Carfilzomib

Carfilzomib è un inibitore del proteasoma epossichetonico tetrapeptidico. Nei modelli preclinici di tumori ematologici ha attività antiproliferativa e proapoptotica e, negli animali, ha rallentato la crescita dei tumori del mieloma multiplo.

Meccanismo d’azione

• Legame irreversibile al proteasoma: carfilzomib si lega in modo selettivo e irreversibile ai siti attivi contenenti treonina N-terminale del proteasoma 20S, il nucleo proteolitico del proteasoma 26S. Ha scarsa o nessuna attività nei confronti di altre classi di proteasi.
• Sito catalitico principale: il nucleo 20S possiede siti simil-chimotripsinici, simil-tripsinici e simil-caspasici. L’inibizione del sito simil-chimotripsinico (subunità β5 e β5i) è il modo più efficace per ridurre la proliferazione cellulare e porta ad arresto del ciclo cellulare e apoptosi; a dosi più elevate carfilzomib inibisce anche gli altri due siti.
• Grado di inibizione: dosi di 15 mg/m² o superiori hanno inibito in modo costante almeno l’80% dell’attività simil-chimotripsinica del proteasoma nel sangue 1 ora dopo la prima dose. Le subunità dell’immunoproteasoma LMP2 e MECL1 sono state inibite del 26–32% e del 41–49% a 20 mg/m². L’inibizione è durata almeno 48 ore dopo la prima dose di ogni settimana di somministrazione.
• Dose più elevata: a 56 mg/m², l’inibizione simil-chimotripsinica è stata di almeno il 90%, con una maggiore inibizione di altre subunità (LMP7, MECL1 e LMP2, di circa l’8%, il 23% e il 34% in più rispetto a 15–20 mg/m²).
• Associazione: lenalidomide e desametasone non hanno influenzato l’inibizione del proteasoma.
• Selettività in vitro: neurotossicità minima e reazione minima con proteasi non proteasomiche.
• Resistenza: è stata osservata resistenza. Il meccanismo non è confermato, ma l’aumento dell’espressione della glicoproteina P potrebbe contribuire.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo un’infusione di 2–10 minuti di 27 mg/m², la Cmax è stata di 4.232 ng/ml e l’AUC di 379 ng·h/ml. L’esposizione aumenta con la dose tra 20 e 56 mg/m². Un’infusione di 30 minuti determina un’emivita e un’AUC simili, ma una Cmax da 2 a 3 volte inferiore; a 56 mg/m² in 30 minuti, l’AUC è stata di 948 ng·h/ml (circa 2,5 volte quella a 27 mg/m²) e la Cmax di 2.079 ng/ml. Non vi è accumulo sistemico con somministrazioni ripetute (15 e 20 mg/m², giorni 1 e 15 o 16 del ciclo 1).
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 28 l a 20 mg/m². Il legame in vitro alle proteine plasmatiche umane è in media del 97% (0,4–4 micromolare).
• Metabolismo: rapido e ampio. I principali metaboliti nel plasma e nelle urine sono frammenti peptidici e il diolo di carfilzomib, pertanto la scissione da parte delle peptidasi e l’idrolisi dell’epossido sono le vie principali; il citocromo P450 svolge un ruolo minore. I metaboliti non hanno attività biologica nota.
• Eliminazione: emivita di 1 ora o meno il giorno 1 del ciclo 1 (dosi di 15 mg/m² o superiori). La clearance sistemica è di 151–263 l/ora, superiore al flusso ematico epatico, quindi la clearance è in gran parte extraepatica. Carfilzomib viene eliminato principalmente per metabolismo, con escrezione dei metaboliti nelle urine.
• Popolazioni speciali: età, sesso e razza non influenzano la farmacocinetica nelle analisi di popolazione. I dati pediatrici sono troppo limitati per trarre conclusioni.

Carfilzomib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, sempre in associazione con:

• daratumumab e desametasone;
• lenalidomide e desametasone; oppure
• desametasone da solo.

• Ipersensibilità a carfilzomib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Poiché carfilzomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, si applicano anche le controindicazioni riportate negli RCP di daratumumab, lenalidomide e desametasone.

Le frequenze riportate di seguito derivano da studi clinici cumulativi (3.878 pazienti). Le reazioni più comuni, verificatesi in più del 20% dei pazienti, sono state anemia, affaticamento, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezione delle vie respiratorie, tosse e neutropenia. La tossicità cardiaca e la dispnea si sono manifestate tipicamente nelle fasi iniziali del trattamento.

