Carmustine

La carmustine est une nitroso-urée non spécifique d’une phase du cycle cellulaire. En solution aqueuse, elle se décompose spontanément en intermédiaires réactifs qui alkylent et carbamoylent, et son activité antitumorale et toxique serait due à ces produits de dégradation. Elle est lipophile et non ionisée au pH physiologique, de sorte qu’elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique.

Mécanisme d’action

• Alkylation : la carmustine alkyle des sites réactifs des nucléoprotéines, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN et de l’ARN ainsi que la réparation de l’ADN. Elle forme des ponts inter-brins dans l’ADN qui empêchent la réplication et la transcription.
• Carbamoylation : elle carbamoyle aussi des résidus de lysine des protéines et inactive de façon irréversible des enzymes telles que la glutathion réductase. Le RCP considère ce mécanisme comme moins important que l’alkylation pour l’effet antitumoral, mais il peut contribuer à inhiber la réparation de l’ADN.
• Intermédiaires réactifs : on pense que les intermédiaires alkylants produisent l’effet antitumoral. Les avis sont partagés sur les intermédiaires carbamoylants : ils peuvent s’ajouter à la cytotoxicité en bloquant les enzymes de réparation de l’ADN, ou ils peuvent être à l’origine d’une partie des effets toxiques.

Pharmacocinétique

• Distribution : après perfusion intraveineuse, la carmustine est rapidement dégradée et aucune molécule intacte n’est détectable après 15 minutes. Sa bonne liposolubilité et son absence d’ionisation lui permettent de traverser la barrière hémato-encéphalique ; la radioactivité dans le liquide céphalorachidien est au moins 50 % plus élevée que dans le plasma mesuré au même moment. Après une perfusion de 1 heure, les concentrations plasmatiques diminuent en deux phases (demi-vie α de 1–4 minutes, demi-vie β de 18–69 minutes). DrugBank indique une liaison aux protéines plasmatiques d’environ 80 %.
• Métabolisme : les métabolites seraient responsables de l’activité antinéoplasique et toxique. DrugBank décrit un métabolisme hépatique rapide en métabolites actifs qui peuvent persister dans le plasma pendant plusieurs jours.
• Élimination : environ 60–70 % d’une dose sont excrétés dans les urines en 96 heures et environ 10 % sous forme de dioxyde de carbone respiratoire ; le devenir du reste n’est pas déterminé.
• Populations particulières : le RCP ne donne aucune donnée pharmacocinétique pour les populations particulières ; pour les patients âgés et l’insuffisance rénale, il conseille d’ajuster la dose (voir Administration et posologie).

La carmustine est indiquée chez l’adulte, en monothérapie ou en association avec d’autres agents antinéoplasiques et/ou d’autres mesures thérapeutiques (radiothérapie, chirurgie), dans les néoplasmes malins suivants :

• Tumeurs cérébrales : glioblastome, gliomes du tronc cérébral, médulloblastome, astrocytome et épendymome ; métastases cérébrales.
• Lymphomes : traitement secondaire du lymphome non hodgkinien et de la maladie de Hodgkin.
• Tractus gastro-intestinal : tumeurs du tractus gastro-intestinal.
• Mélanome malin : en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques.
• Conditionnement avant greffe : traitement de conditionnement préalable à une greffe autologue de cellules progénitrices hématopoïétiques (GCPH) dans les hémopathies malignes (maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien).

• Hypersensibilité à la carmustine, à d’autres nitroso-urées ou à l’un des excipients.
• Dépression médullaire sévère.
• Insuffisance rénale sévère (terminale).
• Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• Allaitement, y compris la période allant jusqu’à sept jours après le traitement.

Le tableau du RCP énumère les réactions observées pendant le traitement, dont toutes ne sont pas démontrées comme causées par la carmustine, et les fréquences observées dans les essais peuvent différer de la pratique clinique. La toxicité médullaire est fréquente et sévère, et la toxicité pulmonaire ainsi que les nausées et vomissements sévères sont également très fréquents.

