Carfilzomib

Carfilzomib is een tetrapeptide-epoxyketon-proteasoomremmer. In preklinische modellen van hematologische tumoren heeft het antiproliferatieve en pro-apoptotische activiteit, en bij dieren vertraagde het de groei van tumoren van multipel myeloom.

Werkingsmechanisme

• Irreversibele binding aan het proteasoom: carfilzomib bindt selectief en irreversibel aan de N-terminale threonine bevattende actieve plaatsen van het 20S-proteasoom, de proteolytische kern van het 26S-proteasoom. Het heeft weinig tot geen activiteit tegen andere klassen van proteasen.
• Belangrijkste katalytische plaats: de 20S-kern heeft chymotrypsine-achtige, trypsine-achtige en caspase-achtige plaatsen. Remming van de chymotrypsine-achtige plaats (subeenheden β5 en β5i) is de meest effectieve manier om celproliferatie te verminderen en leidt tot celcyclusstilstand en apoptose; bij hogere doses remt carfilzomib ook de andere twee plaatsen.
• Mate van remming: doses van 15 mg/m² of hoger remden de chymotrypsine-achtige proteasoomactiviteit in het bloed 1 uur na de eerste dosis consequent met ten minste 80%. De immunoproteasoomsubeenheden LMP2 en MECL1 werden bij 20 mg/m² met 26–32% en 41–49% geremd. De remming hield ten minste 48 uur aan na de eerste dosis van elke doseringsweek.
• Hogere dosis: bij 56 mg/m² bedroeg de chymotrypsine-achtige remming ten minste 90%, met een sterkere remming van andere subeenheden (LMP7, MECL1 en LMP2, respectievelijk ongeveer 8%, 23% en 34% meer dan bij 15–20 mg/m²).
• Combinatie: lenalidomide en dexamethason hadden geen invloed op de proteasoomremming.
• Selectiviteit in vitro: minimale neurotoxiciteit en minimale reactie met niet-proteasomale proteasen.
• Resistentie: er is resistentie waargenomen. Het mechanisme is niet bevestigd, maar upregulatie van P-glycoproteïne kan hieraan bijdragen.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na een infusie van 2 tot 10 minuten met 27 mg/m² was de Cmax 4.232 ng/ml en de AUC 379 ng·u/ml. De blootstelling neemt toe met de dosis tussen 20 en 56 mg/m². Een infusie van 30 minuten geeft een vergelijkbare halfwaardetijd en AUC, maar een 2 tot 3 keer lagere Cmax; bij 56 mg/m² gedurende 30 minuten was de AUC 948 ng·u/ml (ongeveer 2,5 keer die bij 27 mg/m²) en de Cmax 2.079 ng/ml. Er is geen systemische accumulatie bij herhaalde toediening (15 en 20 mg/m², dag 1 en 15 of 16 van cyclus 1).
• Verdeling: het gemiddelde verdelingsvolume bij steady-state is ongeveer 28 l bij 20 mg/m². De in-vitrobinding aan humane plasma-eiwitten bedraagt gemiddeld 97% (0,4–4 micromolair).
• Metabolisme: snel en uitgebreid. De belangrijkste metabolieten in plasma en urine zijn peptidefragmenten en het diol van carfilzomib, dus peptidasesplitsing en epoxidehydrolyse zijn de belangrijkste routes; cytochroom P450 speelt een kleine rol. De metabolieten hebben geen bekende biologische activiteit.
• Eliminatie: halfwaardetijd van 1 uur of minder op dag 1 van cyclus 1 (doses van 15 mg/m² of hoger). De systemische klaring is 151–263 l/uur, hoger dan de leverdoorbloeding, dus de klaring is grotendeels extrahepatisch. Carfilzomib wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme, waarbij de metabolieten in de urine worden uitgescheiden.
• Speciale populaties: leeftijd, geslacht en ras hebben in populatieanalyses geen effect op de farmacokinetiek. De pediatrische gegevens zijn te beperkt om conclusies te trekken.

