Carfilzomib

Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome tétrapeptidique époxycétone. Dans des modèles précliniques de tumeurs hématologiques, il possède une activité antiproliférative et pro-apoptotique, et chez l’animal, il a retardé la croissance de tumeurs de myélome multiple.

Mécanisme d’action

• Liaison irréversible au protéasome : le carfilzomib se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs contenant de la thréonine N-terminale du protéasome 20S, le noyau protéolytique du protéasome 26S. Il a peu ou pas d’activité contre les autres classes de protéases.
• Site catalytique principal : le noyau 20S comporte des sites de type chymotrypsine, de type trypsine et de type caspase. L’inhibition du site de type chymotrypsine (sous-unités β5 et β5i) est le moyen le plus efficace de réduire la prolifération cellulaire et entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose ; à des doses plus élevées, le carfilzomib inhibe aussi les deux autres sites.
• Degré d’inhibition : des doses de 15 mg/m² ou plus ont inhibé de façon constante au moins 80 % de l’activité de type chymotrypsine du protéasome dans le sang 1 heure après la première dose. Les sous-unités de l’immunoprotéasome LMP2 et MECL1 ont été inhibées de 26–32 % et de 41–49 % à 20 mg/m². L’inhibition a duré au moins 48 heures après la première dose de chaque semaine d’administration.
• Dose plus élevée : à 56 mg/m², l’inhibition de type chymotrypsine était d’au moins 90 %, avec une inhibition plus importante d’autres sous-unités (LMP7, MECL1 et LMP2, d’environ 8 %, 23 % et 34 % de plus qu’à 15–20 mg/m²).
• Association : le lénalidomide et la dexaméthasone n’ont pas modifié l’inhibition du protéasome.
• Sélectivité in vitro : neurotoxicité minimale et réaction minimale avec les protéases non protéasomiques.
• Résistance : une résistance a été observée. Le mécanisme n’est pas confirmé, mais une surexpression de la glycoprotéine P pourrait y contribuer.

Pharmacocinétique

• Exposition : après une perfusion de 2 à 10 minutes de 27 mg/m², la Cmax était de 4 232 ng/ml et l’ASC de 379 ng·h/ml. L’exposition augmente avec la dose entre 20 et 56 mg/m². Une perfusion de 30 minutes donne une demi-vie et une ASC similaires, mais une Cmax 2 à 3 fois plus faible ; à 56 mg/m² sur 30 minutes, l’ASC était de 948 ng·h/ml (environ 2,5 fois celle à 27 mg/m²) et la Cmax de 2 079 ng/ml. Il n’y a pas d’accumulation systémique lors de l’administration répétée (15 et 20 mg/m², jours 1 et 15 ou 16 du cycle 1).
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 28 l à 20 mg/m². La liaison in vitro aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 97 % (0,4–4 micromolaires).
• Métabolisme : rapide et important. Les principaux métabolites dans le plasma et l’urine sont des fragments peptidiques et le diol du carfilzomib ; le clivage par les peptidases et l’hydrolyse de l’époxyde sont donc les voies principales, le cytochrome P450 jouant un rôle mineur. Les métabolites n’ont pas d’activité biologique connue.
• Élimination : demi-vie de 1 heure ou moins au jour 1 du cycle 1 (doses de 15 mg/m² ou plus). La clairance systémique est de 151–263 l/h, supérieure au débit sanguin hépatique, la clairance étant donc en grande partie extrahépatique. Le carfilzomib est éliminé principalement par métabolisme, les métabolites étant excrétés dans l’urine.
• Populations particulières : l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’ont pas d’effet sur la pharmacocinétique dans les analyses de population. Les données pédiatriques sont trop limitées pour permettre des conclusions.

Le carfilzomib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur, toujours en association avec :

• le daratumumab et la dexaméthasone ;
• le lénalidomide et la dexaméthasone ; ou
• la dexaméthasone seule.

• Hypersensibilité au carfilzomib ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Le carfilzomib étant administré en association avec d’autres médicaments, les contre-indications figurant dans les RCP du daratumumab, du lénalidomide et de la dexaméthasone s’appliquent également.

Les fréquences ci-dessous proviennent d’études cliniques regroupées (3 878 patients). Les réactions les plus fréquentes, survenues chez plus de 20 % des patients, ont été l’anémie, la fatigue, la thrombopénie, les nausées, la diarrhée, la fièvre, la dyspnée, les infections des voies respiratoires, la toux et la neutropénie. La toxicité cardiaque et la dyspnée sont généralement apparues tôt au cours du traitement.

