Кармустин

Кармустин — фазонеспецифичное в отношении клеточного цикла производное нитрозомочевины. В водном растворе он самопроизвольно распадается на реакционноспособные промежуточные продукты, которые алкилируют и карбамоилируют; считается, что его противоопухолевая и токсическая активность обусловлена этими продуктами распада. Он липофилен и не ионизирован при физиологическом pH, поэтому легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия

• Алкилирование: кармустин алкилирует реакционноспособные участки нуклеопротеинов, что нарушает синтез ДНК и РНК и репарацию ДНК. Он образует межнитевые сшивки в ДНК, препятствующие репликации и транскрипции.
• Карбамоилирование: он также карбамоилирует остатки лизина в белках и необратимо инактивирует ферменты, такие как глутатионредуктаза. По мнению SmPC, для противоопухолевого эффекта это менее важно, чем алкилирование, но может способствовать подавлению репарации ДНК.
• Реакционноспособные промежуточные продукты: считается, что противоопухолевое действие оказывают алкилирующие промежуточные продукты. Относительно карбамоилирующих мнения расходятся: они могут усиливать цитотоксичность, блокируя ферменты репарации ДНК, либо опосредовать часть токсических эффектов.

Фармакокинетика

• Распределение: после внутривенной инфузии кармустин быстро разрушается, и через 15 минут неизменённый препарат не определяется. Хорошая растворимость в липидах и отсутствие ионизации позволяют ему проникать через гематоэнцефалический барьер; радиоактивность в спинномозговой жидкости как минимум на 50% выше, чем в плазме, при измерении в тот же момент. После 1-часовой инфузии концентрации в плазме снижаются в две фазы (период полувыведения α — 1–4 минуты, β — 18–69 минут). По данным DrugBank, связывание с белками плазмы составляет около 80%.
• Метаболизм: предполагается, что за противоопухолевую и токсическую активность отвечают метаболиты. DrugBank описывает быстрый печёночный метаболизм с образованием активных метаболитов, которые могут сохраняться в плазме в течение нескольких дней.
• Выведение: около 60–70% дозы выводится с мочой в течение 96 часов и около 10% — с выдыхаемым углекислым газом; судьба остальной части не установлена.
• Особые группы пациентов: SmPC не содержит фармакокинетических данных для особых групп пациентов; для пожилых пациентов и при почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Применение и дозировка»).

Кармустин показан взрослым в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами и/или другими лечебными мерами (лучевая терапия, хирургическое вмешательство) при следующих злокачественных новообразованиях:

• Опухоли головного мозга: глиобластома, глиомы ствола мозга, медуллобластома, астроцитома и эпендимома; метастазы в головной мозг.
• Лимфомы: вторичная терапия при неходжкинской лимфоме и болезни Ходжкина.
• Желудочно-кишечный тракт: опухоли желудочно-кишечного тракта.
• Злокачественная меланома: в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.
• Кондиционирование перед трансплантацией: кондиционирующая терапия перед аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) при злокачественных заболеваниях крови (болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома).

• Гиперчувствительность к кармустину, другим производным нитрозомочевины или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлое угнетение костного мозга.
• Тяжёлая (терминальная) почечная недостаточность.
• Дети и подростки младше 18 лет.
• Грудное вскармливание, включая период до семи дней после лечения.

В таблице SmPC перечислены реакции, наблюдавшиеся во время лечения; не для всех доказано, что их вызывает кармустин, а частота, наблюдавшаяся в исследованиях, может отличаться от частоты в клинической практике. Токсичность в отношении костного мозга частая и тяжёлая, а лёгочная токсичность, тяжёлые тошнота и рвота тоже очень частые.

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия; атаксия, головокружение, головная боль; токсическое действие на глаза (преходящее покраснение конъюнктивы и нечёткость зрения из-за кровоизлияний в сетчатку); артериальная гипотензия (из-за содержания спирта в растворителе, при терапии высокими дозами); флебит; лёгочная токсичность и интерстициальный фиброз (при длительной терапии и кумулятивной дозе); пневмонит; тяжёлые тошнота и рвота (высокий эметогенный потенциал); дерматит при местном применении и преходящая гиперпигментация кожи при случайном контакте с кожей.

Частые (≥1/100 до <1/10): острый лейкоз и дисплазия костного мозга после длительного применения; анемия; энцефалопатия (терапия высокими дозами, дозолимитирующая); анорексия, запор, диарея, стоматит; обратимая гепатотоксичность, отсроченная до 60 дней после введения (терапия высокими дозами, дозолимитирующая), проявляющаяся обратимым повышением уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ; алопеция; приливы крови к лицу (из-за содержания спирта в растворителе, более вероятны при длительности инфузии менее 1–2 часов); реакция в месте инъекции.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): веноокклюзионная болезнь (терапия высокими дозами); интерстициальный фиброз (при более низких дозах); токсическое действие на почки; гинекомастия.