Un confronto tra studi suggerisce che insufficienza cardiaca, dispnea, ipertensione e ipertensione polmonare possano essere correlate alla dose. Sono stati segnalati più spesso con il regime a 56 mg/m² con desametasone (insufficienza cardiaca 8,2%, dispnea 30,9%, ipertensione 25,9%, ipertensione polmonare 1,3%) rispetto al regime a 27 mg/m² con lenalidomide e desametasone (6,4%, 22,7%, 15,8% e 0,8%).

Nello studio che ha confrontato carfilzomib con daratumumab e desametasone con carfilzomib con desametasone, i decessi dovuti a eventi avversi entro 30 giorni dall’ultima dose si sono verificati nel 10% contro il 5% dei pazienti, più spesso a causa di infezioni (5% contro 3%); il rischio di eventi fatali era più elevato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 56% contro il 46%, i più comuni dei quali sono stati polmonite (12% contro 9%), piressia (4% contro 2%), influenza (4% contro 1%), sepsi (4% contro 1%), anemia (2% contro 1%), diarrea (2% contro 0%) e bronchite (2% contro 0%).

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, leucopenia, ipokaliemia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, insonnia, capogiro, neuropatia periferica, cefalea, ipertensione, dispnea, tosse, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, nausea, dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, spasmi muscolari, aumento della creatinina ematica, piressia, edema periferico, astenia, affaticamento, brividi.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione polmonare, influenza, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, bronchite, gastroenterite, infezione virale, nasofaringite, rinite, neutropenia febbrile, disidratazione, iperkaliemia, ipomagnesemia, iponatriemia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperuricemia, ipoalbuminemia, ansia, stato confusionale, parestesia, ipoestesia, cataratta, visione offuscata, tinnito, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale, tachicardia, diminuzione della frazione di eiezione, palpitazioni, trombosi venosa profonda, ipotensione, rossore, embolia polmonare, edema polmonare, epistassi, dolore orofaringeo, disfonia, respiro sibilante, ipertensione polmonare, emorragia gastrointestinale, dispepsia, mal di denti, aumento di ALT, AST e gamma-glutamiltransferasi, iperbilirubinemia, eruzione cutanea, prurito, eritema, iperidrosi, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore osseo, mialgia, debolezza muscolare, danno renale acuto, insufficienza renale, compromissione renale, diminuzione della clearance renale della creatinina, dolore toracico, dolore, reazioni in sede di infusione, sindrome simil-influenzale, malessere, aumento della proteina C-reattiva, aumento dell’acido urico ematico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): colite da Clostridium difficile, infezione da citomegalovirus, riattivazione del virus dell’epatite B, ipersensibilità al farmaco, sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome da lisi tumorale, emorragia intracranica, ictus, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, arresto cardiaco, ischemia miocardica, pericardite, versamento pericardico, tachicardia ventricolare, crisi ipertensiva, emorragia, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, emorragia polmonare, malattia polmonare interstiziale, pneumonite, perforazione gastrointestinale, pancreatite acuta, insufficienza epatica, colestasi, sindrome da disfunzione multiorgano.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): microangiopatia trombotica, emergenza ipertensiva, angioedema.

Le reazioni gravi riportate nell’RCP comprendono insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, pneumonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, crisi ipertensive, danno renale acuto, sindrome da lisi tumorale, reazioni correlate all’infusione, emorragia gastrointestinale, intracranica e polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell’epatite B, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (PTT/SEU).

Carfilzomib viene degradato principalmente dall’attività delle peptidasi e dell’epossido idrolasi, pertanto è improbabile che i suoi livelli vengano modificati da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450.

