Karfilzomib

Karfilzomib jest tetrapeptydowym epoksyketonowym inhibitorem proteasomu. W przedklinicznych modelach nowotworów hematologicznych wykazuje aktywność antyproliferacyjną i proapoptotyczną, a u zwierząt opóźniał wzrost guzów szpiczaka mnogiego.

Mechanizm działania

• Nieodwracalne wiązanie z proteasomem: karfilzomib wiąże się selektywnie i nieodwracalnie z miejscami aktywnymi zawierającymi N-końcową treoninę proteasomu 20S, który stanowi proteolityczny rdzeń proteasomu 26S. Wykazuje niewielką aktywność lub jej brak wobec innych klas proteaz.
• Główne miejsce katalityczne: rdzeń 20S ma miejsca chymotrypsynopodobne, trypsynopodobne i kaspazopodobne. Zahamowanie miejsca chymotrypsynopodobnego (podjednostki β5 i β5i) jest najskuteczniejszym sposobem zmniejszenia proliferacji komórek i prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy; w większych dawkach karfilzomib hamuje również pozostałe dwa miejsca.
• Stopień zahamowania: dawki 15 mg/m² lub większe stale hamowały co najmniej 80% aktywności chymotrypsynopodobnej proteasomu we krwi 1 godzinę po pierwszej dawce. Podjednostki immunoproteasomu LMP2 i MECL1 były hamowane w 26–32% i 41–49% przy dawce 20 mg/m². Zahamowanie utrzymywało się co najmniej 48 godzin po pierwszej dawce w każdym tygodniu podawania.
• Wyższa dawka: przy dawce 56 mg/m² zahamowanie aktywności chymotrypsynopodobnej wynosiło co najmniej 90%, z silniejszym zahamowaniem innych podjednostek (LMP7, MECL1 i LMP2, odpowiednio o około 8%, 23% i 34% więcej niż przy dawce 15–20 mg/m²).
• Skojarzenie: lenalidomid i deksametazon nie wpływały na zahamowanie proteasomu.
• Selektywność in vitro: minimalna neurotoksyczność i minimalna reakcja z proteazami nieproteasomalnymi.
• Oporność: obserwowano oporność. Mechanizm nie został potwierdzony, ale do jej powstania może przyczyniać się zwiększona ekspresja glikoproteiny P.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po wlewie trwającym 2–10 minut dawki 27 mg/m² wartość Cmax wynosiła 4232 ng/ml, a AUC 379 ng·h/ml. Ekspozycja rośnie wraz z dawką w zakresie od 20 do 56 mg/m². Wlew trwający 30 minut daje podobny okres półtrwania i AUC, ale 2–3-krotnie niższe Cmax; przy dawce 56 mg/m² podawanej w ciągu 30 minut AUC wynosiło 948 ng·h/ml (około 2,5 razy więcej niż przy 27 mg/m²), a Cmax 2079 ng/ml. Nie występuje kumulacja ogólnoustrojowa przy wielokrotnym podawaniu (15 i 20 mg/m², dni 1 i 15 lub 16 cyklu 1).
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 28 l przy dawce 20 mg/m². Wiązanie z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi średnio 97% (0,4–4 mikromolarne).
• Metabolizm: szybki i rozległy. Głównymi metabolitami w osoczu i moczu są fragmenty peptydowe i diol karfilzomibu, dlatego głównymi szlakami są rozszczepienie przez peptydazy i hydroliza epoksydu; cytochrom P450 odgrywa niewielką rolę. Metabolity nie mają znanej aktywności biologicznej.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi 1 godzinę lub krócej w dniu 1 cyklu 1 (dawki 15 mg/m² lub większe). Klirens ogólnoustrojowy wynosi 151–263 l/h, czyli więcej niż przepływ krwi przez wątrobę, więc klirens ma w dużej mierze charakter pozawątrobowy. Karfilzomib jest eliminowany głównie przez metabolizm, a metabolity są wydalane z moczem.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę w analizach populacyjnych. Dane pediatryczne są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.