Частота неизвестна: оппортунистические инфекции (включая смертельные); мышечная боль, эпилептический статус, судорожный припадок, большой судорожный припадок; тахикардия; нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия); бесплодие и тератогенность; опасность при экстравазации (кармустин — везикант).

Миелосупрессия начинается через 7–14 дней после введения дозы, восстановление наступает через 42–56 дней; она зависит от дозы и кумулятивной дозы и часто носит двухфазный характер. Лёгочная токсичность наблюдалась у пациентов с частотой до 30%, с отдельными смертельными случаями инфильтратов или фиброза; описан фиброз, развившийся спустя до 17 лет после лечения в детском возрасте. Пневмонит отмечается при дозах выше 450 мг/м², а интерстициальное заболевание лёгких — при длительной терапии и кумулятивных дозах выше 1 400 мг/м². Тошнота и рвота начинаются в течение 2–4 часов после введения дозы и продолжаются 4–6 часов; эметогенный потенциал высокий при дозах выше 250 мг/м² и от высокого до умеренного при дозах 250 мг/м² или ниже.

• Фенитоин и дексаметазон: при их сочетании с химиотерапией следует ожидать снижения активности противоэпилептических препаратов.
• Циметидин: предполагается, что одновременное применение повышает токсичность кармустина (отсроченное начало, оценено как серьёзное), поскольку циметидин ингибирует метаболизм кармустина.
• Дигоксин: предполагается, что одновременное применение снижает эффект дигоксина (отсроченное начало, оценено как умеренное) за счёт уменьшения его всасывания.
• Мелфалан: повышает риск лёгочной токсичности.
• Другие миелосупрессивные препараты: при сочетании с ними дозу кармустина корректируют с учётом показателей крови пациента.
• Лёгочно-токсичные средства и облучение грудной клетки: другие средства, повреждающие лёгкие, а также последовательная или одновременная лучевая терапия грудной клетки дополнительно повышают риск лёгочной токсичности.
• Препараты, содержащие этанол или пропиленгликоль: могут приводить к накоплению этанола и нежелательным реакциям.
• Эхинацея: DrugBank советует её избегать.

Carmustine medac должен вводиться только специалистами, имеющими опыт проведения химиотерапии, и под соответствующим медицинским наблюдением. Его вводят внутривенно после восстановления и дополнительного разведения.

Рекомендуемая доза

• Монотерапия у ранее не получавших лечения пациентов: 150–200 мг/м² внутривенно каждые 6 недель. Дозу можно вводить однократно или разделить на ежедневные инфузии, например 75–100 мг/м² в течение двух последовательных дней.
• В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами или при истощённом резерве костного мозга: дозу корректируют с учётом гематологического профиля пациента (см. ниже).
• Кондиционирование перед аутологичной ТГКП: 300–600 мг/м² внутривенно в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами у пациентов со злокачественными заболеваниями крови.
• Длительность: SmPC не устанавливает предела продолжительности применения кармустина. Лечение необходимо прекратить, если опухоль остаётся неизлечимой или возникают серьёзные либо непереносимые нежелательные реакции.

Повторные курсы и коррекция дозы

Повторный курс не проводят, пока не восстановятся циркулирующие элементы крови (тромбоциты выше 100 000/мм³ и лейкоциты выше 4 000/мм³), что обычно занимает шесть недель. Показатели крови проверяют часто, а курсы не повторяют ранее чем через шесть недель из-за отсроченной гематологической токсичности. Каждая доза после первой определяется наименьшими показателями (надир) после предыдущей дозы — как при монотерапии, так и в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами:

• Лейкоциты выше 4 000/мм³ и тромбоциты выше 100 000/мм³: 100% предыдущей дозы.
• Лейкоциты 3 000–3 999/мм³ и тромбоциты 75 000–99 999/мм³: 100%.
• Лейкоциты 2 000–2 999/мм³ и тромбоциты 25 000–74 999/мм³: 70%.
• Лейкоциты ниже 2 000/мм³ и тромбоциты ниже 25 000/мм³: 50%.

Если надиры лейкоцитов и тромбоцитов приходятся на разные строки, применяется строка с наименьшим процентом (например, тромбоциты ниже 25 000/мм³ означают не более 50% предыдущей дозы).

Приготовление и инфузия

• Порошок восстанавливают прилагаемым растворителем, затем добавляют ещё 27 мл воды для инъекций. Получается прозрачный, от бесцветного до светло-жёлтого, исходный раствор, который далее разводят в 500 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%) или раствора глюкозы для инъекций 50 мг/мл (5%).
• Готовый к применению раствор вводят сразу в виде внутривенной капельной инфузии в течение одного-двух часов, защищая от света. Инфузия короче одного часа вызывает жжение и боль в области введения, за которой наблюдают во время введения.
• Полные инструкции по восстановлению и разведению приведены в SmPC (раздел 6.6).