• CYP3A4/5: in uno studio clinico con midazolam orale come substrato sonda (carfilzomib 27 mg/m²), la farmacocinetica del substrato sonda non è risultata alterata. Pertanto non si prevede che carfilzomib inibisca i substrati del CYP3A4/5 né induca il CYP3A4. Non è stato condotto alcuno studio a 56 mg/m².
• Altri enzimi CYP: carfilzomib non ha inibito CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 in vitro. Non è noto se induca CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 a concentrazioni terapeutiche, pertanto si raccomanda cautela con i medicinali che sono substrati di questi enzimi.
• Contraccettivi orali: sono substrati di questi enzimi, pertanto la loro efficacia può risultare ridotta. I pazienti che li utilizzano devono passare a un metodo contraccettivo alternativo efficace. I contraccettivi ormonali che comportano un rischio di trombosi devono comunque essere evitati, perché carfilzomib aumenta il rischio di tromboembolismo venoso.
• Glicoproteina P (P-gp): carfilzomib è un substrato della P-gp ma non della BCRP. Poiché viene somministrato per via endovenosa ed è ampiamente metabolizzato, è improbabile che inibitori o induttori della P-gp o della BCRP ne modifichino i livelli. In vitro, a concentrazioni inferiori a quelle attese alle dosi terapeutiche, ha inibito del 25% il trasporto di efflusso della digossina, un substrato della P-gp, pertanto è opportuna cautela con la digossina e con altri substrati della P-gp.
• Medicinali somministrati insieme a carfilzomib: si applicano anche le interazioni riportate negli RCP di daratumumab, lenalidomide e desametasone.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto in terapia antitumorale. Carfilzomib viene somministrato solo come infusione endovenosa. La dose viene calcolata in base alla superficie corporea (BSA) basale del paziente; per una BSA superiore a 2,2 m², la dose si basa su 2,2 m². Non è necessario modificare la dose per variazioni di peso pari o inferiori al 20%. Ogni ciclo di trattamento dura 28 giorni: carfilzomib viene somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16, seguiti da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28).

Con lenalidomide e desametasone

• Durata dell’infusione: 10 minuti in tutti i casi.
• Ciclo 1: 20 mg/m² nei giorni 1 e 2 (massimo 44 mg). Se tollerata, 27 mg/m² (massimo 60 mg) nei giorni 8, 9, 15 e 16.
• Cicli 2–12: 27 mg/m² nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16.
• Dal ciclo 13: le dosi dei giorni 8 e 9 vengono omesse (27 mg/m² nei giorni 1, 2, 15 e 16).
• Durata: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il trattamento oltre i 18 cicli deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, perché i dati sulla tollerabilità e sulla tossicità oltre i 18 cicli sono limitati.
• Medicinali associati: lenalidomide 25 mg per via orale nei giorni 1–21; desametasone 40 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22. La dose iniziale di lenalidomide deve essere ridotta quando lo raccomanda il suo RCP, ad esempio in caso di compromissione renale basale.

Con desametasone da solo

• Durata dell’infusione: 30 minuti in tutti i casi.
• Ciclo 1: 20 mg/m² nei giorni 1 e 2 (massimo 44 mg). Se tollerata, 56 mg/m² (massimo 123 mg) nei giorni 8, 9, 15 e 16.
• Ciclo 2 e successivi: 56 mg/m² nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16.
• Durata: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Desametasone: 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 di ogni ciclo di 28 giorni.

Con daratumumab e desametasone

• Carfilzomib: stesso schema previsto con desametasone da solo (infusione di 30 minuti; 20 mg/m² nei giorni 1 e 2 del ciclo 1, poi 56 mg/m²; massimo 44 mg e 123 mg), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Desametasone: 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16, e 40 mg il giorno 22 di ogni ciclo di 28 giorni. Per i pazienti di età superiore a 75 anni, 20 mg a settimana dopo la prima settimana.
• Daratumumab, per via endovenosa: 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, somministrati come 8 mg/kg nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; poi 16 mg/kg a settimana nei giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2; poi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli da 3 a 6); poi ogni 4 settimane fino a progressione.
• Daratumumab, per via sottocutanea: 1.800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 dei cicli 1 e 2; poi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli da 3 a 6); poi ogni 4 settimane fino a progressione.
• Sequenza nei giorni in cui ne vengono somministrati più d’uno: desametasone, medicinali pre-infusione di daratumumab, carfilzomib, daratumumab, medicinali post-infusione di daratumumab.