Karfilzomib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, zawsze w skojarzeniu z:

• daratumumabem i deksametazonem;
• lenalidomidem i deksametazonem; lub
• samym deksametazonem.

• Nadwrażliwość na karfilzomib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Ponieważ karfilzomib jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami, obowiązują również przeciwwskazania podane w SmPC daratumumabu, lenalidomidu i deksametazonu.

Poniższe częstości pochodzą ze zbiorczych badań klinicznych (3878 pacjentów). Najczęstszymi reakcjami, występującymi u więcej niż 20% pacjentów, były niedokrwistość, uczucie zmęczenia, małopłytkowość, nudności, biegunka, gorączka, duszność, zakażenie dróg oddechowych, kaszel i neutropenia. Toksyczność sercowa i duszność występowały zwykle na wczesnym etapie leczenia.

Porównanie między badaniami sugeruje, że niewydolność serca, duszność, nadciśnienie tętnicze i nadciśnienie płucne mogą zależeć od dawki. Zgłaszano je częściej przy schemacie 56 mg/m² z deksametazonem (niewydolność serca 8,2%, duszność 30,9%, nadciśnienie tętnicze 25,9%, nadciśnienie płucne 1,3%) niż przy schemacie 27 mg/m² z lenalidomidem i deksametazonem (6,4%, 22,7%, 15,8% i 0,8%).

W badaniu porównującym karfilzomib z daratumumabem i deksametazonem z karfilzomibem z deksametazonem zgony z powodu zdarzeń niepożądanych w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki wystąpiły u 10% pacjentów w porównaniu z 5%, najczęściej z powodu zakażeń (5% w porównaniu z 3%); ryzyko zdarzeń zakończonych zgonem było większe u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły u 56% w porównaniu z 46%, najczęściej zapalenie płuc (12% w porównaniu z 9%), gorączka (4% w porównaniu z 2%), grypa (4% w porównaniu z 1%), posocznica (4% w porównaniu z 1%), niedokrwistość (2% w porównaniu z 1%), biegunka (2% w porównaniu z 0%) i zapalenie oskrzeli (2% w porównaniu z 0%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia, hipokaliemia, hiperglikemia, zmniejszony apetyt, bezsenność, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności, ból pleców, bóle stawów, ból kończyny, skurcze mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, gorączka, obrzęk obwodowy, osłabienie, uczucie zmęczenia, dreszcze.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusowe, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, neutropenia z gorączką, odwodnienie, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperkalcemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipoalbuminemia, lęk, stan splątania, parestezje, niedoczulica, zaćma, niewyraźne widzenie, szumy uszne, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia, zmniejszona frakcja wyrzutowa, kołatanie serca, zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry, zatorowość płucna, obrzęk płuc, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, dysfonia, świszczący oddech, nadciśnienie płucne, krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność, ból zęba, zwiększona aktywność AlAT, AspAT i gamma-glutamylotransferazy, hiperbilirubinemia, wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie się, ból mięśniowo-szkieletowy, ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, ból kości, ból mięśni, osłabienie mięśni, ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, ból w klatce piersiowej, ból, reakcje w miejscu wlewu, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie cytomegalowirusem, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, nadwrażliwość na lek, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół lizy guza, krwotok wewnątrzczaszkowy, udar mózgu, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zatrzymanie akcji serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk w worku osierdziowym, częstoskurcz komorowy, przełom nadciśnieniowy, krwotok, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostra niewydolność oddechowa, krwotok płucny, śródmiąższowa choroba płuc, pneumonitis, perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, cholestaza, zespół dysfunkcji wielonarządowej.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): mikroangiopatia zakrzepowa, stan nagły w nadciśnieniu tętniczym, obrzęk naczynioruchowy.