Carfilzomib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, altijd in combinatie met:

• daratumumab en dexamethason;
• lenalidomide en dexamethason; of
• alleen dexamethason.

• Overgevoeligheid voor carfilzomib of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Omdat carfilzomib in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, zijn ook de contra-indicaties in de SmPC’s van daratumumab, lenalidomide en dexamethason van toepassing.

De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit gepoolde klinische studies (3.878 patiënten). De meest voorkomende reacties, die bij meer dan 20% van de patiënten optraden, waren anemie, vermoeidheid, trombocytopenie, misselijkheid, diarree, koorts, dyspneu, luchtweginfectie, hoesten en neutropenie. Harttoxiciteit en dyspneu traden meestal vroeg in het behandelingsverloop op.

Een vergelijking tussen studies wijst erop dat hartfalen, dyspneu, hypertensie en pulmonale hypertensie dosisafhankelijk kunnen zijn. Ze werden vaker gemeld met het schema van 56 mg/m² met dexamethason (hartfalen 8,2%, dyspneu 30,9%, hypertensie 25,9%, pulmonale hypertensie 1,3%) dan met het schema van 27 mg/m² met lenalidomide en dexamethason (6,4%, 22,7%, 15,8% en 0,8%).

In de studie waarin carfilzomib met daratumumab en dexamethason werd vergeleken met carfilzomib met dexamethason, trad overlijden door bijwerkingen binnen 30 dagen na de laatste dosis op bij 10% versus 5% van de patiënten, meestal door infecties (5% versus 3%); het risico op fatale voorvallen was hoger bij patiënten van 65 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden op bij 56% versus 46%, het vaakst pneumonie (12% versus 9%), koorts (4% versus 2%), influenza (4% versus 1%), sepsis (4% versus 1%), anemie (2% versus 1%), diarree (2% versus 0%) en bronchitis (2% versus 0%).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, luchtweginfectie, trombocytopenie, neutropenie, anemie, lymfopenie, leukopenie, hypokaliëmie, hyperglykemie, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, perifere neuropathie, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, braken, diarree, constipatie, buikpijn, misselijkheid, rugpijn, artralgie, pijn in een extremiteit, spierspasmen, verhoogd creatinine in het bloed, koorts, perifeer oedeem, asthenie, vermoeidheid, koude rillingen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, longinfectie, influenza, herpes zoster, urineweginfectie, bronchitis, gastro-enteritis, virale infectie, nasofaryngitis, rinitis, febriele neutropenie, dehydratie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypercalciëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperurikemie, hypoalbuminemie, angst, verwardheid, paresthesie, hypo-esthesie, cataract, wazig zien, tinnitus, hartfalen, myocardinfarct, atriumfibrilleren, tachycardie, verlaagde ejectiefractie, hartkloppingen, diepe veneuze trombose, hypotensie, blozen, longembolie, longoedeem, epistaxis, orofaryngeale pijn, dysfonie, piepende ademhaling, pulmonale hypertensie, gastro-intestinale bloeding, dyspepsie, kiespijn, verhoogd ALAT, ASAT en gamma-glutamyltransferase, hyperbilirubinemie, huiduitslag, pruritus, erytheem, hyperhidrose, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn op de borst, botpijn, myalgie, spierzwakte, acuut nierletsel, nierfalen, nierfunctiestoornis, verlaagde renale creatinineklaring, pijn op de borst, pijn, reacties op de infusieplaats, griepachtig syndroom, malaise, verhoogd C-reactief proteïne, verhoogd urinezuur in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Clostridium difficile-colitis, cytomegalovirusinfectie, reactivering van hepatitis B-virus, geneesmiddelovergevoeligheid, hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura, tumorlysissyndroom, intracraniële bloeding, beroerte, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, hartstilstand, myocardischemie, pericarditis, pericardiale effusie, ventriculaire tachycardie, hypertensieve crisis, bloeding, acuut respiratoir distress-syndroom, acuut ademhalingsfalen, longbloeding, interstitiële longziekte, pneumonitis, gastro-intestinale perforatie, acute pancreatitis, leverfalen, cholestase, multi-orgaandisfunctiesyndroom.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombotische microangiopathie, hypertensieve noodsituatie, angio-oedeem.

