Carfilzomib

Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma tetrapéptido epoxicetona. En modelos preclínicos de tumores hematológicos tiene actividad antiproliferativa y proapoptótica, y en animales retrasó el crecimiento de los tumores de mieloma múltiple.

Mecanismo de acción

• Unión irreversible al proteasoma: carfilzomib se une de forma selectiva e irreversible a los sitios activos que contienen treonina N-terminal del proteasoma 20S, el núcleo proteolítico del proteasoma 26S. Tiene escasa o nula actividad frente a otras clases de proteasas.
• Sitio catalítico principal: el núcleo 20S tiene sitios de tipo quimotripsina, de tipo tripsina y de tipo caspasa. La inhibición del sitio de tipo quimotripsina (subunidades β5 y β5i) es la forma más eficaz de reducir la proliferación celular y provoca la detención del ciclo celular y apoptosis; a dosis más altas, carfilzomib también inhibe los otros dos sitios.
• Grado de inhibición: las dosis de 15 mg/m² o más inhibieron de forma constante al menos el 80 % de la actividad de tipo quimotripsina del proteasoma en sangre 1 hora después de la primera dosis. Las subunidades del inmunoproteasoma LMP2 y MECL1 se inhibieron en un 26–32 % y un 41–49 % con 20 mg/m². La inhibición duró al menos 48 horas después de la primera dosis de cada semana de administración.
• Dosis más alta: con 56 mg/m², la inhibición de tipo quimotripsina fue de al menos el 90 %, con una mayor inhibición de otras subunidades (LMP7, MECL1 y LMP2, en aproximadamente un 8 %, un 23 % y un 34 % más que con 15–20 mg/m²).
• Combinación: lenalidomida y dexametasona no afectaron a la inhibición del proteasoma.
• Selectividad in vitro: neurotoxicidad mínima y reacción mínima con proteasas no proteasómicas.
• Resistencia: se ha observado resistencia. El mecanismo no está confirmado, pero la regulación al alza de la glucoproteína P puede contribuir.

Farmacocinética

• Exposición: tras una perfusión de 2 a 10 minutos de 27 mg/m², la Cmax fue de 4.232 ng/ml y el AUC de 379 ng·h/ml. La exposición aumenta con la dosis entre 20 y 56 mg/m². Una perfusión de 30 minutos da una semivida y un AUC similares, pero una Cmax de 2 a 3 veces menor; a 56 mg/m² durante 30 minutos, el AUC fue de 948 ng·h/ml (unas 2,5 veces la de 27 mg/m²) y la Cmax de 2.079 ng/ml. No hay acumulación sistémica con la administración repetida (15 y 20 mg/m², días 1 y 15 o 16 del ciclo 1).
• Distribución: el volumen de distribución medio en estado estacionario es de unos 28 l con 20 mg/m². La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas es en promedio del 97 % (0,4–4 micromolar).
• Metabolismo: rápido y extenso. Los principales metabolitos en plasma y orina son fragmentos peptídicos y el diol de carfilzomib, por lo que la escisión por peptidasas y la hidrólisis del epóxido son las vías principales; el citocromo P450 desempeña un papel menor. Los metabolitos no tienen actividad biológica conocida.
• Eliminación: semivida de 1 hora o menos el día 1 del ciclo 1 (dosis de 15 mg/m² o más). El aclaramiento sistémico es de 151–263 l/h, superior al flujo sanguíneo hepático, por lo que el aclaramiento es en gran parte extrahepático. Carfilzomib se elimina principalmente por metabolismo, y los metabolitos se excretan en la orina.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo y la raza no influyen en la farmacocinética en los análisis poblacionales. Los datos pediátricos son demasiado limitados para extraer conclusiones.

Carfilzomib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo, siempre en combinación con:

• daratumumab y dexametasona;
• lenalidomida y dexametasona; o
• dexametasona sola.

• Hipersensibilidad a carfilzomib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Dado que carfilzomib se administra en combinación con otros medicamentos, también son de aplicación las contraindicaciones de las fichas técnicas de daratumumab, lenalidomida y dexametasona.

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de estudios clínicos agrupados (3.878 pacientes). Las reacciones más frecuentes, que se produjeron en más del 20 % de los pacientes, fueron anemia, fatiga, trombocitopenia, náuseas, diarrea, pirexia, disnea, infección de las vías respiratorias, tos y neutropenia. La toxicidad cardiaca y la disnea se produjeron típicamente al principio del tratamiento.

