Karmustyna

Karmustyna jest pochodną nitrozomocznika niespecyficzną względem fazy cyklu komórkowego. W roztworze wodnym samoistnie rozpada się na reaktywne produkty pośrednie, które alkilują i karbamoilują, a jej działanie przeciwnowotworowe i toksyczne uważa się za wynik działania tych produktów rozpadu. Jest lipofilna i nie ulega jonizacji przy fizjologicznym pH, dlatego łatwo przenika przez barierę krew-mózg.

Mechanizm działania

• Alkilowanie: karmustyna alkiluje reaktywne miejsca w nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Tworzy wiązania poprzeczne między niciami DNA, które uniemożliwiają replikację i transkrypcję.
• Karbamoilowanie: karbamoiluje również reszty lizyny w białkach i nieodwracalnie inaktywuje enzymy, takie jak reduktaza glutationowa. Według SmPC jest to mniej istotne dla działania przeciwnowotworowego niż alkilowanie, ale może pomagać w hamowaniu naprawy DNA.
• Reaktywne produkty pośrednie: uważa się, że działanie przeciwnowotworowe wywołują alkilujące produkty pośrednie. W sprawie produktów karbamoilujących zdania są podzielone: mogą one zwiększać cytotoksyczność przez blokowanie enzymów naprawy DNA albo pośredniczyć w części działań toksycznych.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: po wlewie dożylnym karmustyna ulega szybkiej degradacji i po 15 minutach nie wykrywa się niezmienionego leku. Dobra rozpuszczalność w lipidach i brak jonizacji pozwalają jej przenikać przez barierę krew-mózg; radioaktywność w płynie mózgowo-rdzeniowym jest co najmniej o 50% większa niż w osoczu mierzonym w tym samym czasie. Po 1-godzinnym wlewie stężenia w osoczu zmniejszają się dwufazowo (okres półtrwania α 1–4 minuty, okres półtrwania β 18–69 minut). DrugBank podaje wiązanie z białkami osocza wynoszące około 80%.
• Metabolizm: przyjmuje się, że za aktywność przeciwnowotworową i toksyczną odpowiadają metabolity. DrugBank opisuje szybki metabolizm wątrobowy do aktywnych metabolitów, które mogą utrzymywać się w osoczu przez kilka dni.
• Eliminacja: około 60–70% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 96 godzin, a około 10% jako dwutlenek węgla w wydychanym powietrzu; los pozostałej części nie został określony.
• Szczególne grupy pacjentów: SmPC nie podaje danych farmakokinetycznych dla szczególnych grup pacjentów; u osób w podeszłym wieku i w zaburzeniach czynności nerek zaleca dostosowanie dawki (patrz Podawanie i dawkowanie).

Karmustyna jest wskazana u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) innymi metodami leczenia (radioterapia, zabieg chirurgiczny), w następujących nowotworach złośliwych:

• Guzy mózgu: glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak; przerzuty do mózgu.
• Chłoniaki: terapia wtórna w chłoniaku nieziarniczym i chorobie Hodgkina.
• Przewód pokarmowy: nowotwory przewodu pokarmowego.
• Czerniak złośliwy: w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.
• Kondycjonowanie przed przeszczepieniem: leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek progenitorowych (HPCT) w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina i chłoniak nieziarniczy).

• Nadwrażliwość na karmustynę, inne nitrozomoczniki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego.
• Ciężka (schyłkowa) niewydolność nerek.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.
• Karmienie piersią, co obejmuje okres do siedmiu dni po leczeniu.

Tabela w SmPC wymienia reakcje obserwowane w trakcie leczenia, z których nie dla wszystkich wykazano, że wywołuje je karmustyna, a częstości obserwowane w badaniach mogą różnić się od praktyki klinicznej. Toksyczność wobec szpiku kostnego jest częsta i ciężka, a toksyczność płucna oraz ciężkie nudności i wymioty również są bardzo częste.