Ernstige reacties die in de SmPC worden vermeld zijn onder meer hartfalen, myocardinfarct, hartstilstand, myocardischemie, interstitiële longziekte, pneumonitis, acuut respiratoir distress-syndroom, acuut ademhalingsfalen, pulmonale hypertensie, hypertensieve crises, acuut nierletsel, tumorlysissyndroom, infusiegerelateerde reacties, gastro-intestinale, intracraniële en longbloedingen, trombocytopenie, leverfalen, reactivering van hepatitis B-virus, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), trombotische microangiopathie en trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom (TTP/HUS).

Carfilzomib wordt voornamelijk afgebroken door peptidase- en epoxidehydrolase-activiteit, dus het is onwaarschijnlijk dat de spiegels ervan worden veranderd door remmers of inductoren van cytochroom P450-enzymen.

• CYP3A4/5: in een klinische studie met oraal midazolam als probe (carfilzomib 27 mg/m²) werd de farmacokinetiek van de probe niet beïnvloed. Van carfilzomib wordt daarom niet verwacht dat het substraten van CYP3A4/5 remt of CYP3A4 induceert. Bij 56 mg/m² is geen studie uitgevoerd.
• Andere CYP-enzymen: carfilzomib remde CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 of 2D6 in vitro niet. Het is niet bekend of het CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 en 2B6 induceert bij therapeutische concentraties, dus voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die substraten van deze enzymen zijn.
• Orale anticonceptiva: zij zijn substraten van deze enzymen, dus hun werkzaamheid kan verminderd zijn. Patiënten die ze gebruiken, moeten overstappen op een alternatieve methode van effectieve anticonceptie. Hormonale anticonceptiva die een risico op trombose met zich meebrengen, moeten in elk geval worden vermeden, omdat carfilzomib het risico op veneuze trombo-embolie verhoogt.
• P-glycoproteïne (P-gp): carfilzomib is een P-gp-substraat, maar geen BCRP-substraat. Omdat het intraveneus wordt gegeven en uitgebreid wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat remmers of inductoren van P-gp of BCRP de spiegels ervan veranderen. In vitro remde het bij concentraties die lager waren dan die welke bij therapeutische doses worden verwacht het effluxtransport van digoxine, een P-gp-substraat, met 25%, dus voorzichtigheid is geboden bij digoxine en andere P-gp-substraten.
• Geneesmiddelen die samen met carfilzomib worden gegeven: de interacties in de SmPC’s van daratumumab, lenalidomide en dexamethason zijn ook van toepassing.

De behandeling moet onder toezicht staan van een arts met ervaring in antikankertherapie. Carfilzomib wordt alleen gegeven als intraveneuze infusie. De dosis wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt bij aanvang; bij een BSA boven 2,2 m² is de dosis gebaseerd op 2,2 m². De dosis hoeft niet te worden aangepast bij gewichtsveranderingen van 20% of minder. Elke behandelcyclus duurt 28 dagen: carfilzomib wordt gegeven op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16, gevolgd door een rustperiode van 12 dagen (dag 17 tot 28).

Met lenalidomide en dexamethason

• Infusieduur: steeds 10 minuten.
• Cyclus 1: 20 mg/m² op dag 1 en 2 (maximaal 44 mg). Indien verdragen, 27 mg/m² (maximaal 60 mg) op dag 8, 9, 15 en 16.
• Cyclus 2–12: 27 mg/m² op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16.
• Vanaf cyclus 13: de doses op dag 8 en 9 worden weggelaten (27 mg/m² op dag 1, 2, 15 en 16).
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Behandeling na 18 cycli moet gebaseerd zijn op een individuele baten-risicobeoordeling, omdat gegevens over verdraagbaarheid en toxiciteit na 18 cycli beperkt zijn.
• Combinatiegeneesmiddelen: lenalidomide 25 mg oraal op dag 1–21; dexamethason 40 mg oraal of intraveneus op dag 1, 8, 15 en 22. De startdosis lenalidomide moet worden verlaagd wanneer de eigen SmPC daartoe adviseert, bijvoorbeeld bij een nierfunctiestoornis bij aanvang.