Ciężkie reakcje wymienione w SmPC obejmują niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, śródmiąższową chorobę płuc, pneumonitis, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostrą niewydolność oddechową, nadciśnienie płucne, przełomy nadciśnieniowe, ostre uszkodzenie nerek, zespół lizy guza, reakcje związane z wlewem, krwotoki z przewodu pokarmowego, wewnątrzczaszkowe i płucne, małopłytkowość, niewydolność wątroby, reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), mikroangiopatię zakrzepową oraz zakrzepową plamicę małopłytkową/zespół hemolityczno-mocznicowy (TTP/HUS).

Karfilzomib jest rozkładany głównie przez aktywność peptydaz i hydrolazy epoksydowej, więc jest mało prawdopodobne, aby jego stężenia zmieniały się pod wpływem inhibitorów lub induktorów enzymów cytochromu P450.

• CYP3A4/5: w badaniu klinicznym z doustnym midazolamem jako substancją wskaźnikową (karfilzomib 27 mg/m²) farmakokinetyka substancji wskaźnikowej nie uległa zmianie. W związku z tym nie oczekuje się, że karfilzomib hamuje substraty CYP3A4/5 ani indukuje CYP3A4. Nie przeprowadzono badania przy dawce 56 mg/m².
• Inne enzymy CYP: karfilzomib nie hamował CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 in vitro. Nie wiadomo, czy indukuje CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6 w stężeniach terapeutycznych, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leków będących substratami tych enzymów.
• Doustne środki antykoncepcyjne: są substratami tych enzymów, więc ich skuteczność może być zmniejszona. Pacjenci stosujący je powinni przejść na alternatywną metodę skutecznej antykoncepcji. Hormonalnych środków antykoncepcyjnych niosących ryzyko zakrzepicy należy w każdym przypadku unikać, ponieważ karfilzomib zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
• Glikoproteina P (P-gp): karfilzomib jest substratem P-gp, ale nie jest substratem BCRP. Ponieważ jest podawany dożylnie i intensywnie metabolizowany, jest mało prawdopodobne, aby inhibitory lub induktory P-gp lub BCRP zmieniały jego stężenia. In vitro w stężeniach niższych niż oczekiwane przy dawkach terapeutycznych hamował transport efluksowy digoksyny, substratu P-gp, o 25%, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku digoksyny i innych substratów P-gp.
• Leki podawane razem z karfilzomibem: obowiązują również interakcje podane w SmPC daratumumabu, lenalidomidu i deksametazonu.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Karfilzomib jest podawany wyłącznie we wlewie dożylnym. Dawkę oblicza się na podstawie wyjściowej powierzchni ciała (BSA) pacjenta; przy BSA powyżej 2,2 m² dawkę oblicza się na podstawie 2,2 m². Dawki nie trzeba zmieniać przy zmianach masy ciała o 20% lub mniej. Każdy cykl leczenia trwa 28 dni: karfilzomib podaje się w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16, po czym następuje 12-dniowa przerwa (dni od 17 do 28).

Z lenalidomidem i deksametazonem

• Czas wlewu: przez cały czas 10 minut.
• Cykl 1: 20 mg/m² w dniach 1 i 2 (maksymalnie 44 mg). Jeśli jest dobrze tolerowany, 27 mg/m² (maksymalnie 60 mg) w dniach 8, 9, 15 i 16.
• Cykle 2–12: 27 mg/m² w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16.
• Od cyklu 13: dawki w dniach 8 i 9 są pomijane (27 mg/m² w dniach 1, 2, 15 i 16).
• Czas trwania: do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie dłuższe niż 18 cykli powinno opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności po 18 cyklach są ograniczone.
• Leki skojarzone: lenalidomid 25 mg doustnie w dniach 1–21; deksametazon 40 mg doustnie lub dożylnie w dniach 1, 8, 15 i 22. Dawkę początkową lenalidomidu należy zmniejszyć, jeśli zaleca to jego własne SmPC, na przykład w przypadku wyjściowych zaburzeń czynności nerek.