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression ; ataxie, sensations vertigineuses, céphalées ; toxicité oculaire (rougeur conjonctivale transitoire et vision trouble due à des hémorragies rétiniennes) ; hypotension (liée à la teneur en alcool du solvant, lors d’un traitement à forte dose) ; phlébite ; toxicité pulmonaire et fibrose interstitielle (en cas de traitement prolongé et de dose cumulée) ; pneumopathie ; nausées et vomissements sévères (fort pouvoir émétisant) ; dermite en cas d’application cutanée et hyperpigmentation cutanée transitoire en cas de contact cutané accidentel.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : leucémie aiguë et dysplasie médullaire après utilisation à long terme ; anémie ; encéphalopathie (traitement à forte dose, limitant la dose) ; anorexie, constipation, diarrhée, stomatite ; hépatotoxicité réversible, retardée jusqu’à 60 jours après l’administration (traitement à forte dose, limitant la dose), se manifestant par des augmentations réversibles de la bilirubine, des phosphatases alcalines et des SGOT ; alopécie ; bouffées vasomotrices (liées à la teneur en alcool du solvant, plus probables lorsque la perfusion dure moins de 1–2 heures) ; réaction au site d’injection.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : maladie veino-occlusive (traitement à forte dose) ; fibrose interstitielle (à des doses plus faibles) ; toxicité rénale ; gynécomastie.

Fréquence indéterminée : infections opportunistes (y compris mortelles) ; douleurs musculaires, état de mal épileptique, convulsion, crise de grand mal ; tachycardie ; anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie) ; infertilité et tératogenèse ; risque lié à l’extravasation (la carmustine est un vésicant).

La myélosuppression débute 7–14 jours après une dose, avec une récupération à 42–56 jours ; elle dépend de la dose et de la dose cumulée et est souvent biphasique. Une toxicité pulmonaire a été observée chez jusqu’à 30 % des patients, avec quelques cas mortels d’infiltrats ou de fibrose ; une fibrose jusqu’à 17 ans après un traitement dans l’enfance a été décrite. Une pneumopathie est observée à des doses supérieures à 450 mg/m², et une pneumopathie interstitielle en cas de traitement prolongé et de doses cumulées supérieures à 1 400 mg/m². Les nausées et vomissements débutent dans les 2–4 heures suivant la dose et durent 4–6 heures ; le pouvoir émétisant est élevé au-delà de 250 mg/m² et élevé à modéré à 250 mg/m² ou moins.

• Phénytoïne et dexaméthasone : en association avec une chimiothérapie, une diminution de l’activité des médicaments antiépileptiques doit être anticipée.
• Cimétidine : l’utilisation concomitante est suspectée d’augmenter la toxicité de la carmustine (début retardé, classée comme majeure) car la cimétidine inhibe le métabolisme de la carmustine.
• Digoxine : l’utilisation concomitante est suspectée de réduire l’effet de la digoxine (début retardé, classée comme modérée) en diminuant son absorption.
• Melphalan : augmente le risque de toxicité pulmonaire.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : la dose de carmustine est ajustée en fonction de la numération sanguine du patient lorsqu’elle leur est associée.
• Agents toxiques pour le poumon et irradiation thoracique : d’autres agents qui altèrent le poumon, ainsi qu’une radiothérapie thoracique séquentielle ou concomitante, s’ajoutent au risque de toxicité pulmonaire.
• Médicaments contenant de l’éthanol ou du propylène glycol : peuvent entraîner une accumulation d’éthanol et des effets indésirables.
• Échinacée : DrugBank conseille de l’éviter.

Carmustine medac doit être administré uniquement par des spécialistes expérimentés en chimiothérapie et sous une surveillance médicale appropriée. Il est administré par voie intraveineuse après reconstitution et dilution supplémentaire.