Met alleen dexamethason

• Infusieduur: steeds 30 minuten.
• Cyclus 1: 20 mg/m² op dag 1 en 2 (maximaal 44 mg). Indien verdragen, 56 mg/m² (maximaal 123 mg) op dag 8, 9, 15 en 16.
• Cyclus 2 en later: 56 mg/m² op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Dexamethason: 20 mg oraal of intraveneus op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van elke cyclus van 28 dagen.

Met daratumumab en dexamethason

• Carfilzomib: hetzelfde schema als met alleen dexamethason (infusie van 30 minuten; 20 mg/m² op dag 1 en 2 van cyclus 1, daarna 56 mg/m²; maximaal 44 mg en 123 mg), tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Dexamethason: 20 mg oraal of intraveneus op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16, en 40 mg op dag 22 van elke cyclus van 28 dagen. Voor patiënten boven 75 jaar 20 mg per week na de eerste week.
• Daratumumab, intraveneus: 16 mg/kg werkelijk lichaamsgewicht, gegeven als 8 mg/kg op dag 1 en 2 van cyclus 1; daarna 16 mg/kg per week op dag 8, 15 en 22 van cyclus 1 en dag 1, 8, 15 en 22 van cyclus 2; daarna elke 2 weken gedurende 4 cycli (cyclus 3 tot 6); daarna elke 4 weken tot progressie.
• Daratumumab, subcutaan: 1.800 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van cyclus 1 en 2; daarna elke 2 weken gedurende 4 cycli (cyclus 3 tot 6); daarna elke 4 weken tot progressie.
• Volgorde op dagen waarop meerdere middelen worden gegeven: dexamethason, premedicatie voor de daratumumab-infusie, carfilzomib, daratumumab, medicatie na de daratumumab-infusie.

