Карфилзомиб

Карфилзомиб — тетрапептидный эпоксикетоновый ингибитор протеасом. В доклинических моделях гематологических опухолей он обладает антипролиферативной и проапоптотической активностью, а у животных замедлял рост опухолей множественной миеломы.

Механизм действия

• Необратимое связывание с протеасомой: карфилзомиб селективно и необратимо связывается с активными центрами, содержащими N-концевой треонин, в 20S протеасоме — протеолитическом ядре 26S протеасомы. Активность в отношении других классов протеаз у него минимальна или отсутствует.
• Ключевой каталитический центр: ядро 20S содержит химотрипсиноподобный, трипсиноподобный и каспазоподобный центры. Ингибирование химотрипсиноподобного центра (субъединицы β5 и β5i) — наиболее эффективный способ снизить пролиферацию клеток; оно приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу; в более высоких дозах карфилзомиб ингибирует и два других центра.
• Степень ингибирования: дозы 15 мг/м² и выше стабильно ингибировали не менее 80 % химотрипсиноподобной активности протеасомы в крови через 1 час после первой дозы. Субъединицы иммунопротеасомы LMP2 и MECL1 при дозе 20 мг/м² ингибировались на 26–32 % и 41–49 % соответственно. Ингибирование сохранялось не менее 48 часов после первой дозы каждой недели введения.
• Более высокая доза: при 56 мг/м² ингибирование химотрипсиноподобной активности составило не менее 90 %, с более выраженным ингибированием других субъединиц (LMP7, MECL1 и LMP2 — примерно на 8 %, 23 % и 34 % больше, чем при 15–20 мг/м²).
• Комбинация: леналидомид и дексаметазон не влияли на ингибирование протеасомы.
• Селективность in vitro: минимальная нейротоксичность и минимальное взаимодействие с непротеасомными протеазами.
• Резистентность: наблюдалась резистентность. Механизм не подтверждён, но повышение экспрессии P-гликопротеина может вносить вклад.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после инфузии 27 мг/м² в течение 2–10 минут Cmax составляла 4 232 нг/мл, а AUC — 379 нг·ч/мл. Экспозиция растёт с увеличением дозы в диапазоне от 20 до 56 мг/м². При 30-минутной инфузии период полувыведения и AUC сходны, но Cmax в 2–3 раза ниже; при 56 мг/м² в течение 30 минут AUC составляла 948 нг·ч/мл (примерно в 2,5 раза больше, чем при 27 мг/м²), а Cmax — 2 079 нг/мл. При повторном введении системной кумуляции нет (15 и 20 мг/м², дни 1 и 15 или 16 цикла 1).
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 28 л при 20 мг/м². Связывание с белками плазмы человека in vitro в среднем составляет 97 % (0,4–4 мкМ).
• Метаболизм: быстрый и обширный. Основные метаболиты в плазме и моче — пептидные фрагменты и диол карфилзомиба, поэтому основные пути — расщепление пептидазами и гидролиз эпоксида; цитохром P450 играет незначительную роль. Метаболиты не обладают известной биологической активностью.
• Выведение: период полувыведения — 1 час или менее в день 1 цикла 1 (дозы 15 мг/м² и выше). Системный клиренс составляет 151–263 л/ч, что превышает печёночный кровоток, поэтому клиренс в основном внепечёночный. Карфилзомиб выводится преимущественно путём метаболизма, метаболиты выводятся с мочой.
• Особые группы пациентов: возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику по данным популяционного анализа. Педиатрических данных слишком мало, чтобы делать выводы.

Карфилзомиб показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших как минимум одну предшествующую терапию, всегда в комбинации с:

• даратумумабом и дексаметазоном;
• леналидомидом и дексаметазоном или
• одним дексаметазоном.

• Гиперчувствительность к карфилзомибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Поскольку карфилзомиб применяется в комбинации с другими препаратами, противопоказания, указанные в SmPC даратумумаба, леналидомида и дексаметазона, также действуют.