Una comparación entre estudios sugiere que la insuficiencia cardiaca, la disnea, la hipertensión y la hipertensión pulmonar pueden depender de la dosis. Se notificaron con más frecuencia con el régimen de 56 mg/m² con dexametasona (insuficiencia cardiaca 8,2 %, disnea 30,9 %, hipertensión 25,9 %, hipertensión pulmonar 1,3 %) que con el régimen de 27 mg/m² con lenalidomida y dexametasona (6,4 %, 22,7 %, 15,8 % y 0,8 %).

En el estudio que comparó carfilzomib con daratumumab y dexametasona frente a carfilzomib con dexametasona, las muertes por acontecimientos adversos en los 30 días siguientes a la última dosis se produjeron en el 10 % frente al 5 % de los pacientes, con mayor frecuencia por infecciones (5 % frente a 3 %); el riesgo de acontecimientos mortales fue mayor en los pacientes de 65 años o más. Se produjeron acontecimientos adversos graves en el 56 % frente al 46 %, siendo los más frecuentes la neumonía (12 % frente a 9 %), la pirexia (4 % frente a 2 %), la gripe (4 % frente a 1 %), la sepsis (4 % frente a 1 %), la anemia (2 % frente a 1 %), la diarrea (2 % frente a 0 %) y la bronquitis (2 % frente a 0 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, leucopenia, hipopotasemia, hiperglucemia, disminución del apetito, insomnio, mareo, neuropatía periférica, cefalea, hipertensión, disnea, tos, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, dolor de espalda, artralgia, dolor en una extremidad, espasmos musculares, aumento de la creatinina en sangre, pirexia, edema periférico, astenia, fatiga, escalofríos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección pulmonar, gripe, herpes zóster, infección del tracto urinario, bronquitis, gastroenteritis, infección vírica, nasofaringitis, rinitis, neutropenia febril, deshidratación, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, ansiedad, estado confusional, parestesia, hipoestesia, catarata, visión borrosa, acúfenos, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular, taquicardia, disminución de la fracción de eyección, palpitaciones, trombosis venosa profunda, hipotensión, rubefacción, embolia pulmonar, edema pulmonar, epistaxis, dolor orofaríngeo, disfonía, sibilancias, hipertensión pulmonar, hemorragia gastrointestinal, dispepsia, dolor de muelas, aumento de ALT, AST y gamma-glutamiltransferasa, hiperbilirrubinemia, erupción cutánea, prurito, eritema, hiperhidrosis, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo, mialgia, debilidad muscular, lesión renal aguda, insuficiencia renal, deterioro renal, disminución del aclaramiento renal de creatinina, dolor torácico, dolor, reacciones en el lugar de la perfusión, síndrome gripal, malestar, aumento de la proteína C reactiva, aumento del ácido úrico en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): colitis por Clostridium difficile, infección por citomegalovirus, reactivación del virus de la hepatitis B, hipersensibilidad al fármaco, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de lisis tumoral, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular, síndrome de encefalopatía posterior reversible, parada cardiaca, isquemia miocárdica, pericarditis, derrame pericárdico, taquicardia ventricular, crisis hipertensiva, hemorragia, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria aguda, hemorragia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, perforación gastrointestinal, pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, colestasis, síndrome de disfunción multiorgánica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): microangiopatía trombótica, emergencia hipertensiva, angioedema.

Entre las reacciones graves recogidas en la ficha técnica figuran insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, parada cardiaca, isquemia miocárdica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, crisis hipertensivas, lesión renal aguda, síndrome de lisis tumoral, reacciones relacionadas con la perfusión, hemorragia gastrointestinal, intracraneal y pulmonar, trombocitopenia, insuficiencia hepática, reactivación del virus de la hepatitis B, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), microangiopatía trombótica y púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolítico urémico (PTT/SHU).

Carfilzomib se degrada principalmente por la actividad de peptidasas y epóxido hidrolasas, por lo que es poco probable que sus concentraciones se modifiquen por inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450.

