Carfilzomib

Carfilzomib ist ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor. In präklinischen Modellen hämatologischer Tumoren besitzt es antiproliferative und proapoptotische Aktivität, und bei Tieren verzögerte es das Wachstum von Tumoren des Multiplen Myeloms.

Wirkmechanismus

• Irreversible Proteasom-Bindung: Carfilzomib bindet selektiv und irreversibel an die N-terminalen Threonin enthaltenden aktiven Zentren des 20S-Proteasoms, des proteolytischen Kerns des 26S-Proteasoms. Gegen andere Proteaseklassen zeigt es kaum oder keine Aktivität.
• Wichtigstes katalytisches Zentrum: Der 20S-Kern besitzt Chymotrypsin-ähnliche, Trypsin-ähnliche und Caspase-ähnliche Zentren. Die Hemmung des Chymotrypsin-ähnlichen Zentrums (Untereinheiten β5 und β5i) ist der wirksamste Weg, die Zellproliferation zu verringern, und führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose; in höheren Dosen hemmt Carfilzomib auch die beiden anderen Zentren.
• Ausmaß der Hemmung: Dosen von 15 mg/m² oder mehr hemmten die Chymotrypsin-ähnliche Proteasomaktivität im Blut 1 Stunde nach der ersten Dosis durchgängig um mindestens 80 %. Die Immunoproteasom-Untereinheiten LMP2 und MECL1 wurden bei 20 mg/m² um 26–32 % bzw. 41–49 % gehemmt. Die Hemmung hielt nach der ersten Dosis jeder Dosierungswoche mindestens 48 Stunden an.
• Höhere Dosis: Bei 56 mg/m² betrug die Hemmung der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität mindestens 90 %, mit stärkerer Hemmung anderer Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2 um etwa 8 %, 23 % bzw. 34 % mehr als bei 15–20 mg/m²).
• Kombination: Lenalidomid und Dexamethason beeinflussten die Proteasom-Hemmung nicht.
• Selektivität in vitro: minimale Neurotoxizität und minimale Reaktion mit nicht proteasomalen Proteasen.
• Resistenz: Resistenz wurde beobachtet. Der Mechanismus ist nicht bestätigt, aber eine Hochregulierung von P-Glykoprotein könnte dazu beitragen.

Pharmakokinetik

• Exposition: Nach einer 2- bis 10-minütigen Infusion von 27 mg/m² betrug die Cmax 4.232 ng/ml und die AUC 379 ng·h/ml. Die Exposition steigt mit der Dosis zwischen 20 und 56 mg/m². Eine 30-minütige Infusion führt zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, aber zu einer 2- bis 3-fach niedrigeren Cmax; bei 56 mg/m² über 30 Minuten betrug die AUC 948 ng·h/ml (etwa das 2,5-Fache derjenigen bei 27 mg/m²) und die Cmax 2.079 ng/ml. Bei wiederholter Gabe (15 und 20 mg/m², Tage 1 und 15 oder 16 von Zyklus 1) kommt es zu keiner systemischen Akkumulation.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei 20 mg/m² etwa 28 l. Die In-vitro-Bindung an humane Plasmaproteine beträgt im Mittel 97 % (0,4–4 mikromolar).
• Metabolismus: schnell und umfangreich. Die wichtigsten Metaboliten in Plasma und Urin sind Peptidfragmente und das Diol von Carfilzomib, sodass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxidhydrolyse die Hauptwege sind; Cytochrom P450 spielt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Aktivität.
• Elimination: Halbwertszeit von 1 Stunde oder weniger an Tag 1 von Zyklus 1 (Dosen von 15 mg/m² oder mehr). Die systemische Clearance beträgt 151–263 l/Std. und liegt damit über dem hepatischen Blutfluss, sodass die Clearance größtenteils extrahepatisch erfolgt. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert, wobei die Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben in Populationsanalysen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Die pädiatrischen Daten sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Carfilzomib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, und zwar immer in Kombination mit:

• Daratumumab und Dexamethason;
• Lenalidomid und Dexamethason oder
• Dexamethason allein.