Приведённые ниже частоты получены в объединённых клинических исследованиях (3 878 пациентов). Наиболее частыми реакциями, возникавшими у более чем 20 % пациентов, были анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, лихорадка, одышка, инфекция дыхательных путей, кашель и нейтропения. Кардиотоксичность и одышка, как правило, возникали на ранних этапах лечения.

Сравнение между исследованиями позволяет предположить, что сердечная недостаточность, одышка, артериальная гипертензия и лёгочная гипертензия могут быть дозозависимыми. О них сообщали чаще при режиме 56 мг/м² с дексаметазоном (сердечная недостаточность 8,2 %, одышка 30,9 %, артериальная гипертензия 25,9 %, лёгочная гипертензия 1,3 %), чем при режиме 27 мг/м² с леналидомидом и дексаметазоном (6,4 %, 22,7 %, 15,8 % и 0,8 %).

В исследовании, в котором карфилзомиб с даратумумабом и дексаметазоном сравнивали с карфилзомибом с дексаметазоном, смерти от нежелательных явлений в течение 30 дней после последней дозы произошли у 10 % против 5 % пациентов, чаще всего от инфекций (5 % против 3 %); риск летальных исходов был выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Серьёзные нежелательные явления возникли у 56 % против 46 %, наиболее часто — пневмония (12 % против 9 %), лихорадка (4 % против 2 %), грипп (4 % против 1 %), сепсис (4 % против 1 %), анемия (2 % против 1 %), диарея (2 % против 0 %) и бронхит (2 % против 0 %).

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция дыхательных путей, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения, гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита, бессонница, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль, артериальная гипертензия, одышка, кашель, рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота, боль в спине, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, повышение креатинина в крови, лихорадка, периферические отёки, астения, утомляемость, озноб.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, инфекция лёгких, грипп, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит, фебрильная нейтропения, обезвоживание, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, тревога, спутанность сознания, парестезия, гипестезия, катаракта, нечёткость зрения, шум в ушах, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия, приливы, тромбоэмболия лёгочной артерии, отёк лёгких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, лёгочная гипертензия, желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль, повышение АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия, сыпь, кожный зуд, эритема, гипергидроз, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость, острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина, боль в груди, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобное состояние, недомогание, повышение С-реактивного белка, повышение мочевой кислоты в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): колит, вызванный Clostridium difficile, цитомегаловирусная инфекция, реактивация вируса гепатита B, лекарственная гиперчувствительность, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром лизиса опухоли, внутричерепное кровоизлияние, инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии, остановка сердца, ишемия миокарда, перикардит, перикардиальный выпот, желудочковая тахикардия, гипертонический криз, кровотечение, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, лёгочное кровотечение, интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит, перфорация желудочно-кишечного тракта, острый панкреатит, печёночная недостаточность, холестаз, синдром полиорганной дисфункции.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботическая микроангиопатия, гипертоническое неотложное состояние, ангионевротический отёк.

К серьёзным реакциям, перечисленным в SmPC, относятся сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, гипертонические кризы, острое повреждение почек, синдром лизиса опухоли, реакции, связанные с инфузией, желудочно-кишечное, внутричерепное и лёгочное кровотечение, тромбоцитопения, печёночная недостаточность, реактивация вируса гепатита B, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), тромботическая микроангиопатия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС).

Карфилзомиб расщепляется главным образом под действием пептидаз и эпоксидгидролазы, поэтому маловероятно, что его уровни изменятся под влиянием ингибиторов или индукторов ферментов цитохрома P450.