• CYP3A4/5: en un estudio clínico con midazolam oral como sustrato de prueba (carfilzomib 27 mg/m²), la farmacocinética del sustrato de prueba no se vio afectada. Por tanto, no se espera que carfilzomib inhiba sustratos de CYP3A4/5 ni induzca CYP3A4. No se realizó ningún estudio con 56 mg/m².
• Otras enzimas CYP: carfilzomib no inhibió CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6 in vitro. No se sabe si induce CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2B6 a concentraciones terapéuticas, por lo que se recomienda precaución con los medicamentos que son sustratos de estas enzimas.
• Anticonceptivos orales: son sustratos de estas enzimas, por lo que su eficacia puede verse reducida. Los pacientes que los utilicen deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo eficaz. En cualquier caso, deben evitarse los anticonceptivos hormonales que conlleven un riesgo de trombosis, porque carfilzomib aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso.
• Glucoproteína P (P-gp): carfilzomib es un sustrato de la P-gp, pero no de la BCRP. Dado que se administra por vía intravenosa y se metaboliza extensamente, es poco probable que los inhibidores o inductores de la P-gp o de la BCRP modifiquen sus concentraciones. In vitro, a concentraciones inferiores a las esperadas con las dosis terapéuticas, inhibió el transporte de eflujo de digoxina, un sustrato de la P-gp, en un 25 %, por lo que es apropiado actuar con precaución con digoxina y otros sustratos de la P-gp.
• Medicamentos administrados junto con carfilzomib: también son de aplicación las interacciones de las fichas técnicas de daratumumab, lenalidomida y dexametasona.

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Carfilzomib se administra únicamente en perfusión intravenosa. La dosis se calcula a partir de la superficie corporal (SC) basal del paciente; para una SC superior a 2,2 m², la dosis se basa en 2,2 m². No es necesario modificar la dosis si el peso varía un 20 % o menos. Cada ciclo de tratamiento dura 28 días: carfilzomib se administra los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16, seguidos de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28).

Con lenalidomida y dexametasona

• Tiempo de perfusión: 10 minutos en todos los casos.
• Ciclo 1: 20 mg/m² los días 1 y 2 (máximo 44 mg). Si se tolera, 27 mg/m² (máximo 60 mg) los días 8, 9, 15 y 16.
• Ciclos 2–12: 27 mg/m² los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16.
• A partir del ciclo 13: se omiten las dosis de los días 8 y 9 (27 mg/m² los días 1, 2, 15 y 16).
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tratamiento más allá de 18 ciclos debe basarse en una evaluación individual de beneficio/riesgo, porque los datos sobre tolerabilidad y toxicidad más allá de 18 ciclos son limitados.
• Medicamentos asociados: lenalidomida 25 mg por vía oral los días 1–21; dexametasona 40 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 8, 15 y 22. La dosis inicial de lenalidomida debe reducirse cuando así lo indique su propia ficha técnica, por ejemplo en caso de insuficiencia renal basal.

Con dexametasona sola

• Tiempo de perfusión: 30 minutos en todos los casos.
• Ciclo 1: 20 mg/m² los días 1 y 2 (máximo 44 mg). Si se tolera, 56 mg/m² (máximo 123 mg) los días 8, 9, 15 y 16.
• Ciclo 2 y siguientes: 56 mg/m² los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Dexametasona: 20 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días.

Con daratumumab y dexametasona

• Carfilzomib: la misma pauta que con dexametasona sola (perfusión de 30 minutos; 20 mg/m² los días 1 y 2 del ciclo 1, después 56 mg/m²; máximo 44 mg y 123 mg), hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Dexametasona: 20 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16, y 40 mg el día 22 de cada ciclo de 28 días. En pacientes mayores de 75 años, 20 mg semanales después de la primera semana.
• Daratumumab, intravenoso: 16 mg/kg de peso corporal real, administrados como 8 mg/kg los días 1 y 2 del ciclo 1; después 16 mg/kg semanales los días 8, 15 y 22 del ciclo 1 y los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 2; después cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6); después cada 4 semanas hasta la progresión.
• Daratumumab, subcutáneo: 1.800 mg los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 y 2; después cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6); después cada 4 semanas hasta la progresión.
• Secuencia en los días en que se administran varios: dexametasona, medicamentos previos a la perfusión de daratumumab, carfilzomib, daratumumab, medicamentos posteriores a la perfusión de daratumumab.