Premedicatie en ondersteunende maatregelen

• Dexamethason wordt 30 minuten tot 4 uur vóór carfilzomib gegeven.
• Antivirale profylaxe moet worden overwogen om het risico op herpes zoster-reactivering te verminderen.
• Tromboprofylaxe wordt aanbevolen bij alle drie de combinaties, op basis van de onderliggende risico’s en de klinische status van de patiënt.
• Hydratatie is vereist vóór toediening in cyclus 1, vooral bij patiënten met een hoog risico op tumorlysissyndroom of niertoxiciteit: orale vloeistof van 30 ml/kg/dag gedurende 48 uur vóór dag 1 van cyclus 1, en 250 tot 500 ml intraveneuze vloeistof vóór elke dosis in cyclus 1, met zo nodig daarna nog eens 250 tot 500 ml. De hydratatie wordt in latere cycli voortgezet naar behoefte. Ze is niet nodig op dagen waarop intraveneus daratumumab wordt gegeven. Het totale vloeistofvolume kan worden aangepast bij patiënten met of met een risico op hartfalen.
• Serumkalium wordt maandelijks gecontroleerd, of vaker indien klinisch geïndiceerd.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l: de dosis onderbreken. Als ze herstellen tot 0,5 × 10⁹/l of meer, doorgaan met hetzelfde dosisniveau. Bij latere dalingen dit herhalen en bij herstart één dosisniveau lager overwegen.
• Febriele neutropenie (neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l met een orale temperatuur boven 38,5 °C, of twee metingen boven 38,0 °C gedurende 2 uur): de dosis onderbreken; hervatten op hetzelfde dosisniveau zodra de neutrofielen terug zijn op de uitgangsgraad en de koorts is verdwenen.
• Bloedplaatjes onder 10 × 10⁹/l, of bloeding met trombocytopenie: de dosis onderbreken. Als de bloedplaatjes herstellen tot 10 × 10⁹/l of meer en/of de bloeding onder controle is, doorgaan met hetzelfde dosisniveau. Bij latere dalingen dit herhalen en één dosisniveau lager overwegen.
• Niertoxiciteit (serumcreatinine ten minste tweemaal de uitgangswaarde; creatinineklaring onder 15 ml/min of gedaald tot 50% van de uitgangswaarde of minder; of dialyse nodig): de dosis onderbreken en blijven controleren. Herstarten wanneer de nierfunctie binnen 25% van de uitgangswaarde ligt, waarbij één dosisniveau lager wordt overwogen. Bij patiënten die dialyse ondergaan, de dosis na de dialyse geven.
• Andere niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4: onderbreken tot herstel of terugkeer naar de uitgangswaarde, en overwegen de volgende geplande dosis één niveau lager te herstarten.
• Dosisniveaus: met lenalidomide en dexamethason 27 mg/m², dan 20 mg/m², dan 15 mg/m². Met alleen dexamethason, of met daratumumab en dexamethason, 56 mg/m², dan 45 mg/m², dan 36 mg/m², dan 27 mg/m². De infusietijden blijven hetzelfde. Als de symptomen op het laatste niveau niet verdwijnen, wordt carfilzomib gestaakt.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte, matige of ernstige stoornis of bij chronische dialyse, op basis van farmacokinetische gegevens. Acuut nierfalen kwam vaker voor bij patiënten met een lagere creatinineklaring bij aanvang, dus de nierfunctie wordt bij aanvang beoordeeld en ten minste maandelijks gecontroleerd, met name onder 30 ml/min, waar de gegevens beperkt zijn. De gegevens voor de combinatie met lenalidomide en dexamethason zijn beperkt onder 50 ml/min. De dialyseklaring is niet onderzocht, dus de dosis wordt na de dialyse gegeven.
• Leverfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte of matige stoornis; de farmacokinetiek is niet geëvalueerd bij ernstige stoornis. Leverafwijkingen, voorvallen van graad 3 of hoger en ernstige voorvallen kwamen vaker voor bij lichte of matige stoornis, dus leverenzymen en bilirubine worden bij aanvang en maandelijks gecontroleerd. De gegevens bij matige en ernstige stoornis zijn zeer beperkt.
• Ouderen: bepaalde bijwerkingen, waaronder hartfalen, kwamen vaker voor bij patiënten van 75 jaar of ouder.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij multipel myeloom onder de 18 jaar.

Wijze van toediening

Carfilzomib mag niet worden gegeven als intraveneuze push of bolus. De dosis van 20/27 mg/m² wordt gedurende 10 minuten en de dosis van 20/56 mg/m² gedurende 30 minuten geïnfundeerd. De intraveneuze lijn wordt direct vóór en na de infusie doorgespoeld met natriumchloride 0,9%- of glucose 5%-oplossing. Carfilzomib mag niet worden gemengd of geïnfundeerd met andere geneesmiddelen. Het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd volgens de instructies in de SmPC.

Gebruik met andere geneesmiddelen

Omdat carfilzomib in combinatie wordt gegeven, moeten de SmPC’s van de andere geneesmiddelen worden gelezen voordat de behandeling start. Wanneer lenalidomide wordt gebruikt, verdienen de eisen voor zwangerschapstests en zwangerschapspreventie bijzondere aandacht.

Hartproblemen

Nieuw of verergerd hartfalen (waaronder congestief hartfalen, longoedeem en verlaagde ejectiefractie), myocardischemie en myocardinfarct zijn opgetreden. Overlijden door hartstilstand is binnen een dag na een dosis opgetreden, en fatale afloop is gemeld bij hartfalen en myocardinfarct.