Une comparaison entre études suggère que l’insuffisance cardiaque, la dyspnée, l’hypertension et l’hypertension pulmonaire pourraient dépendre de la dose. Ces événements ont été rapportés plus souvent avec le schéma à 56 mg/m² associé à la dexaméthasone (insuffisance cardiaque 8,2 %, dyspnée 30,9 %, hypertension 25,9 %, hypertension pulmonaire 1,3 %) qu’avec le schéma à 27 mg/m² associé au lénalidomide et à la dexaméthasone (6,4 %, 22,7 %, 15,8 % et 0,8 %).

Dans l’étude comparant le carfilzomib associé au daratumumab et à la dexaméthasone au carfilzomib associé à la dexaméthasone, des décès dus à des événements indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose sont survenus chez 10 % des patients contre 5 %, le plus souvent à cause d’infections (5 % contre 3 %) ; le risque d’événements d’issue fatale était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Des événements indésirables graves sont survenus chez 56 % contre 46 % des patients, les plus fréquents étant la pneumonie (12 % contre 9 %), la fièvre (4 % contre 2 %), la grippe (4 % contre 1 %), le sepsis (4 % contre 1 %), l’anémie (2 % contre 1 %), la diarrhée (2 % contre 0 %) et la bronchite (2 % contre 0 %).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires, thrombopénie, neutropénie, anémie, lymphopénie, leucopénie, hypokaliémie, hyperglycémie, diminution de l’appétit, insomnie, sensation vertigineuse, neuropathie périphérique, céphalées, hypertension, dyspnée, toux, vomissements, diarrhée, constipation, douleur abdominale, nausées, dorsalgie, arthralgie, douleur dans un membre, spasmes musculaires, augmentation de la créatinine sanguine, fièvre, œdème périphérique, asthénie, fatigue, frissons.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection pulmonaire, grippe, zona, infection des voies urinaires, bronchite, gastro-entérite, infection virale, rhinopharyngite, rhinite, neutropénie fébrile, déshydratation, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, hypoalbuminémie, anxiété, état confusionnel, paresthésie, hypoesthésie, cataracte, vision floue, acouphènes, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, tachycardie, diminution de la fraction d’éjection, palpitations, thrombose veineuse profonde, hypotension, bouffées congestives, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, respiration sifflante, hypertension pulmonaire, hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, mal de dents, augmentation de l’ALAT, de l’ASAT et de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie, éruption cutanée, prurit, érythème, hyperhidrose, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur osseuse, myalgie, faiblesse musculaire, atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, altération de la fonction rénale, diminution de la clairance rénale de la créatinine, douleur thoracique, douleur, réactions au site de perfusion, syndrome grippal, malaise, augmentation de la protéine C-réactive, augmentation de l’uricémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : colite à Clostridium difficile, infection à cytomégalovirus, réactivation du virus de l’hépatite B, hypersensibilité médicamenteuse, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome de lyse tumorale, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, péricardite, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, crise hypertensive, hémorragie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire aiguë, hémorragie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, pneumonite, perforation gastro-intestinale, pancréatite aiguë, insuffisance hépatique, cholestase, syndrome de dysfonctionnement multiviscéral.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : microangiopathie thrombotique, urgence hypertensive, angiœdème.

Les effets graves mentionnés dans le RCP comprennent l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque, l’ischémie myocardique, la pneumopathie interstitielle, la pneumonite, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l’insuffisance respiratoire aiguë, l’hypertension pulmonaire, les crises hypertensives, l’atteinte rénale aiguë, le syndrome de lyse tumorale, les réactions liées à la perfusion, les hémorragies gastro-intestinales, intracrâniennes et pulmonaires, la thrombopénie, l’insuffisance hépatique, la réactivation du virus de l’hépatite B, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), la microangiopathie thrombotique et le purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU).

Le carfilzomib est dégradé principalement par l’activité des peptidases et de l’époxyde hydrolase ; il est donc peu probable que ses taux soient modifiés par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450.