• Überempfindlichkeit gegen Carfilzomib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Da Carfilzomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, gelten auch die Gegenanzeigen in den Fachinformationen von Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason.

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus gepoolten klinischen Studien (3.878 Patienten). Die häufigsten Reaktionen, die bei mehr als 20 % der Patienten auftraten, waren Anämie, Ermüdung, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Fieber, Dyspnoe, Infektion der Atemwege, Husten und Neutropenie. Kardiale Toxizität und Dyspnoe traten typischerweise früh im Behandlungsverlauf auf.

Ein studienübergreifender Vergleich legt nahe, dass Herzinsuffizienz, Dyspnoe, Hypertonie und pulmonale Hypertonie dosisabhängig sein können. Sie wurden unter dem Regime mit 56 mg/m² mit Dexamethason (Herzinsuffizienz 8,2 %, Dyspnoe 30,9 %, Hypertonie 25,9 %, pulmonale Hypertonie 1,3 %) häufiger berichtet als unter dem Regime mit 27 mg/m² mit Lenalidomid und Dexamethason (6,4 %, 22,7 %, 15,8 % und 0,8 %).

In der Studie, in der Carfilzomib mit Daratumumab und Dexamethason mit Carfilzomib mit Dexamethason verglichen wurde, traten Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis bei 10 % gegenüber 5 % der Patienten auf, am häufigsten durch Infektionen (5 % gegenüber 3 %); das Risiko tödlicher Ereignisse war bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter höher. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56 % gegenüber 46 % auf, am häufigsten Pneumonie (12 % gegenüber 9 %), Fieber (4 % gegenüber 2 %), Influenza (4 % gegenüber 1 %), Sepsis (4 % gegenüber 1 %), Anämie (2 % gegenüber 1 %), Diarrhö (2 % gegenüber 0 %) und Bronchitis (2 % gegenüber 0 %).

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der Atemwege, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Leukopenie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Muskelspasmen, erhöhtes Kreatinin im Blut, Fieber, periphere Ödeme, Asthenie, Ermüdung, Schüttelfrost.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Lungeninfektion, Influenza, Herpes zoster, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Virusinfektion, Nasopharyngitis, Rhinitis, febrile Neutropenie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Angst, Verwirrtheitszustand, Parästhesie, Hypästhesie, Katarakt, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Tachykardie, verminderte Ejektionsfraktion, Palpitationen, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Flush, Lungenembolie, Lungenödem, Epistaxis, oropharyngealer Schmerz, Dysphonie, Giemen, pulmonale Hypertonie, gastrointestinale Blutung, Dyspepsie, Zahnschmerzen, erhöhte ALT, AST und Gamma-Glutamyltransferase, Hyperbilirubinämie, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Myalgie, Muskelschwäche, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, verminderte renale Kreatinin-Clearance, Brustschmerzen, Schmerz, Reaktionen an der Infusionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein, erhöhtes C-reaktives Protein, erhöhte Harnsäure im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Clostridium-difficile-Kolitis, Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, Arzneimittelüberempfindlichkeit, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Tumorlysesyndrom, intrakranielle Blutung, Schlaganfall, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarditis, Perikarderguss, ventrikuläre Tachykardie, hypertensive Krise, Blutung, akutes Atemnotsyndrom, akutes Atemversagen, pulmonale Blutung, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, gastrointestinale Perforation, akute Pankreatitis, Leberversagen, Cholestase, Multiorgan-Dysfunktionssyndrom.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): thrombotische Mikroangiopathie, hypertensiver Notfall, Angioödem.

Zu den in der Fachinformation aufgeführten schwerwiegenden Reaktionen gehören Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akutes Atemversagen, pulmonale Hypertonie, hypertensive Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlysesyndrom, infusionsbedingte Reaktionen, gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen, Thrombozytopenie, Leberversagen, Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), thrombotische Mikroangiopathie und thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom (TTP/HUS).