• Patiënten worden gecontroleerd op volumeoverbelasting, vooral als zij een risico op hartfalen hebben.
• Carfilzomib wordt onderbroken bij hartgebeurtenissen van graad 3 of 4 tot herstel; een herstart met één dosisniveau lager wordt overwogen op basis van een baten-risicoafweging.
• Het risico op hartfalen is hoger bij patiënten van 75 jaar of ouder en bij Aziatische patiënten. Cardiovasculaire risicofactoren moeten vóór de behandeling worden beoordeeld.
• Patiënten met hartfalen van NYHA-klasse III of IV, een myocardinfarct in de afgelopen 4 maanden, of ongecontroleerde angina pectoris of aritmieën maakten geen deel uit van de studies. Zij hebben eerst een uitgebreide cardiologische beoordeling nodig en daarna nauwe opvolging.
• Verlenging van het QT-interval en ventriculaire tachycardie zijn gemeld.

Longproblemen

Acuut respiratoir distress-syndroom, acuut ademhalingsfalen en acute diffuse infiltratieve longziekte zoals pneumonitis en interstitiële longziekte zijn opgetreden, sommige fataal. Ook pulmonale hypertensie is gemeld, sommige fataal. Carfilzomib wordt onderbroken tot deze verdwijnen (of terugkeren naar de uitgangswaarde), en een herstart is een baten-risicobeslissing. Dyspneu is vaak: deze moet worden beoordeeld om hart- en longaandoeningen uit te sluiten, en carfilzomib wordt bij dyspneu van graad 3 en 4 onderbroken tot herstel of terugkeer naar de uitgangswaarde.

Hypertensie

Hypertensie, waaronder hypertensieve crisis en hypertensieve noodsituatie, is waargenomen, deels fataal, en werd vaker gemeld wanneer carfilzomib met daratumumab werd gecombineerd. De bloeddruk moet vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en routinematig worden gemeten. De dosis wordt verlaagd als de hypertensie niet onder controle kan worden gebracht, en carfilzomib wordt bij een hypertensieve crisis onderbroken tot deze is verdwenen.

Nierproblemen

Acuut nierfalen is gemeld, deels fataal. De nierfunctie wordt ten minste maandelijks gecontroleerd, of volgens aanvaarde klinische richtlijnen, met name bij patiënten met een lagere creatinineklaring bij aanvang, en de dosis wordt zo nodig verlaagd of onderbroken.

Tumorlysissyndroom

Er zijn gevallen gemeld, ook fatale; patiënten met een hoge tumorlast lopen een groter risico. Patiënten moeten vóór cyclus 1 en zo nodig in latere cycli goed gehydrateerd zijn. Urinezuurverlagende geneesmiddelen moeten worden overwogen bij patiënten met een hoog risico. Serumelektrolyten worden regelmatig gemeten, en carfilzomib wordt onderbroken tot het syndroom is verdwenen.

Infusiereacties

Infusiereacties, ook levensbedreigende, zijn gemeld. Symptomen kunnen zijn koorts, koude rillingen, gewrichts- of spierpijn, blozen of zwelling van het gezicht, braken, zwakte, kortademigheid, lage bloeddruk, flauwvallen, trage hartslag, een beklemmend gevoel op de borst of angina pectoris. Ze kunnen direct of tot 24 uur na een dosis optreden. Dexamethason vóór elke dosis vermindert hoe vaak en hoe ernstig ze zijn.

Bloedingen en laag aantal bloedplaatjes

Bloedingen (gastro-intestinaal, pulmonaal en intracraniaal), vaak met trombocytopenie, zijn gemeld en sommige gevallen waren fataal. Het aantal bloedplaatjes is het laagst op dag 8 of dag 15 van elke cyclus van 28 dagen en herstelt vóór het begin van de volgende. Bloedplaatjes worden vaak gecontroleerd, en de dosis wordt zo nodig verlaagd of onderbroken.

Veneuze trombo-embolie

Diepe veneuze trombose en longembolie, sommige fataal, zijn gemeld. Patiënten met risicofactoren, waaronder eerdere trombose, moeten nauwlettend worden gecontroleerd, en beïnvloedbare risicofactoren (roken, hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden geminimaliseerd. Voorzichtigheid is geboden bij andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen, zoals erytropoëtische middelen of hormoonvervangende therapie. Patiënten moeten medische hulp zoeken bij kortademigheid, pijn op de borst, bloed ophoesten, of zwelling of pijn in een arm of been.