• CYP3A4/5 : dans une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat sonde (carfilzomib 27 mg/m²), la pharmacocinétique du substrat sonde n’a pas été modifiée. Il n’est donc pas attendu que le carfilzomib inhibe les substrats du CYP3A4/5 ni qu’il induise le CYP3A4. Aucune étude n’a été réalisée à 56 mg/m².
• Autres enzymes CYP : le carfilzomib n’a pas inhibé les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 in vitro. On ne sait pas s’il induit les CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques ; la prudence est donc recommandée avec les médicaments qui sont des substrats de ces enzymes.
• Contraceptifs oraux : ils sont des substrats de ces enzymes, de sorte que leur efficacité peut être réduite. Les patients qui en utilisent doivent passer à une autre méthode de contraception efficace. Les contraceptifs hormonaux comportant un risque de thrombose doivent de toute façon être évités, car le carfilzomib augmente le risque de thromboembolie veineuse.
• Glycoprotéine P (P-gp) : le carfilzomib est un substrat de la P-gp, mais pas de la BCRP. Étant administré par voie intraveineuse et largement métabolisé, il est peu probable que des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp ou de la BCRP modifient ses taux. In vitro, à des concentrations inférieures à celles attendues aux doses thérapeutiques, il a inhibé de 25 % le transport par efflux de la digoxine, un substrat de la P-gp ; la prudence est donc de mise avec la digoxine et les autres substrats de la P-gp.
• Médicaments administrés avec le carfilzomib : les interactions figurant dans les RCP du daratumumab, du lénalidomide et de la dexaméthasone s’appliquent également.

Le traitement doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le carfilzomib est administré uniquement en perfusion intraveineuse. La dose est calculée à partir de la surface corporelle (SC) initiale du patient ; pour une SC supérieure à 2,2 m², la dose est calculée sur la base de 2,2 m². La dose n’a pas besoin d’être modifiée en cas de variation de poids de 20 % ou moins. Chaque cycle de traitement dure 28 jours : le carfilzomib est administré aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16, suivis d’une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28).

Avec le lénalidomide et la dexaméthasone

• Durée de perfusion : 10 minutes pour toutes les doses.
• Cycle 1 : 20 mg/m² aux jours 1 et 2 (maximum 44 mg). En cas de bonne tolérance, 27 mg/m² (maximum 60 mg) aux jours 8, 9, 15 et 16.
• Cycles 2–12 : 27 mg/m² aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16.
• À partir du cycle 13 : les doses des jours 8 et 9 sont omises (27 mg/m² aux jours 1, 2, 15 et 16).
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Un traitement au-delà de 18 cycles doit reposer sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque, car les données de tolérance et de toxicité au-delà de 18 cycles sont limitées.
• Médicaments associés : lénalidomide 25 mg par voie orale aux jours 1–21 ; dexaméthasone 40 mg par voie orale ou intraveineuse aux jours 1, 8, 15 et 22. La dose initiale de lénalidomide doit être réduite lorsque son propre RCP le recommande, par exemple en cas d’insuffisance rénale initiale.

Avec la dexaméthasone seule

• Durée de perfusion : 30 minutes pour toutes les doses.
• Cycle 1 : 20 mg/m² aux jours 1 et 2 (maximum 44 mg). En cas de bonne tolérance, 56 mg/m² (maximum 123 mg) aux jours 8, 9, 15 et 16.
• Cycle 2 et suivants : 56 mg/m² aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Dexaméthasone : 20 mg par voie orale ou intraveineuse aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours.

Avec le daratumumab et la dexaméthasone

• Carfilzomib : même schéma qu’avec la dexaméthasone seule (perfusion de 30 minutes ; 20 mg/m² aux jours 1 et 2 du cycle 1, puis 56 mg/m² ; maximum 44 mg et 123 mg), jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Dexaméthasone : 20 mg par voie orale ou intraveineuse aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16, et 40 mg au jour 22 de chaque cycle de 28 jours. Chez les patients de plus de 75 ans, 20 mg par semaine après la première semaine.
• Daratumumab, voie intraveineuse : 16 mg/kg de poids corporel réel, administrés à raison de 8 mg/kg aux jours 1 et 2 du cycle 1 ; puis 16 mg/kg par semaine aux jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et aux jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2 ; puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) ; puis toutes les 4 semaines jusqu’à la progression.
• Daratumumab, voie sous-cutanée : 1 800 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 et 2 ; puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) ; puis toutes les 4 semaines jusqu’à la progression.
• Ordre les jours où plusieurs médicaments sont administrés : dexaméthasone, médicaments de pré-perfusion du daratumumab, carfilzomib, daratumumab, médicaments de post-perfusion du daratumumab.