Premedicazione e misure di supporto

• Il desametasone viene somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di carfilzomib.
• La profilassi antivirale deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster.
• La tromboprofilassi è raccomandata con tutte e tre le associazioni, in base ai rischi di base e alle condizioni cliniche del paziente.
• L’idratazione è necessaria prima della somministrazione nel ciclo 1, soprattutto nei pazienti ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale o di tossicità renale: liquidi per via orale 30 ml/kg/giorno per 48 ore prima del giorno 1 del ciclo 1 e da 250 a 500 ml di liquidi per via endovenosa prima di ogni dose del ciclo 1, con ulteriori 250–500 ml in seguito, se necessario. L’idratazione prosegue nei cicli successivi in base alle necessità. Non è necessaria nei giorni in cui viene somministrato daratumumab per via endovenosa. Il volume totale di liquidi può essere modificato nei pazienti con insufficienza cardiaca o a rischio di svilupparla.
• Il potassio sierico viene monitorato mensilmente o più spesso, come clinicamente indicato.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Neutrofili inferiori a 0,5 × 10⁹/l: sospendere la dose. Se si ripristinano a 0,5 × 10⁹/l o più, proseguire allo stesso livello di dose. In caso di successive riduzioni, ripetere quanto sopra e prendere in considerazione un livello di dose inferiore alla ripresa.
• Neutropenia febbrile (neutrofili inferiori a 0,5 × 10⁹/l con temperatura orale superiore a 38,5 °C, o due rilevazioni superiori a 38,0 °C per 2 ore): sospendere la dose; riprendere allo stesso livello di dose quando i neutrofili tornano al grado basale e la febbre è scomparsa.
• Piastrine inferiori a 10 × 10⁹/l, o sanguinamento con trombocitopenia: sospendere la dose. Se le piastrine si ripristinano a 10 × 10⁹/l o più e/o il sanguinamento è controllato, proseguire allo stesso livello di dose. In caso di successive riduzioni, ripetere quanto sopra e prendere in considerazione un livello di dose inferiore.
• Tossicità renale (creatinina sierica pari ad almeno il doppio del valore basale; clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min o ridotta al 50% del valore basale o meno; oppure necessità di dialisi): sospendere la dose e proseguire il monitoraggio. Riprendere quando la funzionalità renale rientra nel 25% del valore basale, valutando un livello di dose inferiore. Nei pazienti in dialisi, somministrare la dose dopo la dialisi.
• Altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4: sospendere fino a risoluzione o ritorno al valore basale e valutare la ripresa della successiva dose programmata a un livello inferiore.
• Livelli di dose: con lenalidomide e desametasone, 27 mg/m², poi 20 mg/m², poi 15 mg/m². Con desametasone da solo, o con daratumumab e desametasone, 56 mg/m², poi 45 mg/m², poi 36 mg/m², poi 27 mg/m². I tempi di infusione restano invariati. Se i sintomi non si risolvono all’ultimo livello, carfilzomib viene interrotto.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale in caso di compromissione lieve, moderata o grave o di dialisi cronica, sulla base dei dati farmacocinetici. L’insufficienza renale acuta è risultata più frequente nei pazienti con clearance della creatinina basale inferiore, pertanto la funzionalità renale viene valutata all’inizio e monitorata almeno una volta al mese, in particolare sotto i 30 ml/min, dove i dati sono limitati. I dati per l’associazione con lenalidomide e desametasone sono limitati sotto i 50 ml/min. La clearance dialitica non è stata studiata, pertanto la dose viene somministrata dopo la dialisi.
• Compromissione epatica: nessuna modifica della dose iniziale in caso di compromissione lieve o moderata; la farmacocinetica non è stata valutata nella compromissione grave. Anomalie epatiche, eventi di grado 3 o superiore ed eventi gravi sono stati più frequenti nella compromissione lieve o moderata, pertanto gli enzimi epatici e la bilirubina vengono controllati all’inizio e mensilmente. I dati nella compromissione moderata e grave sono molto limitati.
• Anziani: alcuni eventi avversi, tra cui l’insufficienza cardiaca, sono stati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nel mieloma multiplo al di sotto dei 18 anni.

Modo di somministrazione

Carfilzomib non deve essere somministrato come bolo o push endovenoso. La dose di 20/27 mg/m² viene infusa in 10 minuti e la dose di 20/56 mg/m² in 30 minuti. La linea endovenosa viene lavata con soluzione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% immediatamente prima e dopo l’infusione. Carfilzomib non deve essere miscelato né infuso con altri medicinali. La polvere viene ricostituita prima dell’uso secondo le istruzioni riportate nell’RCP.