Dose recommandée

• Monothérapie chez des patients non traités auparavant : 150–200 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. Elle peut être administrée en une seule dose ou répartie en perfusions quotidiennes, par exemple 75–100 mg/m² pendant deux jours consécutifs.
• Avec d’autres médicaments myélosuppresseurs, ou lorsque la réserve médullaire est épuisée : ajuster la dose au profil hématologique du patient (voir ci-dessous).
• Conditionnement avant une GCPH autologue : 300–600 mg/m² par voie intraveineuse, en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques, chez des patients atteints d’hémopathies malignes.
• Durée : le RCP ne fixe aucune limite à la durée d’administration de la carmustine. Le traitement doit être arrêté si la tumeur reste incurable ou en cas d’effets indésirables graves ou intolérables.

Cures répétées et ajustement de la dose

Une cure répétée n’est pas administrée tant que les éléments figurés du sang circulant ne sont pas rétablis (plaquettes supérieures à 100 000/mm³ et leucocytes supérieurs à 4 000/mm³), ce qui prend habituellement six semaines. La numération sanguine est contrôlée fréquemment, et les cures ne sont pas répétées avant six semaines en raison de la toxicité hématologique retardée. Chaque dose après la première suit les valeurs les plus basses (nadir) après la dose précédente, en monothérapie comme en association avec d’autres médicaments myélosuppresseurs :

• Leucocytes supérieurs à 4 000/mm³ et plaquettes supérieures à 100 000/mm³ : 100 % de la dose précédente.
• Leucocytes 3 000–3 999/mm³ et plaquettes 75 000–99 999/mm³ : 100 %.
• Leucocytes 2 000–2 999/mm³ et plaquettes 25 000–74 999/mm³ : 70 %.
• Leucocytes inférieurs à 2 000/mm³ et plaquettes inférieures à 25 000/mm³ : 50 %.

Si les nadirs des leucocytes et des plaquettes se situent sur des lignes différentes, la ligne au pourcentage le plus bas s’applique (par exemple, des plaquettes inférieures à 25 000/mm³ signifient au plus 50 % de la dose précédente).

Préparation et perfusion

• Reconstituer la poudre avec le solvant fourni, puis ajouter 27 ml supplémentaires d’eau pour préparations injectables. On obtient une solution mère limpide, incolore à jaune clair, qui est ensuite diluée dans 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).
• Administrer immédiatement la solution prête à l’emploi en perfusion intraveineuse goutte à goutte pendant une à deux heures, à l’abri de la lumière. Une perfusion de moins d’une heure provoque une sensation de brûlure et une douleur dans la zone injectée, qui est surveillée pendant l’administration.
• Le RCP (rubrique 6.6) contient les instructions complètes de reconstitution et de dilution.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : contre-indiqué avant 18 ans.
• Sujets âgés : choisir la dose avec prudence, en commençant généralement à l’extrémité inférieure de la fourchette, car une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et des maladies ou traitements concomitants sont plus fréquents. Surveiller le débit de filtration glomérulaire et réduire la dose en conséquence.
• Insuffisance rénale : réduire la dose si le débit de filtration glomérulaire est diminué. L’insuffisance rénale sévère (terminale) est une contre-indication.
• Insuffisance hépatique : le RCP ne donne aucune recommandation posologique ; la fonction hépatique est contrôlée avant et régulièrement pendant le traitement.

Toxicité pulmonaire

Des infiltrats pulmonaires et/ou une fibrose ont été rapportés chez jusqu’à 30 % des patients, parfois dans les 3 ans suivant le traitement. Le risque est lié à la dose, et des doses cumulées de 1 200–1 500 mg/m² rendent la fibrose pulmonaire plus probable. Les autres facteurs de risque sont le tabagisme, une affection respiratoire, des anomalies radiographiques préexistantes, une irradiation thoracique et d’autres agents qui altèrent le poumon. Une épreuve fonctionnelle respiratoire initiale et une radiographie thoracique sont réalisées avant le traitement, avec des épreuves fonctionnelles respiratoires fréquentes pendant celui-ci. Une capacité vitale forcée initiale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) initiale inférieure à 70 % de la valeur prédite comporte un risque particulier. Les femmes ont un risque plus élevé de toxicité pulmonaire avec les schémas de conditionnement avant une GCPH, et la carmustine à forte dose (en particulier 600 mg/m²) en augmente l’incidence et la gravité ; le bénéfice est donc mis en balance avec le risque chez les patients présentant d’autres facteurs de risque.