Prémédication et mesures de soutien

• La dexaméthasone est administrée 30 minutes à 4 heures avant le carfilzomib.
• Une prophylaxie antivirale doit être envisagée afin de réduire le risque de réactivation du zona.
• Une thromboprophylaxie est recommandée avec les trois associations, en fonction des risques sous-jacents et de l’état clinique du patient.
• Une hydratation est nécessaire avant l’administration au cycle 1, surtout chez les patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale : liquides par voie orale à raison de 30 ml/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1, et 250 à 500 ml de liquide par voie intraveineuse avant chaque dose du cycle 1, avec 250 à 500 ml supplémentaires ensuite si nécessaire. L’hydratation se poursuit aux cycles suivants selon les besoins. Elle n’est pas nécessaire les jours où le daratumumab est administré par voie intraveineuse. Le volume total de liquide peut être ajusté chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou à risque d’en présenter.
• Le potassium sérique est surveillé une fois par mois, ou plus souvent selon les indications cliniques.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Neutrophiles inférieurs à 0,5 × 10⁹/l : interrompre la dose. S’ils remontent à 0,5 × 10⁹/l ou plus, poursuivre au même palier de dose. En cas de nouvelles baisses, répéter cette conduite et envisager un palier de dose inférieur lors de la reprise.
• Neutropénie fébrile (neutrophiles inférieurs à 0,5 × 10⁹/l avec une température orale supérieure à 38,5 °C, ou deux mesures supérieures à 38,0 °C pendant 2 heures) : interrompre la dose ; reprendre au même palier de dose lorsque les neutrophiles sont revenus au grade initial et que la fièvre a disparu.
• Plaquettes inférieures à 10 × 10⁹/l, ou saignement avec thrombopénie : interrompre la dose. Si les plaquettes remontent à 10 × 10⁹/l ou plus et/ou si le saignement est contrôlé, poursuivre au même palier de dose. En cas de nouvelles baisses, répéter cette conduite et envisager un palier de dose inférieur.
• Toxicité rénale (créatinine sérique au moins égale au double de la valeur initiale ; clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min ou diminuée à 50 % de la valeur initiale ou moins ; ou nécessité d’une dialyse) : interrompre la dose et poursuivre la surveillance. Reprendre lorsque la fonction rénale se situe dans les 25 % de la valeur initiale, en envisageant un palier de dose inférieur. Chez les patients dialysés, administrer la dose après la dialyse.
• Autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 : interrompre jusqu’à résolution ou retour à la valeur initiale, et envisager de reprendre la prochaine dose prévue à un palier inférieur.
• Paliers de dose : avec le lénalidomide et la dexaméthasone, 27 mg/m² puis 20 mg/m² puis 15 mg/m². Avec la dexaméthasone seule, ou avec le daratumumab et la dexaméthasone, 56 mg/m² puis 45 mg/m² puis 36 mg/m² puis 27 mg/m². Les durées de perfusion restent identiques. Si les symptômes ne disparaissent pas au dernier palier, le carfilzomib est arrêté.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ni en cas de dialyse chronique, d’après les données pharmacocinétiques. L’insuffisance rénale aiguë était plus fréquente chez les patients ayant une clairance de la créatinine initiale plus basse ; la fonction rénale est donc évaluée au début et surveillée au moins une fois par mois, en particulier en dessous de 30 ml/min, où les données sont limitées. Les données pour l’association avec le lénalidomide et la dexaméthasone sont limitées en dessous de 50 ml/min. La clairance par dialyse n’a pas été étudiée ; la dose est donc administrée après la dialyse.
• Insuffisance hépatique : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée ; la pharmacocinétique n’a pas été évaluée en cas d’insuffisance sévère. Les anomalies hépatiques, les événements de grade 3 ou plus et les événements graves étaient plus fréquents en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les enzymes hépatiques et la bilirubine sont donc contrôlées au début puis une fois par mois. Les données en cas d’insuffisance modérée et sévère sont très limitées.
• Personnes âgées : certains événements indésirables, dont l’insuffisance cardiaque, étaient plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans le myélome multiple avant 18 ans.

Mode d’administration

Le carfilzomib ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. La dose de 20/27 mg/m² est perfusée en 10 minutes et la dose de 20/56 mg/m² en 30 minutes. La ligne intraveineuse est rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % immédiatement avant et après la perfusion. Le carfilzomib ne doit pas être mélangé ni perfusé avec d’autres médicaments. La poudre est reconstituée avant utilisation selon les instructions du RCP.