• CYP3A4/5: в клиническом исследовании с пероральным мидазоламом в качестве маркёрного субстрата (карфилзомиб 27 мг/м²) фармакокинетика маркёрного субстрата не изменилась. Поэтому не ожидается, что карфилзомиб ингибирует субстраты CYP3A4/5 или индуцирует CYP3A4. Исследование при 56 мг/м² не проводилось.
• Другие ферменты CYP: карфилзомиб не ингибировал CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6 in vitro. Неизвестно, индуцирует ли он CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтических концентрациях, поэтому рекомендуется осторожность при применении препаратов, являющихся субстратами этих ферментов.
• Пероральные контрацептивы: они являются субстратами этих ферментов, поэтому их эффективность может снижаться. Пациентам, которые их применяют, следует перейти на альтернативный метод эффективной контрацепции. Гормональных контрацептивов, несущих риск тромбоза, в любом случае следует избегать, поскольку карфилзомиб повышает риск венозной тромбоэмболии.
• P-гликопротеин (P-gp): карфилзомиб является субстратом P-gp, но не субстратом BCRP. Поскольку он вводится внутривенно и активно метаболизируется, ингибиторы или индукторы P-gp или BCRP вряд ли изменят его уровни. In vitro в концентрациях ниже ожидаемых при терапевтических дозах он ингибировал эффлюксный транспорт дигоксина, субстрата P-gp, на 25 %, поэтому следует соблюдать осторожность при применении дигоксина и других субстратов P-gp.
• Препараты, применяемые вместе с карфилзомибом: взаимодействия, указанные в SmPC даратумумаба, леналидомида и дексаметазона, также действуют.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Карфилзомиб вводят только в виде внутривенной инфузии. Дозу рассчитывают по исходной площади поверхности тела (ППТ) пациента; при ППТ выше 2,2 м² дозу рассчитывают исходя из 2,2 м². Корректировать дозу при изменении массы тела на 20 % или менее не требуется. Каждый цикл лечения длится 28 дней: карфилзомиб вводят в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16, после чего следует 12-дневный перерыв (дни с 17 по 28).

С леналидомидом и дексаметазоном

• Время инфузии: на протяжении всего лечения 10 минут.
• Цикл 1: 20 мг/м² в дни 1 и 2 (максимум 44 мг). При хорошей переносимости — 27 мг/м² (максимум 60 мг) в дни 8, 9, 15 и 16.
• Циклы 2–12: 27 мг/м² в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16.
• С цикла 13: дозы в дни 8 и 9 пропускают (27 мг/м² в дни 1, 2, 15 и 16).
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Лечение дольше 18 циклов должно основываться на индивидуальной оценке соотношения пользы и риска, поскольку данные о переносимости и токсичности при лечении дольше 18 циклов ограничены.
• Комбинируемые препараты: леналидомид 25 мг внутрь в дни 1–21; дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22. Начальную дозу леналидомида следует снизить, если это рекомендует его собственный SmPC, например при исходном нарушении функции почек.

Только с дексаметазоном

• Время инфузии: на протяжении всего лечения 30 минут.
• Цикл 1: 20 мг/м² в дни 1 и 2 (максимум 44 мг). При хорошей переносимости — 56 мг/м² (максимум 123 мг) в дни 8, 9, 15 и 16.
• Цикл 2 и последующие: 56 мг/м² в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Дексаметазон: 20 мг внутрь или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла.

С даратумумабом и дексаметазоном

• Карфилзомиб: та же схема, что и с одним дексаметазоном (30-минутная инфузия; 20 мг/м² в дни 1 и 2 цикла 1, затем 56 мг/м²; максимум 44 мг и 123 мг) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Дексаметазон: 20 мг внутрь или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и 40 мг в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам старше 75 лет — по 20 мг еженедельно после первой недели.
• Даратумумаб внутривенно: 16 мг/кг фактической массы тела, вводимые как 8 мг/кг в дни 1 и 2 цикла 1; затем по 16 мг/кг еженедельно в дни 8, 15 и 22 цикла 1 и в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 2; затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы с 3 по 6); затем каждые 4 недели до прогрессирования.
• Даратумумаб подкожно: 1 800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 циклов 1 и 2; затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы с 3 по 6); затем каждые 4 недели до прогрессирования.
• Последовательность в дни, когда вводят несколько препаратов: дексаметазон, препараты для премедикации перед инфузией даратумумаба, карфилзомиб, даратумумаб, препараты после инфузии даратумумаба.