Premedicación y medidas de apoyo

• Dexametasona se administra de 30 minutos a 4 horas antes de carfilzomib.
• La profilaxis antiviral debe considerarse para reducir el riesgo de reactivación del herpes zóster.
• La tromboprofilaxis se recomienda con las tres combinaciones, en función de los riesgos subyacentes y del estado clínico del paciente.
• La hidratación es necesaria antes de la administración en el ciclo 1, especialmente en pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal: líquidos por vía oral a razón de 30 ml/kg/día durante 48 horas antes del día 1 del ciclo 1, y de 250 a 500 ml de líquido intravenoso antes de cada dosis del ciclo 1, con otros 250 a 500 ml después si fuera necesario. La hidratación continúa en los ciclos posteriores según sea necesario. No es necesaria los días en que se administra daratumumab intravenoso. El volumen total de líquido puede ajustarse en pacientes con insuficiencia cardiaca o con riesgo de padecerla.
• El potasio sérico se vigila mensualmente, o con más frecuencia según esté clínicamente indicado.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Neutrófilos por debajo de 0,5 × 10⁹/l: interrumpir la dosis. Si se recuperan hasta 0,5 × 10⁹/l o más, continuar con el mismo nivel de dosis. Ante descensos posteriores, repetir esto y considerar un nivel de dosis inferior al reiniciar.
• Neutropenia febril (neutrófilos por debajo de 0,5 × 10⁹/l con una temperatura oral superior a 38,5 °C, o dos lecturas superiores a 38,0 °C durante 2 horas): interrumpir la dosis; reanudar con el mismo nivel de dosis cuando los neutrófilos vuelvan al grado basal y haya desaparecido la fiebre.
• Plaquetas por debajo de 10 × 10⁹/l, o hemorragia con trombocitopenia: interrumpir la dosis. Si las plaquetas se recuperan hasta 10 × 10⁹/l o más y/o la hemorragia está controlada, continuar con el mismo nivel de dosis. Ante descensos posteriores, repetir esto y considerar un nivel de dosis inferior.
• Toxicidad renal (creatinina sérica al menos el doble de la basal; aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min o descenso hasta el 50 % del basal o menos; o necesidad de diálisis): interrumpir la dosis y seguir vigilando. Reiniciar cuando la función renal esté dentro del 25 % del valor basal, considerando un nivel de dosis inferior. En pacientes en diálisis, administrar la dosis después de la diálisis.
• Otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4: interrumpir hasta que se resuelva o vuelva al valor basal, y considerar reiniciar la siguiente dosis programada con un nivel inferior.
• Niveles de dosis: con lenalidomida y dexametasona, 27 mg/m², después 20 mg/m² y después 15 mg/m². Con dexametasona sola, o con daratumumab y dexametasona, 56 mg/m², después 45 mg/m², después 36 mg/m² y después 27 mg/m². Los tiempos de perfusión siguen siendo los mismos. Si los síntomas no se resuelven en el último nivel, se suspende carfilzomib.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: ninguna modificación de la dosis inicial en la insuficiencia leve, moderada o grave ni en la diálisis crónica, según los datos farmacocinéticos. La insuficiencia renal aguda fue más frecuente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal, por lo que la función renal se evalúa al inicio y se vigila al menos mensualmente, en particular por debajo de 30 ml/min, donde los datos son limitados. Los datos de la combinación con lenalidomida y dexametasona son limitados por debajo de 50 ml/min. No se ha estudiado el aclaramiento por diálisis, por lo que la dosis se administra después de la diálisis.
• Insuficiencia hepática: ninguna modificación de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada; la farmacocinética no se ha evaluado en la insuficiencia grave. Las anomalías hepáticas, los acontecimientos de grado 3 o superior y los acontecimientos graves fueron más frecuentes en la insuficiencia leve o moderada, por lo que se controlan las enzimas hepáticas y la bilirrubina al inicio y mensualmente. Los datos en la insuficiencia moderada y grave son muy limitados.
• Ancianos: determinados acontecimientos adversos, entre ellos la insuficiencia cardiaca, fueron más frecuentes en pacientes de 75 años o más.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en el mieloma múltiple por debajo de los 18 años.