Z samym deksametazonem

• Czas wlewu: przez cały czas 30 minut.
• Cykl 1: 20 mg/m² w dniach 1 i 2 (maksymalnie 44 mg). Jeśli jest dobrze tolerowany, 56 mg/m² (maksymalnie 123 mg) w dniach 8, 9, 15 i 16.
• Cykl 2 i kolejne: 56 mg/m² w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16.
• Czas trwania: do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Deksametazon: 20 mg doustnie lub dożylnie w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 każdego 28-dniowego cyklu.

Z daratumumabem i deksametazonem

• Karfilzomib: ten sam schemat co z samym deksametazonem (wlew trwający 30 minut; 20 mg/m² w dniach 1 i 2 cyklu 1, następnie 56 mg/m²; maksymalnie 44 mg i 123 mg), do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Deksametazon: 20 mg doustnie lub dożylnie w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16 oraz 40 mg w dniu 22 każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat 20 mg co tydzień po pierwszym tygodniu.
• Daratumumab, dożylnie: 16 mg/kg rzeczywistej masy ciała, podawane jako 8 mg/kg w dniach 1 i 2 cyklu 1; następnie 16 mg/kg co tydzień w dniach 8, 15 i 22 cyklu 1 oraz w dniach 1, 8, 15 i 22 cyklu 2; następnie co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle od 3 do 6); następnie co 4 tygodnie do progresji.
• Daratumumab, podskórnie: 1800 mg w dniach 1, 8, 15 i 22 cykli 1 i 2; następnie co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle od 3 do 6); następnie co 4 tygodnie do progresji.
• Kolejność w dniach, w których podaje się kilka leków: deksametazon, leki podawane przed wlewem daratumumabu, karfilzomib, daratumumab, leki podawane po wlewie daratumumabu.