Uso con altri medicinali

Poiché carfilzomib viene somministrato in associazione, gli RCP degli altri medicinali devono essere letti prima dell’inizio del trattamento. Quando si usa lenalidomide, i suoi requisiti relativi al test di gravidanza e alla prevenzione della gravidanza richiedono particolare attenzione.

Problemi cardiaci

Si sono verificati insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o in peggioramento (compresi insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e diminuzione della frazione di eiezione), ischemia miocardica e infarto. Si è verificato decesso per arresto cardiaco entro un giorno da una dose e sono stati segnalati esiti fatali con insufficienza cardiaca e infarto miocardico.

• I pazienti vengono monitorati per sovraccarico di volume, soprattutto se a rischio di insufficienza cardiaca.
• Carfilzomib viene sospeso in caso di eventi cardiaci di grado 3 o 4 fino alla risoluzione; la ripresa a un livello di dose inferiore viene valutata sulla base del rapporto beneficio/rischio.
• Il rischio di insufficienza cardiaca è più elevato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e nei pazienti asiatici. I fattori di rischio cardiovascolare devono essere valutati prima del trattamento.
• I pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, infarto miocardico negli ultimi 4 mesi o angina o aritmie non controllate non sono stati inclusi negli studi. Hanno bisogno prima di una valutazione cardiologica completa e poi di uno stretto follow-up.
• Sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare.

Problemi polmonari

Si sono verificati sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta, come pneumonite e malattia polmonare interstiziale, alcune con esito fatale. È stata segnalata anche ipertensione polmonare, in alcuni casi fatale. Carfilzomib viene sospeso fino alla risoluzione di tali condizioni (o al ritorno ai valori basali) e la ripresa è una decisione basata sul rapporto beneficio/rischio. La dispnea è comune: deve essere valutata per escludere patologie cardiache e polmonari e carfilzomib viene sospeso in caso di dispnea di grado 3 e 4 fino alla risoluzione o al ritorno ai valori basali.

Ipertensione

È stata osservata ipertensione, comprese crisi ipertensiva ed emergenza ipertensiva, in alcuni casi fatale, segnalata più spesso quando carfilzomib è stato associato a daratumumab. La pressione arteriosa deve essere controllata prima e durante il trattamento e verificata di routine. La dose viene ridotta se l’ipertensione non può essere controllata e carfilzomib viene sospeso in caso di crisi ipertensiva fino alla sua risoluzione.

Problemi renali

È stata segnalata insufficienza renale acuta, in alcuni casi fatale. La funzionalità renale viene monitorata almeno una volta al mese, o secondo le linee guida cliniche accettate, in particolare nei pazienti con clearance della creatinina basale inferiore, e la dose viene ridotta o sospesa come appropriato.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati segnalati casi, anche fatali; i pazienti con un’elevata massa tumorale sono a maggior rischio. I pazienti devono essere ben idratati prima del ciclo 1 e, se necessario, nei cicli successivi. Nei pazienti ad alto rischio devono essere presi in considerazione medicinali che riducono l’acido urico. Gli elettroliti sierici vengono misurati regolarmente e carfilzomib viene sospeso fino alla risoluzione della sindrome.

Reazioni da infusione

Sono state segnalate reazioni da infusione, anche potenzialmente letali. I sintomi possono comprendere febbre, brividi, dolore articolare o muscolare, arrossamento o gonfiore del viso, vomito, debolezza, mancanza di respiro, pressione arteriosa bassa, svenimento, battito cardiaco lento, senso di oppressione toracica o angina. Possono comparire immediatamente o fino a 24 ore dopo una dose. Il desametasone prima di ogni dose ne riduce la frequenza e la gravità.

Sanguinamento e piastrine basse

Sono state segnalate emorragie (gastrointestinali, polmonari e intracraniche), spesso con trombocitopenia, e alcuni casi sono stati fatali. La conta piastrinica è più bassa il giorno 8 o il giorno 15 di ogni ciclo di 28 giorni e si ripristina entro l’inizio del successivo. Le piastrine vengono monitorate frequentemente e la dose viene ridotta o sospesa come appropriato.