Utilisation avec d’autres médicaments

Le carfilzomib étant administré en association, les RCP des autres médicaments doivent être lus avant le début du traitement. Lorsque le lénalidomide est utilisé, ses exigences en matière de test de grossesse et de prévention de la grossesse nécessitent une attention particulière.

Problèmes cardiaques

Une insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée (y compris insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et diminution de la fraction d’éjection), une ischémie myocardique et un infarctus sont survenus. Un décès par arrêt cardiaque est survenu dans un délai d’un jour après une dose, et des issues fatales ont été rapportées avec l’insuffisance cardiaque et l’infarctus du myocarde.

• Les patients sont surveillés afin de détecter une surcharge volémique, en particulier s’ils présentent un risque d’insuffisance cardiaque.
• Le carfilzomib est interrompu en cas d’événements cardiaques de grade 3 ou 4 jusqu’à la récupération ; une reprise à un palier de dose inférieur est envisagée sur la base du rapport bénéfice/risque.
• Le risque d’insuffisance cardiaque est plus élevé chez les patients âgés de 75 ans ou plus et chez les patients asiatiques. Les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être évalués avant le traitement.
• Les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 4 derniers mois, ou présentant un angor ou des arythmies non contrôlés n’ont pas été inclus dans les études. Ils nécessitent d’abord une évaluation cardiologique complète, puis un suivi étroit.
• Un allongement de l’intervalle QT et une tachycardie ventriculaire ont été rapportés.

Problèmes pulmonaires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, d’insuffisance respiratoire aiguë et de maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë, comme la pneumonite et la pneumopathie interstitielle, sont survenus, certains d’issue fatale. Une hypertension pulmonaire a également été rapportée, certains cas d’issue fatale. Le carfilzomib est interrompu jusqu’à leur résolution (ou retour à la valeur initiale), et une reprise relève d’une décision fondée sur le rapport bénéfice/risque. La dyspnée est fréquente : elle doit être évaluée afin d’exclure des affections cardiaques et pulmonaires, et le carfilzomib est interrompu en cas de dyspnée de grade 3 et 4 jusqu’à résolution ou retour à la valeur initiale.

Hypertension

Une hypertension, y compris une crise hypertensive et une urgence hypertensive, a été observée, parfois d’issue fatale, et a été rapportée plus souvent lorsque le carfilzomib était associé au daratumumab. La tension artérielle doit être contrôlée avant et pendant le traitement et vérifiée régulièrement. La dose est réduite si l’hypertension ne peut pas être contrôlée, et le carfilzomib est interrompu en cas de crise hypertensive jusqu’à sa résolution.

Problèmes rénaux

Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée, parfois d’issue fatale. La fonction rénale est surveillée au moins une fois par mois, ou selon les recommandations cliniques admises, en particulier chez les patients ayant une clairance de la créatinine initiale plus basse, et la dose est réduite ou interrompue selon le cas.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas, y compris d’issue fatale, ont été rapportés ; les patients ayant une charge tumorale élevée présentent un risque plus important. Les patients doivent être bien hydratés avant le cycle 1 et, si nécessaire, aux cycles suivants. Les médicaments hypouricémiants doivent être envisagés chez les patients à haut risque. Les électrolytes sériques sont mesurés régulièrement, et le carfilzomib est interrompu jusqu’à la résolution du syndrome.

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion, y compris menaçant le pronostic vital, ont été rapportées. Les symptômes peuvent inclure fièvre, frissons, douleurs articulaires ou musculaires, rougeur ou gonflement du visage, vomissements, faiblesse, essoufflement, tension artérielle basse, évanouissement, fréquence cardiaque lente, oppression thoracique ou angor. Elles peuvent survenir immédiatement ou jusqu’à 24 heures après une dose. La dexaméthasone avant chaque dose en réduit la fréquence et la gravité.

Saignements et faible taux de plaquettes

Des hémorragies (gastro-intestinales, pulmonaires et intracrâniennes), souvent avec une thrombopénie, ont été rapportées et certains cas ont été d’issue fatale. Le nombre de plaquettes est le plus bas au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours et se rétablit avant le début du suivant. Les plaquettes sont surveillées fréquemment, et la dose est réduite ou interrompue selon le cas.

