Кармустин

Кармустин — фазонеспецифічна щодо клітинного циклу похідна нітрозосечовини. У водному розчині він спонтанно розпадається на реакційноздатні проміжні продукти, які алкілують і карбамоїлюють; вважається, що його протипухлинна та токсична активність зумовлена цими продуктами розпаду. Він ліпофільний і не іонізований за фізіологічного pH, тому легко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Механізм дії

• Алкілування: кармустин алкілує реакційноздатні ділянки нуклеопротеїнів, що порушує синтез ДНК і РНК та репарацію ДНК. Він утворює міжниткові зшивки в ДНК, які перешкоджають реплікації та транскрипції.
• Карбамоїлювання: він також карбамоїлює залишки лізину в білках і незворотно інактивує ферменти, такі як глутатіонредуктаза. На думку SmPC, для протипухлинного ефекту це менш важливо, ніж алкілування, але може сприяти пригніченню репарації ДНК.
• Реакційноздатні проміжні продукти: вважається, що протипухлинну дію чинять алкілуючі проміжні продукти. Щодо карбамоїлюючих думки розходяться: вони можуть посилювати цитотоксичність, блокуючи ферменти репарації ДНК, або опосередковувати частину токсичних ефектів.

Фармакокінетика

• Розподіл: після внутрішньовенної інфузії кармустин швидко руйнується, і через 15 хвилин незмінений препарат не виявляється. Добра розчинність у ліпідах і відсутність іонізації дозволяють йому проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр; радіоактивність у спинномозковій рідині щонайменше на 50% вища, ніж у плазмі, за вимірювання в той самий момент. Після 1-годинної інфузії концентрації в плазмі знижуються у дві фази (період напіввиведення α — 1–4 хвилини, β — 18–69 хвилин). За даними DrugBank, зв’язування з білками плазми становить близько 80%.
• Метаболізм: передбачається, що за протипухлинну та токсичну активність відповідають метаболіти. DrugBank описує швидкий печінковий метаболізм до активних метаболітів, які можуть зберігатися в плазмі протягом кількох днів.
• Виведення: близько 60–70% дози виводиться з сечею протягом 96 годин і близько 10% — з видихуваним вуглекислим газом; доля решти не встановлена.
• Особливі групи пацієнтів: SmPC не містить фармакокінетичних даних для особливих груп пацієнтів; для літніх пацієнтів і при нирковій недостатності рекомендується корекція дози (див. розділ «Застосування та дозування»).

Кармустин показаний дорослим у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними засобами та/або іншими лікувальними заходами (променева терапія, хірургічне втручання) при таких злоякісних новоутвореннях:

• Пухлини головного мозку: гліобластома, гліоми стовбура мозку, медулобластома, астроцитома та епендимома; метастази в головний мозок.
• Лімфоми: вторинна терапія при неходжкінській лімфомі та хворобі Ходжкіна.
• Шлунково-кишковий тракт: пухлини шлунково-кишкового тракту.
• Злоякісна меланома: у комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами.
• Кондиціонування перед трансплантацією: кондиціонувальна терапія перед аутологічною трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) при злоякісних захворюваннях крові (хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома).

• Гіперчутливість до кармустину, інших похідних нітрозосечовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжке пригнічення кісткового мозку.
• Тяжка (термінальна) ниркова недостатність.
• Діти та підлітки віком до 18 років.
• Грудне вигодовування, зокрема період до семи днів після лікування.

У таблиці SmPC наведено реакції, що спостерігалися під час лікування; не для всіх доведено, що їх спричиняє кармустин, а частота, що спостерігалася в дослідженнях, може відрізнятися від частоти в клінічній практиці. Токсичність щодо кісткового мозку є частою та тяжкою, а легенева токсичність, тяжка нудота й блювання також дуже часті.

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія; атаксія, запаморочення, головний біль; токсична дія на очі (минуще почервоніння кон’юнктиви та нечіткість зору через крововиливи в сітківку); артеріальна гіпотензія (через вміст спирту в розчиннику, при терапії високими дозами); флебіт; легенева токсичність та інтерстиціальний фіброз (при тривалій терапії та кумулятивній дозі); пневмоніт; тяжка нудота й блювання (високий еметогенний потенціал); дерматит при місцевому застосуванні та минуща гіперпігментація шкіри при випадковому контакті зі шкірою.

Часті (≥1/100 до <1/10): гострий лейкоз і дисплазія кісткового мозку після тривалого застосування; анемія; енцефалопатія (терапія високими дозами, дозообмежувальна); анорексія, запор, діарея, стоматит; оборотна гепатотоксичність, відстрочена до 60 днів після введення (терапія високими дозами, дозообмежувальна), що проявляється оборотним підвищенням рівня білірубіну, лужної фосфатази та АСТ; алопеція; припливи крові до обличчя (через вміст спирту в розчиннику, більш імовірні, коли інфузія триває менш як 1–2 години); реакція в місці ін’єкції.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): веноокклюзійна хвороба (терапія високими дозами); інтерстиціальний фіброз (при нижчих дозах); токсична дія на нирки; гінекомастія.