Premedykacja i środki wspomagające

• Deksametazon podaje się od 30 minut do 4 godzin przed karfilzomibem.
• Profilaktykę przeciwwirusową należy rozważyć w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji półpaśca.
• Profilaktyka przeciwzakrzepowa jest zalecana przy wszystkich trzech skojarzeniach, na podstawie ryzyka podstawowego i stanu klinicznego pacjenta.
• Nawodnienie jest wymagane przed podaniem w cyklu 1, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem zespołu lizy guza lub nefrotoksyczności: płyny doustne w ilości 30 ml/kg/dobę przez 48 godzin przed dniem 1 cyklu 1 oraz od 250 do 500 ml płynu dożylnie przed każdą dawką w cyklu 1, w razie potrzeby z dodatkowymi 250 do 500 ml po podaniu. Nawodnienie jest kontynuowane w kolejnych cyklach w zależności od potrzeb. Nie jest wymagane w dniach, w których podaje się daratumumab dożylnie. Całkowitą objętość płynów można dostosować u pacjentów z niewydolnością serca lub zagrożonych jej wystąpieniem.
• Stężenie potasu w surowicy jest monitorowane co miesiąc lub częściej, jeśli jest to wskazane klinicznie.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Neutrofile poniżej 0,5 × 10⁹/l: wstrzymać podanie dawki. Jeśli odbudują się do 0,5 × 10⁹/l lub więcej, kontynuować na tym samym poziomie dawki. W przypadku późniejszych spadków powtórzyć to postępowanie i rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom przy wznowieniu.
• Neutropenia z gorączką (neutrofile poniżej 0,5 × 10⁹/l z temperaturą w jamie ustnej powyżej 38,5 °C lub dwoma pomiarami powyżej 38,0 °C przez 2 godziny): wstrzymać podanie dawki; wznowić na tym samym poziomie dawki, gdy neutrofile powrócą do stopnia wyjściowego, a gorączka ustąpi.
• Płytki krwi poniżej 10 × 10⁹/l lub krwawienie z małopłytkowością: wstrzymać podanie dawki. Jeśli płytki krwi odbudują się do 10 × 10⁹/l lub więcej i/lub krwawienie zostanie opanowane, kontynuować na tym samym poziomie dawki. W przypadku późniejszych spadków powtórzyć to postępowanie i rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom.
• Nefrotoksyczność (stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej dwukrotnie wyższe od wyjściowego; klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub spadek do 50% wartości wyjściowej lub mniej; lub konieczność dializy): wstrzymać podanie dawki i kontynuować monitorowanie. Wznowić, gdy czynność nerek mieści się w granicach 25% wartości wyjściowej, rozważając zmniejszenie dawki o jeden poziom. U pacjentów dializowanych dawkę podaje się po dializie.
• Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4: wstrzymać do ustąpienia lub powrotu do wartości wyjściowej i rozważyć wznowienie następnej zaplanowanej dawki o jeden poziom niższej.
• Poziomy dawki: z lenalidomidem i deksametazonem 27 mg/m², następnie 20 mg/m², następnie 15 mg/m². Z samym deksametazonem lub z daratumumabem i deksametazonem 56 mg/m², następnie 45 mg/m², następnie 36 mg/m², następnie 27 mg/m². Czasy wlewu pozostają bez zmian. Jeśli objawy nie ustępują na ostatnim poziomie, karfilzomib się odstawia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki początkowej przy lekkich, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach ani przy przewlekłej dializie, na podstawie danych farmakokinetycznych. Ostra niewydolność nerek występowała częściej u pacjentów z niższym wyjściowym klirensem kreatyniny, dlatego czynność nerek ocenia się na początku i monitoruje co najmniej raz w miesiącu, zwłaszcza poniżej 30 ml/min, gdzie dane są ograniczone. Dane dotyczące skojarzenia z lenalidomidem i deksametazonem są ograniczone poniżej 50 ml/min. Klirens dializacyjny nie był badany, dlatego dawkę podaje się po dializie.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmiany dawki początkowej przy lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach; farmakokinetyki nie oceniano przy ciężkich zaburzeniach. Nieprawidłowości dotyczące wątroby, zdarzenia stopnia 3 lub wyższego oraz zdarzenia ciężkie występowały częściej przy lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach, dlatego enzymy wątrobowe i bilirubinę sprawdza się na początku i co miesiąc. Dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń są bardzo ograniczone.
• Osoby w podeszłym wieku: niektóre zdarzenia niepożądane, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania w szpiczaku mnogim u osób poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Karfilzomibu nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawkę 20/27 mg/m² podaje się we wlewie trwającym 10 minut, a dawkę 20/56 mg/m² we wlewie trwającym 30 minut. Linię dożylną przepłukuje się roztworem chlorku sodu 0,9% lub glukozy 5% bezpośrednio przed wlewem i po nim. Karfilzomibu nie wolno mieszać ani podawać we wlewie z innymi produktami leczniczymi. Proszek rekonstytuuje się przed użyciem zgodnie z instrukcją w SmPC.

Stosowanie z innymi lekami

Ponieważ karfilzomib jest podawany w skojarzeniu, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z SmPC pozostałych leków. W przypadku stosowania lenalidomidu szczególnej uwagi wymagają jego wymagania dotyczące testów ciążowych i zapobiegania ciąży.

Problemy z sercem

Wystąpiły nowa lub nasilająca się niewydolność serca (w tym zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc i zmniejszona frakcja wyrzutowa), niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał. Zgon z powodu zatrzymania akcji serca nastąpił w ciągu doby od podania dawki, a zgłaszano przypadki zakończone zgonem w przebiegu niewydolności serca i zawału mięśnia sercowego.