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja; ataksja, zawroty głowy, ból głowy; toksyczność oczna (przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie z powodu krwotoków do siatkówki); niedociśnienie tętnicze (z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku, przy leczeniu dużymi dawkami); zapalenie żył; toksyczność płucna i śródmiąższowe zwłóknienie (przy długotrwałym leczeniu i dawce skumulowanej); pneumonitis; ciężkie nudności i wymioty (duży potencjał wymiotny); zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym i przemijające przebarwienie skóry w przypadku przypadkowego kontaktu ze skórą.

Częste (≥1/100 do <1/10): ostra białaczka i dysplazja szpiku kostnego po długotrwałym stosowaniu; niedokrwistość; encefalopatia (leczenie dużymi dawkami, ograniczająca dawkę); jadłowstręt, zaparcie, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; odwracalne działanie hepatotoksyczne, opóźnione do 60 dni po podaniu (leczenie dużymi dawkami, ograniczające dawkę), objawiające się odwracalnym zwiększeniem stężenia bilirubiny, fosfatazy zasadowej i AspAT; łysienie; zaczerwienienie twarzy (z powodu zawartości alkoholu w rozpuszczalniku, bardziej prawdopodobne, gdy wlew trwa krócej niż 1–2 godziny); odczyn w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): choroba zarostowa żył (leczenie dużymi dawkami); śródmiąższowe zwłóknienie (przy mniejszych dawkach); toksyczność nerkowa; ginekomastia.

Częstość nieznana: zakażenia oportunistyczne (w tym zakończone zgonem); ból mięśni, stan padaczkowy, drgawki, napad drgawek toniczno-klonicznych (grand mal); tachykardia; zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia); niepłodność i działanie teratogenne; zagrożenie związane z wynaczynieniem (karmustyna jest lekiem o działaniu pęcherzotwórczym).

Mielosupresja zaczyna się 7–14 dni po podaniu dawki, a powrót do normy następuje po 42–56 dniach; zależy od dawki i dawki skumulowanej i często ma przebieg dwufazowy. Toksyczność płucną obserwowano u maksymalnie 30% pacjentów, w tym niektóre przypadki śmiertelne nacieków lub zwłóknienia; opisano zwłóknienie występujące do 17 lat po leczeniu w dzieciństwie. Pneumonitis obserwuje się po dawkach powyżej 450 mg/m², a śródmiąższową chorobę płuc przy długotrwałym leczeniu i dawkach skumulowanych powyżej 1400 mg/m². Nudności i wymioty zaczynają się w ciągu 2–4 godzin od podania dawki i trwają 4–6 godzin; potencjał wymiotny jest duży przy dawkach powyżej 250 mg/m² oraz od dużego do umiarkowanego przy dawkach 250 mg/m² lub mniejszych.

• Fenytoina i deksametazon: w skojarzeniu z chemioterapią należy spodziewać się zmniejszenia aktywności leków przeciwpadaczkowych.
• Cymetydyna: podejrzewa się, że jednoczesne stosowanie zwiększa toksyczność karmustyny (opóźniony początek, oceniane jako poważne), ponieważ cymetydyna hamuje metabolizm karmustyny.
• Digoksyna: podejrzewa się, że jednoczesne stosowanie zmniejsza działanie digoksyny (opóźniony początek, oceniane jako umiarkowane) przez zmniejszenie jej wchłaniania.
• Melfalan: zwiększa ryzyko toksyczności płucnej.
• Inne leki mielosupresyjne: dawkę karmustyny dostosowuje się do morfologii krwi pacjenta, gdy jest ona skojarzona z tymi lekami.
• Środki toksyczne dla płuc i napromienianie klatki piersiowej: inne środki uszkadzające płuca oraz sekwencyjna lub jednoczesna radioterapia klatki piersiowej zwiększają dodatkowo ryzyko toksyczności płucnej.
• Leki zawierające etanol lub glikol propylenowy: mogą prowadzić do kumulacji etanolu i działań niepożądanych.
• Jeżówka: DrugBank zaleca jej unikanie.

Carmustine medac musi być podawany wyłącznie przez specjalistów doświadczonych w chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem lekarskim. Podaje się go dożylnie po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu.