Премедикация и поддерживающие меры

• Дексаметазон вводят за период от 30 минут до 4 часов до введения карфилзомиба.
• Противовирусную профилактику следует рассмотреть для снижения риска реактивации опоясывающего герпеса.
• Тромбопрофилактика рекомендуется при всех трёх комбинациях с учётом исходных рисков и клинического состояния пациента.
• Гидратация необходима перед введением в цикле 1, особенно у пациентов с высоким риском синдрома лизиса опухоли или почечной токсичности: пероральное введение жидкости 30 мл/кг/сутки в течение 48 часов до дня 1 цикла 1 и от 250 до 500 мл жидкости внутривенно перед каждой дозой цикла 1, при необходимости ещё от 250 до 500 мл после неё. В последующих циклах гидратацию продолжают по мере необходимости. В дни, когда вводят даратумумаб внутривенно, она не требуется. Общий объём жидкости можно корректировать у пациентов с сердечной недостаточностью или с риском её развития.
• Калий сыворотки контролируют ежемесячно или чаще по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Нейтрофилы ниже 0,5 × 10⁹/л: приостановить введение дозы. Если они восстанавливаются до 0,5 × 10⁹/л или выше, продолжить с тем же уровнем дозы. При последующих снижениях повторить это и рассмотреть возможность возобновления на один уровень дозы ниже.
• Фебрильная нейтропения (нейтрофилы ниже 0,5 × 10⁹/л при температуре во рту выше 38,5 °C или двух измерениях выше 38,0 °C в течение 2 часов): приостановить введение дозы; возобновить с тем же уровнем дозы, когда нейтрофилы вернутся к исходной степени, а лихорадка пройдёт.
• Тромбоциты ниже 10 × 10⁹/л или кровотечение при тромбоцитопении: приостановить введение дозы. Если тромбоциты восстанавливаются до 10 × 10⁹/л или выше и/или кровотечение остановлено, продолжить с тем же уровнем дозы. При последующих снижениях повторить это и рассмотреть возможность снижения на один уровень дозы.
• Почечная токсичность (креатинин сыворотки не менее чем вдвое выше исходного; клиренс креатинина ниже 15 мл/мин или снижение до 50 % от исходного или менее; либо необходимость диализа): приостановить введение дозы и продолжать наблюдение. Возобновить, когда функция почек будет в пределах 25 % от исходной, рассмотрев снижение на один уровень дозы. У пациентов на диализе вводить дозу после диализа.
• Другая негематологическая токсичность 3 или 4 степени: приостановить до разрешения или возвращения к исходному уровню и рассмотреть возобновление следующей запланированной дозы на один уровень ниже.
• Уровни дозы: с леналидомидом и дексаметазоном — 27 мг/м², затем 20 мг/м², затем 15 мг/м². С одним дексаметазоном или с даратумумабом и дексаметазоном — 56 мг/м², затем 45 мг/м², затем 36 мг/м², затем 27 мг/м². Время инфузии остаётся прежним. Если симптомы не разрешаются на последнем уровне, карфилзомиб отменяют.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: изменение начальной дозы не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении или при хроническом диализе, исходя из фармакокинетических данных. Острая почечная недостаточность чаще возникала у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, поэтому функцию почек оценивают в начале лечения и контролируют не реже одного раза в месяц, особенно при клиренсе ниже 30 мл/мин, когда данные ограничены. Данные по комбинации с леналидомидом и дексаметазоном ограничены при клиренсе ниже 50 мл/мин. Клиренс при диализе не изучался, поэтому дозу вводят после диализа.
• Нарушение функции печени: изменение начальной дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; фармакокинетика при тяжёлом нарушении не оценивалась. Нарушения со стороны печени, явления 3 степени и выше и серьёзные явления чаще встречались при лёгком или умеренном нарушении, поэтому ферменты печени и билирубин проверяют в начале лечения и ежемесячно. Данные при умеренном и тяжёлом нарушении очень ограничены.
• Пожилые пациенты: некоторые нежелательные явления, включая сердечную недостаточность, чаще встречались у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
• Дети и подростки: нет соответствующего применения при множественной миеломе в возрасте младше 18 лет.

Способ применения

Карфилзомиб нельзя вводить в виде внутривенной струйной инъекции или болюса. Дозу 20/27 мг/м² вводят инфузией в течение 10 минут, а дозу 20/56 мг/м² — в течение 30 минут. Внутривенную линию промывают раствором натрия хлорида 0,9 % или глюкозы 5 % непосредственно до и после инфузии. Карфилзомиб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или вводить вместе с ними. Порошок восстанавливают перед применением в соответствии с инструкциями в SmPC.