Carfilzomib wird hauptsächlich durch die Aktivität von Peptidasen und Epoxidhydrolasen abgebaut, sodass seine Spiegel durch Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen voraussichtlich nicht verändert werden.

• CYP3A4/5: In einer klinischen Studie mit oralem Midazolam als Sondensubstanz (Carfilzomib 27 mg/m²) blieb die Pharmakokinetik der Sondensubstanz unbeeinflusst. Daher ist nicht zu erwarten, dass Carfilzomib CYP3A4/5-Substrate hemmt oder CYP3A4 induziert. Bei 56 mg/m² wurde keine Studie durchgeführt.
• Andere CYP-Enzyme: Carfilzomib hemmte CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 in vitro nicht. Es ist nicht bekannt, ob es CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 bei therapeutischen Konzentrationen induziert; daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind.
• Orale Kontrazeptiva: Sie sind Substrate dieser Enzyme, sodass ihre Wirksamkeit vermindert sein kann. Patienten, die sie anwenden, sollten auf eine alternative Methode der wirksamen Empfängnisverhütung wechseln. Hormonelle Kontrazeptiva, die ein Thromboserisiko bergen, sollten in jedem Fall vermieden werden, da Carfilzomib das Risiko einer venösen Thromboembolie erhöht.
• P-Glykoprotein (P-gp): Carfilzomib ist ein P-gp-Substrat, aber kein BCRP-Substrat. Da es intravenös gegeben und umfangreich metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass Inhibitoren oder Induktoren von P-gp oder BCRP seine Spiegel verändern. In vitro hemmte es bei Konzentrationen, die niedriger waren als die bei therapeutischen Dosen erwarteten, den Efflux-Transport von Digoxin, einem P-gp-Substrat, um 25 %; daher ist Vorsicht bei Digoxin und anderen P-gp-Substraten angebracht.
• Zusammen mit Carfilzomib gegebene Arzneimittel: Die Wechselwirkungen in den Fachinformationen von Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason gelten ebenfalls.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht werden. Carfilzomib wird nur als intravenöse Infusion gegeben. Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten zu Behandlungsbeginn berechnet; bei einer KOF über 2,2 m² wird die Dosis auf Grundlage von 2,2 m² berechnet. Die Dosis muss bei Gewichtsänderungen von 20 % oder weniger nicht angepasst werden. Jeder Behandlungszyklus dauert 28 Tage: Carfilzomib wird an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 gegeben, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhephase (Tage 17 bis 28).

Mit Lenalidomid und Dexamethason

• Infusionsdauer: durchgehend 10 Minuten.
• Zyklus 1: 20 mg/m² an den Tagen 1 und 2 (maximal 44 mg). Bei guter Verträglichkeit 27 mg/m² (maximal 60 mg) an den Tagen 8, 9, 15 und 16.
• Zyklen 2–12: 27 mg/m² an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16.
• Ab Zyklus 13: Die Dosen an den Tagen 8 und 9 entfallen (27 mg/m² an den Tagen 1, 2, 15 und 16).
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Eine Behandlung über 18 Zyklen hinaus sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung beruhen, da die Daten zur Verträglichkeit und Toxizität über 18 Zyklen hinaus begrenzt sind.
• Kombinationspartner: Lenalidomid 25 mg oral an den Tagen 1–21; Dexamethason 40 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22. Die Anfangsdosis von Lenalidomid sollte reduziert werden, wenn dessen eigene Fachinformation dies empfiehlt, beispielsweise bei Nierenfunktionsstörung zu Beginn.

Mit Dexamethason allein

• Infusionsdauer: durchgehend 30 Minuten.
• Zyklus 1: 20 mg/m² an den Tagen 1 und 2 (maximal 44 mg). Bei guter Verträglichkeit 56 mg/m² (maximal 123 mg) an den Tagen 8, 9, 15 und 16.
• Ab Zyklus 2: 56 mg/m² an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• Dexamethason: 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 jedes 28-Tage-Zyklus.