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: противопоказан в возрасте до 18 лет.
• Пожилые пациенты: дозу следует подбирать осторожно, обычно начиная с нижней границы диапазона, поскольку чаще встречаются сниженная функция печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или сопутствующая лекарственная терапия. Следует контролировать скорость клубочковой фильтрации и соответственно снижать дозу.
• Почечная недостаточность: дозу снижают, если скорость клубочковой фильтрации снижена. Тяжёлая (терминальная) почечная недостаточность является противопоказанием.
• Печёночная недостаточность: SmPC не даёт рекомендаций по дозе; функцию печени проверяют до лечения и регулярно во время него.

Лёгочная токсичность

Лёгочные инфильтраты и/или фиброз описаны у пациентов с частотой до 30%, иногда в течение 3 лет после лечения. Риск зависит от дозы, а кумулятивные дозы 1 200–1 500 мг/м² повышают вероятность фиброза лёгких. Другие факторы риска — курение, заболевание органов дыхания, ранее существовавшие рентгенологические изменения, облучение грудной клетки и другие средства, повреждающие лёгкие. Исходное исследование функции лёгких и рентгенография грудной клетки проводятся до лечения, а во время него часто проводятся исследования функции лёгких. Исходная форсированная жизненная ёмкость лёгких или диффузионная способность лёгких по монооксиду углерода (DLCO) ниже 70% от расчётного значения сопряжена с особым риском. У женщин при режимах кондиционирования перед ТГКП выше риск лёгочной токсичности, а высокие дозы кармустина (особенно 600 мг/м²) повышают её частоту и тяжесть, поэтому у пациентов с другими факторами риска пользу сопоставляют с риском.

Токсичность в отношении костного мозга

Токсичность в отношении костного мозга частая, тяжёлая и кумулятивная. Общий анализ крови часто проверяют как минимум в течение шести недель после введения дозы, следующая доза определяется надирными показателями, а повторные дозы вводят не чаще чем раз в шесть недель.

Терапия высокими дозами и функция органов

При высоких дозах кармустина возрастают риск и тяжесть инфекций, токсического действия на сердце, печень, желудочно-кишечный тракт и почки, заболеваний нервной системы и нарушений электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия). Пациенты с сопутствующими заболеваниями и более тяжёлым состоянием болезни, особенно пожилые, подвержены более высокому риску. Функцию печени, почек и лёгких проверяют до лечения и регулярно контролируют. На фоне химиотерапии может развиться нейтропенический энтероколит.

Канцерогенность и путь введения

Кармустин канцерогенен у крыс и мышей в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека в пересчёте на площадь поверхности тела, а после длительного применения описаны острый лейкоз и дисплазия костного мозга. Прямое введение в сонную артерию считается экспериментальным и сопровождалось токсическим действием на глаза.

Содержание этанола

Каждая ампула с растворителем содержит 3 мл безводного этанола (2,37 г). Доза 600 мг/м² у взрослого с массой тела 70 кг приведёт к воздействию этанола около 370 мг/кг, что может повысить концентрацию алкоголя в крови примерно на 61,7 мг/100 мл; для сравнения, бокал вина или 500 мл пива дают около 50 мг/100 мл. Алкоголь может вызывать артериальную гипотензию и приливы крови к лицу (см. раздел «Побочные эффекты») и может нарушать способность управлять транспортными средствами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам следует использовать эффективную контрацепцию, чтобы избежать беременности во время лечения и как минимум 6 месяцев после него, а мужчинам следует рекомендовать применять надлежащие меры контрацепции в течение того же периода.
• Беременность: кармустин не следует назначать беременным пациенткам. Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому пользу необходимо тщательно сопоставлять с риском токсичности. Он оказывает эмбриотоксическое действие у крыс и кроликов и тератогенное — у крыс в дозах, эквивалентных дозе для человека. Пациентке, которая беременна или забеременела во время лечения, необходимо сообщить о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано во время лечения и в течение семи дней после него; выделение с грудным молоком у человека неизвестно.
• Фертильность: кармустин может нарушать мужскую фертильность. Мужчин следует информировать о риске бесплодия, и до лечения им следует обратиться за консультацией по вопросам фертильности или планирования семьи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Carmustine medac не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако алкоголь в растворителе может её нарушать.

Хранить и транспортировать в охлаждённом виде при температуре 2–8 °C. SmPC требует охлаждения как при транспортировке, так и при хранении, поэтому холодовая цепь не должна прерываться до поступления препарата в больницу, где его вводят. Флакон и ампулу с растворителем хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Сведения о восстановленном и разведённом растворе — в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После восстановления и разведения: ввести в течение 3 часов, защищая раствор от света до конца введения.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному рецепту врача. Carmustine medac вводят в виде внутривенной инфузии специалисты, имеющие опыт проведения химиотерапии, под соответствующим медицинским наблюдением, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с транспортировкой в охлаждённом виде (2–8 °C). В одной упаковке содержатся один флакон с 100 мг порошка и одна ампула с 3 мл растворителя.