Forma de administración

Carfilzomib no debe administrarse en inyección intravenosa rápida ni en bolo. La dosis de 20/27 mg/m² se perfunde durante 10 minutos y la de 20/56 mg/m² durante 30 minutos. La vía intravenosa se lava con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % inmediatamente antes y después de la perfusión. Carfilzomib no debe mezclarse ni perfundirse con otros medicamentos. El polvo se reconstituye antes de su uso según las instrucciones de la ficha técnica.

Uso con otros medicamentos

Dado que carfilzomib se administra en combinación, deben leerse las fichas técnicas de los demás medicamentos antes de iniciar el tratamiento. Cuando se utiliza lenalidomida, requieren especial atención sus requisitos de prueba y prevención del embarazo.

Problemas cardiacos

Se han producido insuficiencia cardiaca nueva o que empeora (incluida la insuficiencia cardiaca congestiva, el edema pulmonar y la disminución de la fracción de eyección), isquemia miocárdica e infarto. Se ha producido muerte por parada cardiaca en el plazo de un día tras una dosis, y se han notificado desenlaces mortales con insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio.

• Se vigila a los pacientes por si presentan sobrecarga de volumen, especialmente si tienen riesgo de insuficiencia cardiaca.
• Carfilzomib se interrumpe ante acontecimientos cardiacos de grado 3 o 4 hasta la recuperación; se considera reiniciar con un nivel de dosis inferior en función del beneficio/riesgo.
• El riesgo de insuficiencia cardiaca es mayor en pacientes de 75 años o más y en pacientes asiáticos. Antes del tratamiento deben evaluarse los factores de riesgo cardiovascular.
• Los pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio en los últimos 4 meses, o angina o arritmias no controladas no participaron en los estudios. Necesitan primero una evaluación cardiológica exhaustiva y, después, un seguimiento estrecho.
• Se han notificado prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular.

Problemas pulmonares

Se han producido síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria aguda y enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda, como neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial, algunas mortales. También se ha notificado hipertensión pulmonar, algunos casos mortales. Carfilzomib se interrumpe hasta que se resuelvan (o vuelvan al valor basal), y el reinicio es una decisión de beneficio/riesgo. La disnea es frecuente: debe evaluarse para descartar enfermedades cardiacas y pulmonares, y carfilzomib se interrumpe ante disnea de grado 3 y 4 hasta que se resuelva o vuelva al valor basal.

Hipertensión

Se ha observado hipertensión, incluidas crisis y emergencias hipertensivas, en algunos casos mortal, que se notificó con mayor frecuencia cuando carfilzomib se combinó con daratumumab. La presión arterial debe controlarse antes y durante el tratamiento y comprobarse de forma rutinaria. La dosis se reduce si la hipertensión no puede controlarse, y carfilzomib se interrumpe en una crisis hipertensiva hasta que se resuelva.

Problemas renales

Se ha notificado insuficiencia renal aguda, en algunos casos mortal. La función renal se vigila al menos mensualmente, o según las directrices clínicas aceptadas, en particular en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal, y la dosis se reduce o se interrumpe según proceda.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos, incluidos mortales; los pacientes con una carga tumoral elevada tienen mayor riesgo. Los pacientes deben estar bien hidratados antes del ciclo 1 y, según sea necesario, en los ciclos posteriores. Debe considerarse el uso de medicamentos que reduzcan el ácido úrico en los pacientes de alto riesgo. Los electrolitos séricos se miden con regularidad, y carfilzomib se interrumpe hasta que el síndrome se resuelva.

Reacciones a la perfusión

Se han notificado reacciones a la perfusión, incluidas algunas potencialmente mortales. Los síntomas pueden incluir fiebre, escalofríos, dolor articular o muscular, enrojecimiento o hinchazón de la cara, vómitos, debilidad, dificultad para respirar, presión arterial baja, desmayo, frecuencia cardiaca lenta, opresión torácica o angina. Pueden aparecer inmediatamente o hasta 24 horas después de una dosis. La dexametasona antes de cada dosis reduce su frecuencia y su gravedad.