Mit Daratumumab und Dexamethason

• Carfilzomib: dasselbe Schema wie mit Dexamethason allein (30-minütige Infusion; 20 mg/m² an den Tagen 1 und 2 von Zyklus 1, danach 56 mg/m²; maximal 44 mg und 123 mg), bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• Dexamethason: 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie 40 mg an Tag 22 jedes 28-Tage-Zyklus. Bei Patienten über 75 Jahren 20 mg wöchentlich nach der ersten Woche.
• Daratumumab, intravenös: 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, gegeben als 8 mg/kg an den Tagen 1 und 2 von Zyklus 1; danach 16 mg/kg wöchentlich an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2; danach alle 2 Wochen über 4 Zyklen (Zyklen 3 bis 6); danach alle 4 Wochen bis zur Progression.
• Daratumumab, subkutan: 1.800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1 und 2; danach alle 2 Wochen über 4 Zyklen (Zyklen 3 bis 6); danach alle 4 Wochen bis zur Progression.
• Reihenfolge an Tagen, an denen mehrere gegeben werden: Dexamethason, Prämedikation vor der Daratumumab-Infusion, Carfilzomib, Daratumumab, Medikation nach der Daratumumab-Infusion.

Prämedikation und unterstützende Maßnahmen

• Dexamethason wird 30 Minuten bis 4 Stunden vor Carfilzomib gegeben.
• Eine antivirale Prophylaxe sollte erwogen werden, um das Risiko einer Herpes-zoster-Reaktivierung zu verringern.
• Eine Thromboseprophylaxe wird bei allen drei Kombinationen empfohlen, basierend auf den zugrunde liegenden Risiken und dem klinischen Zustand des Patienten.
• Hydratation ist vor der Gabe in Zyklus 1 erforderlich, besonders bei Patienten mit hohem Risiko für ein Tumorlysesyndrom oder eine Nierentoxizität: orale Flüssigkeitszufuhr von 30 ml/kg/Tag über 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1 und 250 bis 500 ml intravenöse Flüssigkeit vor jeder Dosis in Zyklus 1, bei Bedarf mit weiteren 250 bis 500 ml danach. Die Hydratation wird in späteren Zyklen nach Bedarf fortgesetzt. An Tagen, an denen intravenöses Daratumumab gegeben wird, ist sie nicht erforderlich. Das Gesamtflüssigkeitsvolumen kann bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder mit dem Risiko dafür angepasst werden.
• Serumkalium wird monatlich oder nach klinischer Indikation häufiger kontrolliert.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Neutrophile unter 0,5 × 10⁹/l: Dosis aussetzen. Erholen sie sich auf 0,5 × 10⁹/l oder mehr, wird mit derselben Dosisstufe fortgefahren. Bei späteren Abfällen dies wiederholen und beim Wiederbeginn eine Dosisstufe niedriger erwägen.
• Febrile Neutropenie (Neutrophile unter 0,5 × 10⁹/l mit einer oralen Temperatur über 38,5 °C oder zwei Messwerten über 38,0 °C über 2 Stunden): Dosis aussetzen; mit derselben Dosisstufe fortfahren, sobald die Neutrophilen wieder den Ausgangsgrad erreicht haben und das Fieber abgeklungen ist.
• Thrombozyten unter 10 × 10⁹/l oder Blutung mit Thrombozytopenie: Dosis aussetzen. Erholen sich die Thrombozyten auf 10 × 10⁹/l oder mehr und/oder ist die Blutung unter Kontrolle, wird mit derselben Dosisstufe fortgefahren. Bei späteren Abfällen dies wiederholen und eine Dosisstufe niedriger erwägen.
• Nierentoxizität (Serumkreatinin mindestens doppelt so hoch wie zu Beginn; Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Abfall auf 50 % des Ausgangswerts oder weniger; oder Dialysepflichtigkeit): Dosis aussetzen und weiter überwachen. Wiederbeginn, wenn die Nierenfunktion innerhalb von 25 % des Ausgangswerts liegt, wobei eine Dosisstufe niedriger erwogen wird. Bei dialysepflichtigen Patienten wird die Dosis nach der Dialyse gegeben.
• Andere nichthämatologische Toxizität vom Grad 3 oder 4: aussetzen, bis sie abgeklungen ist oder der Ausgangswert wieder erreicht ist, und erwägen, die nächste planmäßige Dosis eine Stufe niedriger wieder zu beginnen.
• Dosisstufen: mit Lenalidomid und Dexamethason 27 mg/m², dann 20 mg/m², dann 15 mg/m². Mit Dexamethason allein oder mit Daratumumab und Dexamethason 56 mg/m², dann 45 mg/m², dann 36 mg/m², dann 27 mg/m². Die Infusionsdauer bleibt gleich. Klingen die Symptome auf der letzten Stufe nicht ab, wird Carfilzomib abgesetzt.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung oder bei chronischer Dialyse, basierend auf pharmakokinetischen Daten. Akutes Nierenversagen war bei Patienten mit niedrigerer Kreatinin-Clearance zu Beginn häufiger, daher wird die Nierenfunktion zu Beginn beurteilt und mindestens monatlich überwacht, insbesondere unter 30 ml/min, wo die Datenlage begrenzt ist. Die Daten für die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind unterhalb von 50 ml/min begrenzt. Die Dialyse-Clearance wurde nicht untersucht, daher wird die Dosis nach der Dialyse gegeben.
• Leberfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung; die Pharmakokinetik wurde bei schwerer Beeinträchtigung nicht untersucht. Leberanomalien, Ereignisse vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Ereignisse waren bei leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung häufiger, daher werden Leberenzyme und Bilirubin zu Beginn und monatlich kontrolliert. Die Daten bei mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung sind sehr begrenzt.
• Ältere Patienten: Bestimmte unerwünschte Ereignisse, darunter Herzinsuffizienz, waren bei Patienten ab 75 Jahren häufiger.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung bei Multiplem Myelom unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Carfilzomib darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Die Dosis von 20/27 mg/m² wird über 10 Minuten und die Dosis von 20/56 mg/m² über 30 Minuten infundiert. Der intravenöse Zugang wird unmittelbar vor und nach der Infusion mit Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % gespült. Carfilzomib darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen infundiert werden. Das Pulver wird vor der Anwendung gemäß den Anweisungen in der Fachinformation rekonstituiert.

Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Da Carfilzomib in Kombination gegeben wird, müssen die Fachinformationen der anderen Arzneimittel vor Behandlungsbeginn gelesen werden. Bei Anwendung von Lenalidomid verdienen dessen Anforderungen an Schwangerschaftstests und Schwangerschaftsverhütung besondere Aufmerksamkeit.

Herzprobleme

Es sind neue oder sich verschlechternde Herzinsuffizienz (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz, Lungenödem und verminderter Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Myokardinfarkt aufgetreten. Ein Tod durch Herzstillstand ist innerhalb eines Tages nach einer Dosis aufgetreten, und tödliche Verläufe wurden bei Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt berichtet.

• Die Patienten werden auf Volumenüberladung überwacht, besonders bei Risiko für eine Herzinsuffizienz.
• Carfilzomib wird bei kardialen Ereignissen vom Grad 3 oder 4 bis zur Erholung ausgesetzt; ein Wiederbeginn mit einer Dosisstufe niedriger wird nach Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen.
• Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei Patienten ab 75 Jahren und bei asiatischen Patienten höher. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten vor der Behandlung beurteilt werden.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem Myokardinfarkt in den letzten 4 Monaten oder unkontrollierter Angina pectoris oder unkontrollierten Arrhythmien waren nicht in den Studien. Sie benötigen zuerst eine umfassende kardiologische Abklärung und danach eine engmaschige Nachsorge.
• Eine Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikuläre Tachykardie wurden berichtet.