Zalecana dawka

• Monoterapia u pacjentów dotychczas nieleczonych: 150–200 mg/m² dożylnie co 6 tygodni. Można ją podać jako jedną dawkę lub podzielić na codzienne wlewy, na przykład 75–100 mg/m² w dwóch kolejnych dniach.
• Z innymi lekami mielosupresyjnymi lub przy wyczerpanej rezerwie szpiku kostnego: dawkę dostosowuje się do profilu hematologicznego pacjenta (patrz poniżej).
• Kondycjonowanie przed autologicznym HPCT: 300–600 mg/m² dożylnie, w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, u pacjentów ze złośliwymi chorobami hematologicznymi.
• Czas trwania: SmPC nie określa górnej granicy czasu stosowania karmustyny. Leczenie należy przerwać, jeśli nowotwór pozostaje nieuleczalny lub wystąpią ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane.

Kolejne cykle i dostosowanie dawki

Kolejny cykl podaje się dopiero po odbudowie krążących elementów krwi (płytki krwi powyżej 100 000/mm³ i leukocyty powyżej 4000/mm³), co zwykle trwa sześć tygodni. Morfologię krwi kontroluje się często, a cykli nie powtarza się wcześniej niż po sześciu tygodniach z powodu opóźnionej toksyczności hematologicznej. Każda dawka po pierwszej zależy od najniższych wartości (nadir) po poprzedniej dawce, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi:

• Leukocyty powyżej 4000/mm³ i płytki krwi powyżej 100 000/mm³: 100% poprzedniej dawki.
• Leukocyty 3000–3999/mm³ i płytki krwi 75 000–99 999/mm³: 100%.
• Leukocyty 2000–2999/mm³ i płytki krwi 25 000–74 999/mm³: 70%.
• Leukocyty poniżej 2000/mm³ i płytki krwi poniżej 25 000/mm³: 50%.

Jeśli nadiry leukocytów i płytek krwi wypadają w różnych wierszach, obowiązuje wiersz o najniższym odsetku (na przykład płytki krwi poniżej 25 000/mm³ oznaczają co najwyżej 50% poprzedniej dawki).

Przygotowanie i wlew

• Proszek rekonstytuuje się dołączonym rozpuszczalnikiem, a następnie dodaje kolejne 27 ml wody do wstrzykiwań. Otrzymuje się przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór podstawowy, który rozcieńcza się dalej w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%).
• Gotowy do użycia roztwór podaje się natychmiast w kroplowym wlewie dożylnym trwającym od jednej do dwóch godzin, chroniąc przed światłem. Wlew krótszy niż jedna godzina powoduje pieczenie i ból w miejscu wstrzyknięcia, które obserwuje się podczas podawania.
• Pełna instrukcja rekonstytucji i rozcieńczania znajduje się w SmPC (punkt 6.6).

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: przeciwwskazane w wieku poniżej 18 lat.
• Osoby w podeszłym wieku: dawkę dobiera się ostrożnie, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu, ponieważ częściej występują zmniejszona czynność wątroby, nerek lub serca oraz choroby współistniejące lub jednocześnie przyjmowane leki. Należy monitorować wskaźnik przesączania kłębuszkowego i odpowiednio zmniejszyć dawkę.
• Zaburzenia czynności nerek: dawkę zmniejsza się, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego jest obniżony. Ciężka (schyłkowa) niewydolność nerek jest przeciwwskazaniem.
• Zaburzenia czynności wątroby: SmPC nie podaje zaleceń dotyczących dawki; czynność wątroby kontroluje się przed leczeniem i regularnie w jego trakcie.