Toxicité médullaire

La toxicité médullaire est fréquente, sévère et cumulative. Une numération formule sanguine complète est contrôlée fréquemment pendant au moins six semaines après une dose, la dose suivante est fondée sur les valeurs du nadir, et les doses répétées ne sont pas administrées plus souvent que toutes les six semaines.

Traitement à forte dose et fonction des organes

Avec la carmustine à forte dose, le risque et la gravité des infections, de la toxicité cardiaque, hépatique, gastro-intestinale et rénale, des affections du système nerveux et des anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie) augmentent. Les patients présentant des comorbidités et un état de la maladie plus défavorable, en particulier les patients âgés, sont exposés à un risque plus élevé. Les fonctions hépatique, rénale et pulmonaire sont contrôlées avant le traitement et surveillées régulièrement. Une entérocolite neutropénique peut survenir sous chimiothérapie.

Cancérogénicité et voie d’administration

La carmustine est cancérogène chez le rat et la souris à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’homme par surface corporelle, et une leucémie aiguë et une dysplasie médullaire sont rapportées après une utilisation à long terme. L’administration directe dans l’artère carotide est considérée comme expérimentale et a été associée à une toxicité oculaire.

Teneur en éthanol

Chaque ampoule de solvant contient 3 ml d’éthanol anhydre (2,37 g). Une dose de 600 mg/m² chez un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à l’éthanol d’environ 370 mg/kg, ce qui peut augmenter l’alcoolémie d’environ 61,7 mg/100 ml ; à titre de comparaison, un verre de vin ou 500 ml de bière donnent environ 50 mg/100 ml. L’alcool peut provoquer une hypotension et des bouffées vasomotrices (voir Effets indésirables) et peut altérer l’aptitude à conduire.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après, et il convient de conseiller aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant la même période.
• Grossesse : la carmustine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes. La sécurité d’emploi pendant la grossesse n’a pas été établie ; le bénéfice doit donc être soigneusement mis en balance avec le risque de toxicité. Elle est embryotoxique chez le rat et le lapin et tératogène chez le rat à des doses équivalentes à la dose chez l’homme. Une patiente qui est enceinte ou le devient pendant le traitement doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement et jusqu’à sept jours après ; l’excrétion dans le lait maternel est inconnue.
• Fertilité : la carmustine peut altérer la fertilité masculine. Les hommes doivent être informés du risque d’infertilité et demander un conseil sur la fertilité ou la planification familiale avant le traitement.

Effet sur la conduite

Carmustine medac n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’alcool contenu dans le solvant peut toutefois l’altérer.

Conserver et transporter réfrigéré à 2–8 °C. Le RCP exige la réfrigération pendant le transport comme pendant le stockage ; la chaîne du froid doit donc rester ininterrompue jusqu’à l’arrivée du produit à l’hôpital qui l’administre. Conserver le flacon et l’ampoule de solvant dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour la solution reconstituée et diluée, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après reconstitution et dilution : administrer dans les 3 heures, en protégeant la solution de la lumière jusqu’à la fin de l’administration.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte. Carmustine medac est administré en perfusion intraveineuse par des spécialistes expérimentés en chimiothérapie sous une surveillance médicale appropriée ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec un transport réfrigéré (2–8 °C). Une boîte contient un flacon de 100 mg de poudre et une ampoule de 3 ml de solvant.