Применение с другими лекарственными препаратами

Поскольку карфилзомиб применяется в комбинации, перед началом лечения необходимо прочитать SmPC других препаратов. При использовании леналидомида особого внимания требуют его требования к тестированию на беременность и её предотвращению.

Проблемы с сердцем

Отмечались новая или ухудшающаяся сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, отёк лёгких и снижение фракции выброса), ишемия и инфаркт миокарда. Смерть от остановки сердца наступала в течение суток после введения дозы, а летальные исходы сообщались при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда.

• За пациентами наблюдают для выявления объёмной перегрузки, особенно при риске сердечной недостаточности.
• Карфилзомиб приостанавливают при сердечных явлениях 3 или 4 степени до восстановления; возобновление на один уровень дозы ниже рассматривают исходя из соотношения пользы и риска.
• Риск сердечной недостаточности выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше и у азиатских пациентов. Перед лечением следует оценить сердечно-сосудистые факторы риска.
• Пациенты с сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA, инфарктом миокарда в последние 4 месяца или неконтролируемой стенокардией либо аритмиями в исследования не включались. Им необходима сначала всесторонняя кардиологическая оценка, а затем тщательное наблюдение.
• Сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии.

Проблемы с лёгкими

Отмечались острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких, такие как пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких, некоторые со смертельным исходом. Сообщалось также о лёгочной гипертензии, в ряде случаев со смертельным исходом. Карфилзомиб приостанавливают до их разрешения (или возвращения к исходному уровню), а возобновление — это решение, принимаемое исходя из соотношения пользы и риска. Одышка встречается часто: её следует оценить, чтобы исключить заболевания сердца и лёгких, а при одышке 3 и 4 степени карфилзомиб приостанавливают до её разрешения или возвращения к исходному уровню.

Артериальная гипертензия

Наблюдалась артериальная гипертензия, включая гипертонический криз и гипертоническое неотложное состояние, в ряде случаев со смертельным исходом; о ней сообщали чаще при комбинации карфилзомиба с даратумумабом. Артериальное давление следует контролировать до и во время лечения и регулярно проверять. Дозу снижают, если гипертензию не удаётся контролировать, а при гипертоническом кризе карфилзомиб приостанавливают до его разрешения.

Проблемы с почками

Сообщалось об острой почечной недостаточности, в ряде случаев со смертельным исходом. Функцию почек контролируют не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, а дозу снижают или препарат приостанавливают по мере необходимости.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях, в том числе со смертельным исходом; у пациентов с большой опухолевой массой риск выше. Пациенты должны быть хорошо гидратированы перед циклом 1 и при необходимости в последующих циклах. У пациентов высокого риска следует рассмотреть применение препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты. Электролиты сыворотки измеряют регулярно, а карфилзомиб приостанавливают до разрешения синдрома.

Реакции, связанные с инфузией

Сообщалось об инфузионных реакциях, в том числе жизнеугрожающих. Симптомы могут включать лихорадку, озноб, боль в суставах или мышцах, покраснение или отёк лица, рвоту, слабость, одышку, низкое артериальное давление, обморок, замедленное сердцебиение, ощущение сдавления в груди или стенокардию. Они могут возникать сразу или до 24 часов после введения дозы. Дексаметазон перед каждой дозой снижает их частоту и тяжесть.

Кровотечения и низкое число тромбоцитов

Сообщалось о кровотечениях (желудочно-кишечных, лёгочных и внутричерепных), часто на фоне тромбоцитопении, и некоторые случаи закончились смертью. Число тромбоцитов минимально в день 8 или день 15 каждого 28-дневного цикла и восстанавливается к началу следующего. Тромбоциты контролируют часто, а дозу снижают или препарат приостанавливают по мере необходимости.