Toksyczność płucna

Nacieki płucne i (lub) zwłóknienie zgłaszano u maksymalnie 30% pacjentów, czasem w ciągu 3 lat od leczenia. Ryzyko zależy od dawki, a dawki skumulowane 1200–1500 mg/m² zwiększają prawdopodobieństwo zwłóknienia płuc. Inne czynniki ryzyka to palenie tytoniu, choroba układu oddechowego, wcześniejsze zmiany w obrazie radiologicznym, napromienianie klatki piersiowej i inne środki uszkadzające płuca. Przed leczeniem wykonuje się wyjściowy test czynności płuc i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, a w trakcie leczenia często wykonuje się testy czynności płuc. Wyjściowa natężona pojemność życiowa lub zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) poniżej 70% wartości należnej wiąże się ze szczególnym ryzykiem. U kobiet ryzyko toksyczności płucnej przy schematach kondycjonujących przed HPCT jest większe, a duże dawki karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m²) zwiększają jej częstość i nasilenie, dlatego u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka rozważa się korzyść w stosunku do ryzyka.

Toksyczność wobec szpiku kostnego

Toksyczność wobec szpiku kostnego jest częsta, ciężka i kumulująca się. Pełną morfologię krwi kontroluje się często przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki, następna dawka opiera się na wartościach nadir, a kolejnych dawek nie podaje się częściej niż co sześć tygodni.

Leczenie dużymi dawkami a czynność narządów

Przy dużych dawkach karmustyny zwiększają się ryzyko i nasilenie zakażeń, toksyczności sercowej, wątrobowej, żołądkowo-jelitowej i nerkowej, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia). Pacjenci z chorobami współistniejącymi i gorszym stanem choroby, zwłaszcza osoby w podeszłym wieku, są narażeni na większe ryzyko. Czynność wątroby, nerek i płuc kontroluje się przed leczeniem i regularnie monitoruje. W trakcie chemioterapii może wystąpić neutropeniczne zapalenie jelita cienkiego i grubego.

Rakotwórczość i droga podania

Karmustyna jest rakotwórcza u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż zalecana dawka dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała, a po długotrwałym stosowaniu zgłaszano ostrą białaczkę i dysplazję szpiku kostnego. Bezpośrednie podanie do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i wiązano je z toksycznością oczną.

Zawartość etanolu

Każda ampułka rozpuszczalnika zawiera 3 ml etanolu bezwodnego (2,37 g). Dawka 600 mg/m² u dorosłego o masie ciała 70 kg dawałaby ekspozycję na etanol około 370 mg/kg, co może zwiększyć stężenie alkoholu we krwi o około 61,7 mg/100 ml; dla porównania kieliszek wina lub 500 ml piwa daje około 50 mg/100 ml. Alkohol może powodować niedociśnienie i zaczerwienienie twarzy (patrz Działania niepożądane) oraz może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w tym samym okresie.
• Ciąża: karmustyny nie należy podawać pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w ciąży, dlatego korzyść trzeba starannie rozważyć w stosunku do ryzyka toksyczności. Jest embriotoksyczna u szczurów i królików oraz teratogenna u szczurów w dawkach równoważnych dawce dla człowieka. Pacjentkę, która jest w ciąży lub zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane w czasie leczenia i do siedmiu dni po nim; wydzielanie do mleka ludzkiego nie jest znane.
• Płodność: karmustyna może upośledzać płodność mężczyzn. Mężczyzn należy poinformować o ryzyku niepłodności i przed leczeniem zachęcić do uzyskania porady dotyczącej płodności lub planowania rodziny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Carmustine medac nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Alkohol zawarty w rozpuszczalniku może jednak ją upośledzać.

Przechowywać i transportować w warunkach chłodniczych w temperaturze 2–8 °C. SmPC wymaga chłodzenia zarówno podczas transportu, jak i przechowywania, dlatego łańcuch chłodniczy musi pozostać nieprzerwany do chwili dotarcia produktu do szpitala, w którym będzie podawany. Fiolkę i ampułkę z rozpuszczalnikiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Informacje o roztworze po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: podać w ciągu 3 godzin, chroniąc roztwór przed światłem do końca podawania.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską. Carmustine medac jest podawany we wlewie dożylnym przez specjalistów doświadczonych w chemioterapii pod odpowiednim nadzorem lekarskim, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, w transporcie chłodniczym (2–8 °C). Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę z 100 mg proszku i jedną ampułkę z 3 ml rozpuszczalnika.