Lungenprobleme

Es sind akutes Atemnotsyndrom, akutes Atemversagen und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten, einige davon tödlich. Auch pulmonale Hypertonie wurde berichtet, teils mit tödlichem Verlauf. Carfilzomib wird ausgesetzt, bis diese abklingen (oder auf den Ausgangswert zurückgehen), und ein Wiederbeginn ist eine Nutzen-Risiko-Entscheidung. Dyspnoe ist häufig: Sie sollte abgeklärt werden, um Herz- und Lungenerkrankungen auszuschließen, und Carfilzomib wird bei Dyspnoe vom Grad 3 und 4 ausgesetzt, bis sie abgeklungen ist oder der Ausgangswert wieder erreicht ist.

Hypertonie

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise und hypertensivem Notfall, wurde beobachtet, teils mit tödlichem Verlauf, und wurde häufiger berichtet, wenn Carfilzomib mit Daratumumab kombiniert wurde. Der Blutdruck sollte vor und während der Behandlung kontrolliert und routinemäßig überprüft werden. Die Dosis wird reduziert, wenn die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, und Carfilzomib wird bei einer hypertensiven Krise ausgesetzt, bis sie abgeklungen ist.

Nierenprobleme

Akutes Nierenversagen wurde berichtet, teils mit tödlichem Verlauf. Die Nierenfunktion wird mindestens monatlich oder gemäß anerkannten klinischen Leitlinien überwacht, besonders bei Patienten mit niedrigerer Kreatinin-Clearance zu Beginn, und die Dosis wird je nach Bedarf reduziert oder ausgesetzt.

Tumorlysesyndrom

Es wurden Fälle, auch tödliche, berichtet; Patienten mit hoher Tumorlast haben ein höheres Risiko. Die Patienten sollten vor Zyklus 1 und bei Bedarf in späteren Zyklen gut hydriert sein. Bei Hochrisikopatienten sollten harnsäuresenkende Arzneimittel erwogen werden. Die Serumelektrolyte werden regelmäßig bestimmt, und Carfilzomib wird ausgesetzt, bis das Syndrom abgeklungen ist.

Infusionsreaktionen

Es wurden Infusionsreaktionen berichtet, auch lebensbedrohliche. Zu den Symptomen können Fieber, Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Gesichtsrötung oder -schwellung, Erbrechen, Schwäche, Kurzatmigkeit, niedriger Blutdruck, Ohnmacht, langsamer Herzschlag, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris gehören. Sie können unmittelbar oder bis zu 24 Stunden nach einer Dosis auftreten. Dexamethason vor jeder Dosis verringert ihre Häufigkeit und ihren Schweregrad.

Blutungen und niedrige Thrombozytenzahl

Es wurden Blutungen (gastrointestinal, pulmonal und intrakraniell), häufig mit Thrombozytopenie, berichtet, und einige Fälle verliefen tödlich. Die Thrombozytenzahlen sind an Tag 8 oder Tag 15 jedes 28-Tage-Zyklus am niedrigsten und erholen sich bis zum Beginn des nächsten. Die Thrombozyten werden häufig kontrolliert, und die Dosis wird je nach Bedarf reduziert oder ausgesetzt.

Venöse Thromboembolie

Tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, teils tödlich, wurden berichtet. Patienten mit Risikofaktoren, einschließlich früherer Thrombosen, müssen engmaschig überwacht werden, und beeinflussbare Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie) sollten minimiert werden. Vorsicht ist geboten bei anderen Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie erythropoetische Wirkstoffe oder Hormonersatztherapie. Patienten sollten bei Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Bluthusten oder Schwellung oder Schmerzen in Arm oder Bein ärztliche Hilfe suchen.

Leberprobleme

Leberversagen, auch mit tödlichem Verlauf, und erhöhte Transaminasen wurden berichtet. Leberenzyme und Bilirubin werden zu Beginn und monatlich während der Behandlung kontrolliert, unabhängig von den Ausgangswerten, und die Dosis wird je nach Bedarf reduziert oder ausgesetzt.