Hemorragias y plaquetas bajas

Se han notificado hemorragias (gastrointestinales, pulmonares e intracraneales), a menudo con trombocitopenia, y algunos casos fueron mortales. El recuento de plaquetas es más bajo el día 8 o el día 15 de cada ciclo de 28 días y se recupera al comienzo del siguiente. Las plaquetas se vigilan con frecuencia, y la dosis se reduce o se interrumpe según proceda.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, algunas mortales. Los pacientes con factores de riesgo, incluida una trombosis previa, necesitan una vigilancia estrecha, y deben reducirse al mínimo los factores de riesgo modificables (tabaquismo, hipertensión, hiperlipidemia). Se requiere precaución con otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como los agentes eritropoyéticos o el tratamiento hormonal sustitutivo. Los pacientes deben solicitar atención médica si presentan dificultad para respirar, dolor torácico, tos con sangre, o hinchazón o dolor en un brazo o una pierna.

Problemas hepáticos

Se han notificado insuficiencia hepática, incluidos casos mortales, y aumento de las transaminasas. Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se controlan al inicio y mensualmente durante el tratamiento, sean cuales sean los valores basales, y la dosis se reduce o se interrumpe según proceda.

Microangiopatía trombótica

Se ha notificado microangiopatía trombótica, incluida la PTT/SHU, algunos casos mortales. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos. Si se sospecha, se interrumpe carfilzomib y se evalúa al paciente; si se descarta el diagnóstico, carfilzomib puede reiniciarse. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento tras una PTT/SHU.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

El PRES es un trastorno neurológico raro que puede presentarse con convulsión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, alteración de la consciencia y otras alteraciones visuales y neurológicas, junto con hipertensión; las imágenes neurorradiológicas lo confirman. Carfilzomib se suspende si se sospecha PRES. Se desconoce la seguridad de reiniciarlo.

Reactivación del virus de la hepatitis B

Debe realizarse a todos los pacientes un cribado del virus de la hepatitis B antes del tratamiento. En caso de serología positiva, debe considerarse la profilaxis antiviral, con vigilancia de los signos clínicos y analíticos de reactivación durante y después del tratamiento y con el asesoramiento de especialistas cuando sea necesario. La reanudación de carfilzomib tras controlar la reactivación debe comentarse con expertos en el tratamiento de la hepatitis B.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos en pacientes con tratamiento inmunosupresor previo o concomitante. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran. Si se sospecha, el tratamiento se interrumpe hasta que un especialista la haya descartado, y carfilzomib se suspende si se confirma.

Embarazo, lactancia y anticoncepción

• Mujeres en edad fértil: anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante un mes después (la paciente y/o su pareja). Carfilzomib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso, deben evitarse los anticonceptivos hormonales que conlleven un riesgo de trombosis, y la paciente que utilice uno debe cambiar a otro método eficaz.
• Hombres: anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después si la pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza anticoncepción eficaz.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Según su mecanismo y los hallazgos en animales, carfilzomib puede causar daño fetal, por lo que no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere el riesgo para el feto. Si se utiliza, o si la paciente se queda embarazada, debe informársele del posible peligro. La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida, un teratógeno humano conocido que causa defectos congénitos graves y potencialmente mortales.
• Lactancia: contraindicada.

Excipientes con efecto conocido

• Sodio: 37 mg por vial de 10 mg, 109 mg por vial de 30 mg y 216 mg por vial de 60 mg, equivalentes al 1,9 %, 5,5 % y 11 % de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS, que es de 2 g para un adulto.
• Ciclodextrina (betadex sulfobutil éter sódico): 500 mg, 1.500 mg y 3.000 mg por vial de 10 mg, 30 mg y 60 mg, equivalentes a 88 mg/kg para un adulto de 70 kg.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Carfilzomib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han observado fatiga, mareo, desmayo, visión borrosa, somnolencia y/o descenso de la presión arterial. Los pacientes que presenten alguno de estos síntomas no deben conducir ni utilizar máquinas.

Conservar los viales en un frigorífico a 2–8 °C, en el cartón original para protegerlos de la luz. No congelar. Los viales se envían y se mantienen en condiciones de cadena de frío hasta que la farmacia hospitalaria los prepara.

Tras la reconstitución, la solución es estable en el vial, la jeringa o la bolsa intravenosa durante 24 horas a 2–8 °C o durante 4 horas a 25 °C.

3 años para el vial sin abrir. La solución reconstituida debe utilizarse preferiblemente de inmediato; el tiempo transcurrido desde la reconstitución hasta la administración no debe superar las 24 horas. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Carfilzomib se administra mediante perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.