: 100 %.
• Leukozyten 2.000–2.999/mm³ und Thrombozyten 25.000–74.999/mm³: 70 %.
• Leukozyten unter 2.000/mm³ und Thrombozyten unter 25.000/mm³: 50 %.

Liegen die Nadirwerte von Leukozyten und Thrombozyten in unterschiedlichen Zeilen, gilt die Zeile mit dem niedrigsten Prozentsatz (zum Beispiel bedeuten Thrombozyten unter 25.000/mm³ höchstens 50 % der vorherigen Dosis).

Zubereitung und Infusion

• Das Pulver wird mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert und anschließend mit weiteren 27 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt. Es entsteht eine klare, farblose bis hellgelbe Stammlösung, die in 500 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) weiter verdünnt wird.
• Die gebrauchsfertige Lösung wird sofort als intravenöse Tropfinfusion über ein bis zwei Stunden und vor Licht geschützt gegeben. Eine Infusion von weniger als einer Stunde verursacht Brennen und Schmerzen im Injektionsbereich, der während der Anwendung beobachtet wird.
• Die Fachinformation (Abschnitt 6.6) enthält die vollständige Anleitung zur Rekonstitution und Verdünnung.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: unter 18 Jahren kontraindiziert.
• Ältere Patienten: Die Dosis ist mit Vorsicht zu wählen, in der Regel am unteren Ende des Dosisbereichs beginnend, da eine eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder Begleitmedikation häufiger sind. Die glomeruläre Filtrationsrate ist zu überwachen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Dosis wird reduziert, wenn die glomeruläre Filtrationsrate vermindert ist. Eine schwere (terminale) Niereninsuffizienz ist eine Gegenanzeige.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Die Fachinformation gibt keine Dosisempfehlung; die Leberfunktion wird vor und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert.

Pulmonale Toxizität

Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose wurden bei bis zu 30 % der Patienten berichtet, teilweise innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung. Das Risiko ist dosisabhängig, und kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m² machen eine Lungenfibrose wahrscheinlicher. Weitere Risikofaktoren sind Rauchen, eine Atemwegserkrankung, bereits bestehende radiologische Auffälligkeiten, Thoraxbestrahlung und andere Substanzen, die die Lunge schädigen. Vor der Behandlung werden ein Lungenfunktionstest und eine Röntgenaufnahme des Thorax als Ausgangswerte durchgeführt, während der Behandlung werden häufig Lungenfunktionstests durchgeführt. Eine forcierte Vitalkapazität oder eine Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) zu Beginn von unter 70 % des Sollwerts bedeutet ein besonderes Risiko. Frauen haben bei Konditionierungsschemata vor einer HPCT ein höheres Risiko für pulmonale Toxizität, und hochdosiertes Carmustin (insbesondere 600 mg/m²) erhöht deren Häufigkeit und Schwere; daher wird bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren der Nutzen gegen das Risiko abgewogen.

Knochenmarktoxizität

Die Knochenmarktoxizität ist häufig, schwerwiegend und kumulativ. Nach einer Dosis wird mindestens sechs Wochen lang häufig ein großes Blutbild kontrolliert, die nächste Dosis richtet sich nach den Nadirwerten, und Folgedosen werden nicht häufiger als alle sechs Wochen gegeben.

Hochdosistherapie und Organfunktion

Bei hochdosiertem Carmustin steigen Risiko und Schweregrad von Infektionen, kardialer, hepatischer, gastrointestinaler und renaler Toxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie). Patienten mit Begleiterkrankungen und einem schlechteren Krankheitsstatus, insbesondere ältere Patienten, haben ein höheres Risiko. Leber-, Nieren- und Lungenfunktion werden vor der Behandlung kontrolliert und regelmäßig überwacht. Unter einer Chemotherapie kann eine neutropenische Enterokolitis auftreten.

Karzinogenität und Verabreichungsweg

Carmustin ist bei Ratten und Mäusen in Dosen unterhalb der empfohlenen Humandosis pro Körperoberfläche karzinogen, und nach Langzeitanwendung werden akute Leukämie und Knochenmarkdysplasie berichtet. Die direkte Verabreichung in die Arteria carotis gilt als experimentell und wurde mit okulärer Toxizität in Verbindung gebracht.

Ethanolgehalt

Jede Lösungsmittelampulle enthält 3 ml wasserfreies Ethanol (2,37 g). Eine Dosis von 600 mg/m² bei einem Erwachsenen von 70 kg würde zu einer Ethanolexposition von etwa 370 mg/kg führen, wodurch die Blutalkoholkonzentration um etwa 61,7 mg/100 ml ansteigen kann; zum Vergleich: Ein Glas Wein oder 500 ml Bier ergeben etwa 50 mg/100 ml. Der Alkohol kann Hypotonie und Flush verursachen (siehe Nebenwirkungen) und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen sollten während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, im selben Zeitraum angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
• Schwangerschaft: Carmustin sollte Schwangeren nicht gegeben werden. Die sichere Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht belegt, daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das Toxizitätsrisiko abgewogen werden. Es ist bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten in Dosen, die der Humandosis entsprechen, teratogen. Eine Patientin, die schwanger ist oder während der Behandlung schwanger wird, muss über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: während der Behandlung und bis zu sieben Tage danach kontraindiziert; der Übergang in die Muttermilch ist nicht bekannt.
• Fertilität: Carmustin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männer sollten über das Risiko der Infertilität aufgeklärt werden und sich vor der Behandlung zur Fertilität oder Familienplanung beraten lassen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Carmustine medac hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Alkohol im Lösungsmittel kann sie jedoch beeinträchtigen.

Gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren. Die Fachinformation verlangt eine Kühlung sowohl beim Transport als auch bei der Lagerung, daher muss die Kühlkette bis zur Ankunft des Arzneimittels im verabreichenden Krankenhaus lückenlos bleiben. Die Durchstechflasche und die Lösungsmittelampulle sind zum Schutz vor Licht im Umkarton aufzubewahren. Zur rekonstituierten und verdünnten Lösung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Nach Rekonstitution und Verdünnung: innerhalb von 3 Stunden anwenden; die Lösung bis zum Ende der Anwendung vor Licht schützen.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der beschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Carmustine medac wird als intravenöse Infusion von Fachärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie unter angemessener ärztlicher Überwachung gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit gekühltem (2–8 °C) Transport. Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver und eine Ampulle mit 3 ml Lösungsmittel.