• Pacjentów monitoruje się pod kątem przeciążenia objętościowego, zwłaszcza jeśli są zagrożeni niewydolnością serca.
• Karfilzomib wstrzymuje się w przypadku zdarzeń sercowych stopnia 3 lub 4 do czasu ustąpienia; wznowienie z dawką o jeden poziom niższą rozważa się na podstawie oceny korzyści i ryzyka.
• Ryzyko niewydolności serca jest większe u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych oraz u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Przed leczeniem należy ocenić czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Pacjenci z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 4 miesięcy lub niekontrolowaną dławicą piersiową albo zaburzeniami rytmu serca nie byli uwzględnieni w badaniach. Wymagają oni najpierw kompleksowej oceny kardiologicznej, a następnie ścisłej obserwacji.
• Zgłaszano wydłużenie odstępu QT i częstoskurcz komorowy.

Problemy z płucami

Wystąpiły zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostra niewydolność oddechowa oraz ostre rozlane nacieczeniowe choroby płuc, takie jak pneumonitis i śródmiąższowa choroba płuc, niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano również nadciśnienie płucne, niektóre przypadki zakończone zgonem. Karfilzomib wstrzymuje się do czasu ich ustąpienia (lub powrotu do wartości wyjściowej), a wznowienie jest decyzją opartą na ocenie korzyści i ryzyka. Duszność jest częsta: należy ją ocenić w celu wykluczenia chorób serca i płuc, a karfilzomib wstrzymuje się w przypadku duszności stopnia 3 i 4 do czasu ustąpienia lub powrotu do wartości wyjściowej.

Nadciśnienie tętnicze

Obserwowano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy i stan nagły w nadciśnieniu tętniczym, w niektórych przypadkach zakończone zgonem; zgłaszano je częściej, gdy karfilzomib łączono z daratumumabem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie oraz rutynowo mierzyć. Dawkę zmniejsza się, jeśli nie można opanować nadciśnienia, a karfilzomib wstrzymuje się w przełomie nadciśnieniowym do czasu jego ustąpienia.

Problemy z nerkami

Zgłaszano ostrą niewydolność nerek, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. Czynność nerek monitoruje się co najmniej raz w miesiącu lub zgodnie z przyjętymi wytycznymi klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z niższym wyjściowym klirensem kreatyniny, a dawkę zmniejsza się lub wstrzymuje podanie w razie potrzeby.

Zespół lizy guza

Zgłaszano przypadki, w tym zakończone zgonem; pacjenci z dużą masą guza są bardziej zagrożeni. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni przed cyklem 1 i w razie potrzeby w kolejnych cyklach. U pacjentów dużego ryzyka należy rozważyć leki obniżające stężenie kwasu moczowego. Elektrolity w surowicy oznacza się regularnie, a karfilzomib wstrzymuje się do czasu ustąpienia zespołu.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano reakcje związane z wlewem, w tym zagrażające życiu. Objawy mogą obejmować gorączkę, dreszcze, ból stawów lub mięśni, zaczerwienienie lub obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, omdlenie, wolną akcję serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Mogą wystąpić natychmiast lub do 24 godzin po podaniu dawki. Deksametazon przed każdą dawką zmniejsza ich częstość i nasilenie.

Krwawienia i mała liczba płytek krwi

Zgłaszano krwotoki (z przewodu pokarmowego, płucne i wewnątrzczaszkowe), często z małopłytkowością, a niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Liczba płytek krwi jest najniższa w dniu 8 lub 15 każdego 28-dniowego cyklu i wraca do normy przed rozpoczęciem następnego. Płytki krwi monitoruje się często, a dawkę zmniejsza się lub wstrzymuje podanie w razie potrzeby.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zgłaszano zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, niektóre przypadki zakończone zgonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszą zakrzepicą, wymagają ścisłego monitorowania, a modyfikowalne czynniki ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia) należy ograniczyć do minimum. Należy zachować ostrożność w przypadku innych środków, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takich jak środki erytropoetyczne lub hormonalna terapia zastępcza. Pacjenci powinni zasięgnąć porady medycznej w przypadku duszności, bólu w klatce piersiowej, odkrztuszania krwi lub obrzęku albo bólu ręki lub nogi.