Частота невідома: опортуністичні інфекції (зокрема летальні); м’язовий біль, епілептичний статус, судомний напад, великий судомний напад; тахікардія; порушення електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія); безпліддя та тератогенність; небезпека при екстравазації (кармустин — везикант).

Мієлосупресія починається через 7–14 днів після введення дози, відновлення настає через 42–56 днів; вона залежить від дози та кумулятивної дози й часто має двофазний характер. Легенева токсичність спостерігалася в пацієнтів із частотою до 30%, з поодинокими летальними випадками інфільтратів або фіброзу; описано фіброз, що виник у строк до 17 років після лікування в дитячому віці. Пневмоніт спостерігається при дозах понад 450 мг/м², а інтерстиціальне захворювання легень — при тривалій терапії та кумулятивних дозах понад 1 400 мг/м². Нудота й блювання починаються протягом 2–4 годин після введення дози та тривають 4–6 годин; еметогенний потенціал високий при дозах понад 250 мг/м² і від високого до помірного при дозах 250 мг/м² або нижче.

• Фенітоїн і дексаметазон: при їх поєднанні з хіміотерапією слід очікувати зниження активності протиепілептичних препаратів.
• Циметидин: передбачається, що одночасне застосування підвищує токсичність кармустину (відстрочений початок, оцінено як серйозне), оскільки циметидин інгібує метаболізм кармустину.
• Дигоксин: передбачається, що одночасне застосування знижує ефект дигоксину (відстрочений початок, оцінено як помірне) через зменшення його всмоктування.
• Мелфалан: підвищує ризик легеневої токсичності.
• Інші мієлосупресивні препарати: при поєднанні з ними дозу кармустину коригують з урахуванням показників крові пацієнта.
• Легенево-токсичні засоби та опромінення грудної клітки: інші засоби, що пошкоджують легені, а також послідовна або одночасна променева терапія грудної клітки додатково підвищують ризик легеневої токсичності.
• Препарати, що містять етанол або пропіленгліколь: можуть призводити до накопичення етанолу та небажаних реакцій.
• Ехінацея: DrugBank радить її уникати.

Carmustine medac повинні вводити лише фахівці, які мають досвід проведення хіміотерапії, та під відповідним медичним наглядом. Його вводять внутрішньовенно після відновлення та додаткового розведення.

Рекомендована доза

• Монотерапія в раніше нелікованих пацієнтів: 150–200 мг/м² внутрішньовенно кожні 6 тижнів. Дозу можна вводити одноразово або розділити на щоденні інфузії, наприклад 75–100 мг/м² протягом двох послідовних днів.
• У поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами або при виснаженому резерві кісткового мозку: дозу коригують з урахуванням гематологічного профілю пацієнта (див. нижче).
• Кондиціонування перед аутологічною ТГКП: 300–600 мг/м² внутрішньовенно в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами в пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові.
• Тривалість: SmPC не встановлює межі тривалості застосування кармустину. Лікування необхідно припинити, якщо пухлина залишається невиліковною або виникають серйозні чи непереносимі побічні реакції.

Повторні курси та корекція дози

Повторний курс не проводять, доки не відновляться циркулюючі елементи крові (тромбоцити понад 100 000/мм³ і лейкоцити понад 4 000/мм³), що зазвичай займає шість тижнів. Показники крові перевіряють часто, а курси не повторюють раніше ніж через шість тижнів через відстрочену гематологічну токсичність. Кожна доза після першої визначається найнижчими показниками (надир) після попередньої дози — як при монотерапії, так і в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами:

• Лейкоцити понад 4 000/мм³ і тромбоцити понад 100 000/мм³: 100% попередньої дози.
• Лейкоцити 3 000–3 999/мм³ і тромбоцити 75 000–99 999/мм³: 100%.
• Лейкоцити 2 000–2 999/мм³ і тромбоцити 25 000–74 999/мм³: 70%.
• Лейкоцити нижче 2 000/мм³ і тромбоцити нижче 25 000/мм³: 50%.

Якщо надири лейкоцитів і тромбоцитів припадають на різні рядки, застосовується рядок із найнижчим відсотком (наприклад, тромбоцити нижче 25 000/мм³ означають не більше 50% попередньої дози).

Приготування та інфузія

• Порошок відновлюють доданим розчинником, потім додають ще 27 мл води для ін’єкцій. Утворюється прозорий, від безбарвного до світло-жовтого, вихідний розчин, який далі розводять у 500 мл розчину натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%) або розчину глюкози для ін’єкцій 50 мг/мл (5%).
• Готовий до застосування розчин вводять одразу у вигляді внутрішньовенної крапельної інфузії протягом однієї-двох годин, захищаючи від світла. Інфузія коротша за одну годину спричиняє печіння та біль у ділянці введення, за якою спостерігають під час введення.
• Повні інструкції з відновлення та розведення наведено в SmPC (розділ 6.6).