Thrombotische Mikroangiopathie

Thrombotische Mikroangiopathie, einschließlich TTP/HUS, wurde berichtet, einige Fälle verliefen tödlich. Die Patienten werden auf Anzeichen überwacht. Bei Verdacht wird Carfilzomib ausgesetzt und der Patient untersucht; wird die Diagnose ausgeschlossen, kann Carfilzomib wieder aufgenommen werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme nach TTP/HUS ist nicht bekannt.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

PRES ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich mit Krampfanfall, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsveränderung und anderen Seh- und neurologischen Störungen zusammen mit Hypertonie äußern kann; neuroradiologische Bildgebung bestätigt sie. Carfilzomib wird bei Verdacht auf PRES abgesetzt. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme ist nicht bekannt.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Alle Patienten sollten vor der Behandlung auf das Hepatitis-B-Virus untersucht werden. Bei positiver Serologie sollte eine antivirale Prophylaxe erwogen werden, mit Überwachung auf klinische und laborchemische Anzeichen einer Reaktivierung während und nach der Behandlung und bei Bedarf mit Rat von Spezialisten. Die Wiederaufnahme von Carfilzomib nach kontrollierter Reaktivierung sollte mit Experten für die Behandlung der Hepatitis B besprochen werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Fälle wurden bei Patienten mit früherer oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie berichtet. Die Patienten werden auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder Verhaltenszeichen überwacht. Bei Verdacht wird die Behandlung ausgesetzt, bis ein Facharzt sie ausgeschlossen hat, und Carfilzomib wird abgesetzt, wenn sie bestätigt wird.

Schwangerschaft, Stillzeit und Empfängnisverhütung

• Frauen im gebärfähigen Alter: wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für einen Monat danach (die Patientin und/oder der Partner). Carfilzomib kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva vermindern. Wegen des höheren Risikos einer venösen Thromboembolie sollten hormonelle Kontrazeptiva, die ein Thromboserisiko bergen, vermieden werden, und eine Patientin, die eines anwendet, sollte auf eine andere wirksame Methode wechseln.
• Männer: wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 3 Monate danach, wenn die Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist und keine wirksame Empfängnisverhütung anwendet.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Befunde bei Tieren kann Carfilzomib fetale Schäden verursachen und sollte daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das Risiko für den Fötus. Wird es angewendet oder wird die Patientin schwanger, sollte sie über die mögliche Gefahr informiert werden. Lenalidomid ist strukturell mit Thalidomid verwandt, einem bekannten humanen Teratogen, das schwere lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht.
• Stillzeit: kontraindiziert.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

• Natrium: 37 mg pro 10-mg-Durchstechflasche, 109 mg pro 30-mg-Durchstechflasche und 216 mg pro 60-mg-Durchstechflasche, entsprechend 1,9 %, 5,5 % und 11 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumzufuhr von 2 g für einen Erwachsenen.
• Cyclodextrin (Betadex-Sulfobutylether-Natrium): 500 mg, 1.500 mg und 3.000 mg pro 10-mg-, 30-mg- und 60-mg-Durchstechflasche, entsprechend 88 mg/kg für einen Erwachsenen von 70 kg.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Carfilzomib hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung, Schwindelgefühl, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder ein Blutdruckabfall wurden beobachtet. Patienten, bei denen eines davon auftritt, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, im Umkarton, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen werden unter Kühlkettenbedingungen versandt und gelagert, bis die Krankenhausapotheke sie zubereitet.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung in der Durchstechflasche, Spritze oder im intravenösen Beutel 24 Stunden bei 2–8 °C oder 4 Stunden bei 25 °C stabil.

3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Die rekonstituierte Lösung sollte vorzugsweise sofort verwendet werden; die Zeit von der Rekonstitution bis zur Verabreichung darf 24 Stunden nicht überschreiten. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht werden. Carfilzomib wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.