Leverproblemen

Leverfalen, ook met fatale afloop, en verhoogde transaminasen zijn gemeld. Leverenzymen en bilirubine worden bij aanvang en maandelijks tijdens de behandeling gecontroleerd, ongeacht de uitgangswaarden, en de dosis wordt zo nodig verlaagd of onderbroken.

Trombotische microangiopathie

Trombotische microangiopathie, waaronder TTP/HUS, is gemeld, sommige gevallen waren fataal. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen. Bij vermoeden wordt carfilzomib onderbroken en wordt de patiënt onderzocht; als de diagnose wordt uitgesloten, kan carfilzomib opnieuw worden gestart. De veiligheid van herstarten na TTP/HUS is niet bekend.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

PRES is een zeldzame neurologische aandoening die zich kan presenteren met convulsie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, veranderd bewustzijn en andere visuele en neurologische stoornissen, samen met hypertensie; neuroradiologische beeldvorming bevestigt de diagnose. Carfilzomib wordt gestaakt als PRES wordt vermoed. De veiligheid van herstarten is niet bekend.

Reactivering van hepatitis B-virus

Alle patiënten moeten vóór de behandeling worden gescreend op hepatitis B-virus. Bij een positieve serologie moet antivirale profylaxe worden overwogen, met controle op klinische en laboratoriumtekenen van reactivering tijdens en na de behandeling en zo nodig advies van specialisten. Het hervatten van carfilzomib nadat de reactivering onder controle is, moet worden besproken met deskundigen op het gebied van de behandeling van hepatitis B.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Er zijn gevallen gemeld bij patiënten met eerdere of gelijktijdige immunosuppressieve therapie. Patiënten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige tekenen. Bij vermoeden wordt de behandeling onderbroken tot een specialist het heeft uitgesloten, en carfilzomib wordt gestaakt als het wordt bevestigd.

Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende één maand daarna (de patiënte en/of partner). Carfilzomib kan de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderen. Vanwege het hogere risico op veneuze trombo-embolie moeten hormonale anticonceptiva die een risico op trombose met zich meebrengen worden vermeden, en een patiënte die er een gebruikt, moet overstappen op een andere effectieve methode.
• Mannen: effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna als de partner zwanger is of zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Op basis van het werkingsmechanisme en de bevindingen bij dieren kan carfilzomib schade aan de foetus veroorzaken, dus het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Als het wordt gebruikt, of de patiënte zwanger wordt, moet zij worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar. Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, een bekend teratogeen bij de mens dat ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd.

Hulpstoffen met bekend effect

• Natrium: 37 mg per injectieflacon van 10 mg, 109 mg per injectieflacon van 30 mg en 216 mg per injectieflacon van 60 mg, gelijk aan 1,9%, 5,5% en 11% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse natriuminname van 2 g voor een volwassene.
• Cyclodextrine (betadex-sulfobutylether-natrium): 500 mg, 1.500 mg en 3.000 mg per injectieflacon van 10 mg, 30 mg en 60 mg, gelijk aan 88 mg/kg voor een volwassene van 70 kg.

Effect op de rijvaardigheid

Carfilzomib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen, wazig zien, slaperigheid en/of een daling van de bloeddruk zijn waargenomen. Patiënten die een van deze verschijnselen hebben, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. De injectieflacons worden onder koudeketencondities verzonden en bewaard totdat de ziekenhuisapotheek ze bereidt.

Na reconstitutie is de oplossing gedurende 24 uur bij 2–8 °C of gedurende 4 uur bij 25 °C stabiel in de injectieflacon, spuit of intraveneuze zak.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. De gereconstitueerde oplossing moet bij voorkeur onmiddellijk worden gebruikt; de tijd tussen reconstitutie en toediening mag niet langer zijn dan 24 uur. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling moet onder toezicht staan van een arts met ervaring in antikankertherapie. Carfilzomib wordt in het ziekenhuis als intraveneuze infusie gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.