Венозная тромбоэмболия

Сообщалось о тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, в ряде случаев со смертельным исходом. Пациенты с факторами риска, включая ранее перенесённый тромбоз, нуждаются в тщательном наблюдении, а модифицируемые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) следует свести к минимуму. Необходима осторожность при применении других средств, которые могут повышать риск тромбоза, таких как эритропоэтические средства или заместительная гормональная терапия. Пациентам следует обратиться за медицинской помощью при одышке, боли в груди, кровохарканье, отёке или боли в руке или ноге.

Проблемы с печенью

Сообщалось о печёночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, и повышении трансаминаз. Ферменты печени и билирубин проверяют в начале лечения и ежемесячно в ходе лечения независимо от исходных значений, а дозу снижают или препарат приостанавливают по мере необходимости.

Тромботическая микроангиопатия

Сообщалось о тромботической микроангиопатии, включая ТТП/ГУС, некоторые случаи закончились смертью. За пациентами наблюдают для выявления признаков. При подозрении карфилзомиб приостанавливают и проводят обследование пациента; если диагноз исключён, карфилзомиб можно возобновить. Безопасность возобновления после ТТП/ГУС неизвестна.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

PRES — редкое неврологическое расстройство, которое может проявляться судорожным приступом, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой, нарушением сознания и другими нарушениями зрения и неврологическими нарушениями вместе с артериальной гипертензией; диагноз подтверждается данными нейрорадиологической визуализации. Карфилзомиб отменяют при подозрении на PRES. Безопасность возобновления неизвестна.

Реактивация вируса гепатита B

Всех пациентов следует обследовать на вирус гепатита B до начала лечения. При положительных серологических результатах следует рассмотреть противовирусную профилактику с мониторингом клинических и лабораторных признаков реактивации во время и после лечения и при необходимости с консультацией специалистов. Возобновление применения карфилзомиба после контроля над реактивацией следует обсудить со специалистами по лечению гепатита B.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях у пациентов, получавших ранее или одновременно иммуносупрессивную терапию. За пациентами наблюдают для выявления новых или ухудшающихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков. При подозрении лечение приостанавливают, пока специалист не исключит заболевание, а при его подтверждении карфилзомиб отменяют.

Беременность, грудное вскармливание и контрацепция

• Женщины детородного возраста: эффективная контрацепция во время лечения и в течение одного месяца после него (пациентка и/или партнёр). Карфилзомиб может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии гормональных контрацептивов, несущих риск тромбоза, следует избегать, а пациентке, использующей такой контрацептив, следует перейти на другой эффективный метод.
• Мужчины: эффективная контрацепция во время лечения и в течение 3 месяцев после него, если партнёрша беременна или способна к деторождению и не использует эффективную контрацепцию.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Исходя из механизма действия и данных, полученных на животных, карфилзомиб может причинить вред плоду, поэтому его не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает риск для плода. Если препарат применяется или пациентка беременеет, её следует проинформировать о потенциальной опасности. Леналидомид структурно родственен талидомиду — известному тератогену для человека, вызывающему тяжёлые, угрожающие жизни пороки развития.
• Грудное вскармливание: противопоказано.

Вспомогательные вещества с известным действием

• Натрий: 37 мг на флакон 10 мг, 109 мг на флакон 30 мг и 216 мг на флакон 60 мг, что соответствует 1,9 %, 5,5 % и 11 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого — 2 г.
• Циклодекстрин (бетадекс сульфобутилового эфира натрия): 500 мг, 1 500 мг и 3 000 мг на флакон 10 мг, 30 мг и 60 мг, что соответствует 88 мг/кг для взрослого массой 70 кг.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Наблюдались утомляемость, головокружение, обморок, нечёткость зрения, сонливость и/или снижение артериального давления. Пациентам, у которых отмечается любой из этих симптомов, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Флаконы транспортируют и хранят в условиях холодовой цепи до тех пор, пока их не подготовит больничная аптека.

После восстановления раствор стабилен во флаконе, шприце или внутривенном пакете в течение 24 часов при температуре 2–8 °C или в течение 4 часов при температуре 25 °C.

3 года для невскрытого флакона. Восстановленный раствор предпочтительно использовать сразу; время от восстановления до введения не должно превышать 24 часов. Если раствор не используют сразу, длительность и условия хранения при использовании находятся под ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Карфилзомиб вводят внутривенной инфузией в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C.