Problemy z wątrobą

Zgłaszano niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem, oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Enzymy wątrobowe i bilirubinę sprawdza się na początku i co miesiąc w trakcie leczenia, niezależnie od wartości wyjściowych, a dawkę zmniejsza się lub wstrzymuje podanie w razie potrzeby.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Zgłaszano mikroangiopatię zakrzepową, w tym TTP/HUS, niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów. W przypadku podejrzenia karfilzomib wstrzymuje się, a pacjenta poddaje ocenie; jeśli rozpoznanie zostanie wykluczone, karfilzomib można wznowić. Bezpieczeństwo wznowienia po TTP/HUS nie jest znane.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

PRES jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się drgawkami, bólem głowy, letargiem, splątaniem, ślepotą, zaburzeniami świadomości i innymi zaburzeniami widzenia i zaburzeniami neurologicznymi, wraz z nadciśnieniem tętniczym; potwierdza je obrazowanie neuroradiologiczne. Karfilzomib odstawia się w przypadku podejrzenia PRES. Bezpieczeństwo wznowienia nie jest znane.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

Wszystkich pacjentów należy poddać badaniu przesiewowemu w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B przed leczeniem. W przypadku dodatniego wyniku serologicznego należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową, z monitorowaniem klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji w trakcie leczenia i po jego zakończeniu oraz w razie potrzeby z konsultacją specjalistów. Wznowienie karfilzomibu po opanowaniu reaktywacji należy omówić ze specjalistami w zakresie leczenia zapalenia wątroby typu B.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki u pacjentów z wcześniejszym lub równoczesnym leczeniem immunosupresyjnym. Pacjentów monitoruje się pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. W przypadku podejrzenia leczenie wstrzymuje się do czasu wykluczenia przez specjalistę, a karfilzomib odstawia się, jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone.

Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja

• Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez miesiąc po nim (pacjentka i/lub partner). Karfilzomib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Z powodu większego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy unikać hormonalnych środków antykoncepcyjnych niosących ryzyko zakrzepicy, a pacjentka stosująca taki środek powinna przejść na inną skuteczną metodę.
• Mężczyźni: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po nim, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach karfilzomib może powodować uszkodzenie płodu, dlatego nie należy go stosować w ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko dla płodu. Jeśli jest stosowany lub pacjentka zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu. Lenalidomid jest strukturalnie spokrewniony z talidomidem, znanym teratogenem u ludzi, powodującym ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

• Sód: 37 mg na fiolkę 10 mg, 109 mg na fiolkę 30 mg i 216 mg na fiolkę 60 mg, co odpowiada 1,9%, 5,5% i 11% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.
• Cyklodekstryna (betadeks sulfobutyloeteru sodowy): 500 mg, 1500 mg i 3000 mg na fiolkę 10 mg, 30 mg i 60 mg, co odpowiada 88 mg/kg dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Karfilzomib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Obserwowano uczucie zmęczenia, zawroty głowy, omdlenia, niewyraźne widzenie, senność i/lub spadek ciśnienia tętniczego. Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z tych objawów, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Fiolki są wysyłane i przechowywane w warunkach łańcucha chłodniczego do czasu przygotowania ich przez aptekę szpitalną.

Po rekonstytucji roztwór jest stabilny w fiolce, strzykawce lub worku do wlewu dożylnego przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C lub przez 4 godziny w temperaturze 25 °C.

3 lata dla nieotwartej fiolki. Roztwór po rekonstytucji należy w miarę możliwości zużyć natychmiast; czas od rekonstytucji do podania nie może przekraczać 24 godzin. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie musi być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym. Karfilzomib jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.