Thromboembolie veineuse

Des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Les patients présentant des facteurs de risque, y compris une thrombose antérieure, nécessitent une surveillance étroite, et les facteurs de risque modifiables (tabagisme, hypertension, hyperlipidémie) doivent être réduits au minimum. La prudence est nécessaire avec d’autres agents susceptibles d’augmenter le risque de thrombose, tels que les agents érythropoïétiques ou le traitement hormonal substitutif. Les patients doivent consulter un médecin en cas d’essoufflement, de douleur thoracique, de crachats sanglants, ou de gonflement ou de douleur d’un bras ou d’une jambe.

Problèmes hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique, y compris d’issue fatale, et d’élévation des transaminases ont été rapportés. Les enzymes hépatiques et la bilirubine sont contrôlées au début puis chaque mois pendant le traitement, quelles que soient les valeurs initiales, et la dose est réduite ou interrompue selon le cas.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris de PTT/SHU, ont été rapportés, certains d’issue fatale. Les patients sont surveillés à la recherche de signes. En cas de suspicion, le carfilzomib est interrompu et le patient évalué ; si le diagnostic est exclu, le carfilzomib peut être repris. La sécurité d’une reprise après un PTT/SHU n’est pas connue.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Le PRES est un trouble neurologique rare pouvant se manifester par des convulsions, des céphalées, une léthargie, une confusion, une cécité, une altération de la conscience et d’autres troubles visuels et neurologiques, accompagnés d’hypertension ; l’imagerie neuroradiologique le confirme. Le carfilzomib est arrêté en cas de suspicion de PRES. La sécurité d’une reprise n’est pas connue.

Réactivation du virus de l’hépatite B

Tous les patients doivent être dépistés pour le virus de l’hépatite B avant le traitement. En cas de sérologie positive, une prophylaxie antivirale doit être envisagée, avec une surveillance des signes cliniques et biologiques de réactivation pendant et après le traitement et l’avis de spécialistes si nécessaire. La reprise du carfilzomib après contrôle de la réactivation doit être discutée avec des experts de la prise en charge de l’hépatite B.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Les patients sont surveillés à la recherche de signes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent. En cas de suspicion, le traitement est suspendu jusqu’à ce qu’un spécialiste l’ait exclue, et le carfilzomib est arrêté si elle est confirmée.

Grossesse, allaitement et contraception

• Femmes en âge de procréer : contraception efficace pendant le traitement et pendant un mois après (la patiente et/ou son partenaire). Le carfilzomib peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux. En raison du risque plus élevé de thromboembolie veineuse, les contraceptifs hormonaux comportant un risque de thrombose doivent être évités, et une patiente qui en utilise un doit passer à une autre méthode efficace.
• Hommes : contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après si la partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de contraception efficace.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. D’après son mécanisme d’action et les observations chez l’animal, le carfilzomib peut être nocif pour le fœtus ; il ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque pour le fœtus. S’il est utilisé, ou si la patiente débute une grossesse, elle doit être informée du risque potentiel. Le lénalidomide est structurellement apparenté au thalidomide, un tératogène humain connu qui provoque de graves malformations congénitales mettant en jeu le pronostic vital.
• Allaitement : contre-indiqué.

Excipients à effet notoire

• Sodium : 37 mg par flacon de 10 mg, 109 mg par flacon de 30 mg et 216 mg par flacon de 60 mg, soit 1,9 %, 5,5 % et 11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS, qui est de 2 g pour un adulte.
• Cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther sodique) : 500 mg, 1 500 mg et 3 000 mg par flacon de 10 mg, 30 mg et 60 mg, soit 88 mg/kg pour un adulte de 70 kg.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le carfilzomib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue, des sensations vertigineuses, des évanouissements, une vision floue, une somnolence et/ou une baisse de la tension artérielle ont été observés. Les patients présentant l’un de ces symptômes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans le carton d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Les flacons sont expédiés et conservés dans des conditions de chaîne du froid jusqu’à leur préparation par la pharmacie hospitalière.

Après reconstitution, la solution est stable dans le flacon, la seringue ou la poche intraveineuse pendant 24 heures à 2–8 °C ou pendant 4 heures à 25 °C.

3 ans pour le flacon non ouvert. La solution reconstituée doit de préférence être utilisée immédiatement ; le délai entre la reconstitution et l’administration ne doit pas dépasser 24 heures. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le carfilzomib est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.