Tromboembolismo venoso

Sono stati segnalati trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, alcune fatali. I pazienti con fattori di rischio, compresa una precedente trombosi, necessitano di uno stretto monitoraggio e i fattori di rischio modificabili (fumo, ipertensione, iperlipidemia) devono essere ridotti al minimo. È necessaria cautela con altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come gli agenti eritropoietici o la terapia ormonale sostitutiva. I pazienti devono rivolgersi a un medico in caso di mancanza di respiro, dolore toracico, emissione di sangue con la tosse, o gonfiore o dolore a un braccio o a una gamba.

Problemi epatici

Sono stati segnalati insufficienza epatica, compresi casi fatali, e aumento delle transaminasi. Gli enzimi epatici e la bilirubina vengono controllati all’inizio e mensilmente durante il trattamento, indipendentemente dai valori basali, e la dose viene ridotta o sospesa come appropriato.

Microangiopatia trombotica

È stata segnalata microangiopatia trombotica, compresa PTT/SEU, alcuni casi fatali. I pazienti vengono monitorati per la comparsa di segni. In caso di sospetto, carfilzomib viene sospeso e il paziente valutato; se la diagnosi viene esclusa, carfilzomib può essere ripreso. La sicurezza della ripresa dopo PTT/SEU non è nota.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

La PRES è un raro disturbo neurologico che può presentarsi con convulsioni, cefalea, letargia, confusione, cecità, alterazione dello stato di coscienza e altri disturbi visivi e neurologici, insieme a ipertensione; l’imaging neuroradiologico la conferma. Carfilzomib viene interrotto in caso di sospetta PRES. La sicurezza della ripresa non è nota.

Riattivazione del virus dell’epatite B

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B prima del trattamento. In caso di sierologia positiva, deve essere presa in considerazione la profilassi antivirale, con monitoraggio dei segni clinici e di laboratorio di riattivazione durante e dopo il trattamento e il parere di specialisti, se necessario. La ripresa di carfilzomib dopo il controllo della riattivazione deve essere discussa con esperti nella gestione dell’epatite B.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi in pazienti con precedente o concomitante terapia immunosoppressiva. I pazienti vengono monitorati per la comparsa di segni neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. In caso di sospetto, il trattamento viene sospeso finché uno specialista non l’abbia esclusa e carfilzomib viene interrotto se confermata.

Gravidanza, allattamento e contraccezione

• Donne in età fertile: contraccezione efficace durante il trattamento e per un mese dopo (la paziente e/o il partner). Carfilzomib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali. A causa del maggior rischio di tromboembolismo venoso, i contraccettivi ormonali che comportano un rischio di trombosi devono essere evitati e una paziente che ne utilizza uno deve passare a un altro metodo efficace.
• Uomini: contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo se la partner è in gravidanza o in età fertile e non utilizza una contraccezione efficace.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. In base al suo meccanismo e ai risultati negli animali, carfilzomib può causare danni al feto, pertanto non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio per il feto. Se viene usato, o se la paziente inizia una gravidanza, deve essere informata del potenziale pericolo. Lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un noto teratogeno umano che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali.
• Allattamento: controindicato.

Eccipienti con effetti noti

• Sodio: 37 mg per flaconcino da 10 mg, 109 mg per flaconcino da 30 mg e 216 mg per flaconcino da 60 mg, pari all’1,9%, al 5,5% e all’11% della dose giornaliera massima di sodio raccomandata dall’OMS, pari a 2 g per un adulto.
• Ciclodestrina (betadex solfobutiletere sodico): 500 mg, 1.500 mg e 3.000 mg per flaconcino da 10 mg, 30 mg e 60 mg, pari a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.

Effetti sulla capacità di guidare

Carfilzomib ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati osservati affaticamento, capogiro, svenimento, visione offuscata, sonnolenza e/o calo della pressione arteriosa. I pazienti che manifestano uno di questi sintomi non devono guidare né usare macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. I flaconcini vengono spediti e mantenuti in condizioni di catena del freddo fino alla preparazione da parte della farmacia ospedaliera.

Dopo la ricostituzione, la soluzione è stabile nel flaconcino, nella siringa o nella sacca per infusione endovenosa per 24 ore a 2–8 °C o per 4 ore a 25 °C.

3 anni per il flaconcino integro. La soluzione ricostituita deve essere preferibilmente usata subito; il tempo che intercorre tra la ricostituzione e la somministrazione non deve superare le 24 ore. Se non viene usata subito, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto in terapia antitumorale. Carfilzomib viene somministrato mediante infusione endovenosa in ospedale, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.