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: протипоказаний віком до 18 років.
• Літні пацієнти: дозу слід добирати обережно, зазвичай починаючи з нижньої межі діапазону, оскільки частіше трапляються знижена функція печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання чи супутня лікарська терапія. Слід контролювати швидкість клубочкової фільтрації та відповідно знижувати дозу.
• Ниркова недостатність: дозу знижують, якщо швидкість клубочкової фільтрації знижена. Тяжка (термінальна) ниркова недостатність є протипоказанням.
• Печінкова недостатність: SmPC не дає рекомендацій щодо дози; функцію печінки перевіряють до лікування та регулярно під час нього.

Легенева токсичність

Легеневі інфільтрати та/або фіброз описані в пацієнтів із частотою до 30%, іноді протягом 3 років після лікування. Ризик залежить від дози, а кумулятивні дози 1 200–1 500 мг/м² підвищують імовірність фіброзу легень. Інші чинники ризику — куріння, захворювання органів дихання, наявні раніше рентгенологічні зміни, опромінення грудної клітки та інші засоби, що пошкоджують легені. Вихідне дослідження функції легень і рентгенографію грудної клітки проводять до лікування, а під час нього часто проводять дослідження функції легень. Вихідна форсована життєва ємність легень або дифузійна здатність легень щодо монооксиду вуглецю (DLCO) нижче 70% від розрахункового значення пов’язана з особливим ризиком. У жінок при режимах кондиціонування перед ТГКП вищий ризик легеневої токсичності, а високі дози кармустину (особливо 600 мг/м²) підвищують її частоту й тяжкість, тому в пацієнтів з іншими чинниками ризику користь зіставляють із ризиком.

Токсичність щодо кісткового мозку

Токсичність щодо кісткового мозку є частою, тяжкою та кумулятивною. Загальний аналіз крові часто перевіряють щонайменше шість тижнів після введення дози, наступна доза ґрунтується на надирних показниках, а повторні дози вводять не частіше ніж раз на шість тижнів.

Терапія високими дозами та функція органів

При високих дозах кармустину зростають ризик і тяжкість інфекцій, токсичної дії на серце, печінку, шлунково-кишковий тракт і нирки, захворювань нервової системи та порушень електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія). Пацієнти з супутніми захворюваннями та гіршим станом хвороби, особливо літні, мають вищий ризик. Функцію печінки, нирок і легень перевіряють до лікування та регулярно контролюють. На тлі хіміотерапії може розвинутися нейтропенічний ентероколіт.

Канцерогенність і шлях введення

Кармустин є канцерогенним для щурів і мишей у дозах нижче рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла, а після тривалого застосування описані гострий лейкоз і дисплазія кісткового мозку. Пряме введення в сонну артерію вважається експериментальним і супроводжувалося токсичною дією на очі.

Вміст етанолу

Кожна ампула з розчинником містить 3 мл безводного етанолу (2,37 г). Доза 600 мг/м² у дорослого з масою тіла 70 кг призведе до впливу етанолу близько 370 мг/кг, що може підвищити концентрацію алкоголю в крові приблизно на 61,7 мг/100 мл; для порівняння, келих вина або 500 мл пива дають близько 50 мг/100 мл. Алкоголь може спричиняти артеріальну гіпотензію та припливи крові до обличчя (див. розділ «Побічні ефекти») і може порушувати здатність керувати транспортними засобами.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам слід використовувати ефективну контрацепцію, щоб уникнути вагітності під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього, а чоловікам слід рекомендувати застосовувати належні заходи контрацепції протягом того самого періоду.
• Вагітність: кармустин не слід призначати вагітним пацієнткам. Безпечність застосування під час вагітності не встановлена, тому користь необхідно ретельно зіставляти з ризиком токсичності. Він має ембріотоксичну дію в щурів і кролів та тератогенну — в щурів у дозах, еквівалентних дозі для людини. Пацієнтку, яка вагітна або завагітніла під час лікування, необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказане під час лікування та протягом семи днів після нього; виділення з грудним молоком у людини невідоме.
• Фертильність: кармустин може порушувати чоловічу фертильність. Чоловіків слід інформувати про ризик безпліддя, і до лікування їм слід звернутися за консультацією щодо фертильності або планування сім’ї.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Carmustine medac не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Проте алкоголь у розчиннику може її порушувати.

Зберігати й транспортувати в охолодженому вигляді за температури 2–8 °C. SmPC вимагає охолодження як під час транспортування, так і під час зберігання, тому холодовий ланцюг не повинен перериватися до надходження препарату до лікарні, де його вводять. Флакон і ампулу з розчинником зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Відомості щодо відновленого та розведеного розчину — у розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Після відновлення та розведення: ввести протягом 3 годин, захищаючи розчин від світла до кінця введення.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що відпускається за обмеженим рецептом лікаря. Carmustine medac вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії фахівці, які мають досвід проведення хіміотерапії, під відповідним медичним наглядом, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із транспортуванням в охолодженому вигляді (2–8 °C). В одній упаковці міститься один флакон зі 100 мг порошку та одна ампула з 3 мл розчинника.