Карфілзоміб

Карфілзоміб — тетрапептидний епоксикетоновий інгібітор протеасом. У доклінічних моделях гематологічних пухлин він має антипроліферативну та проапоптотичну активність, а у тварин сповільнював ріст пухлин множинної мієломи.

Механізм дії

• Незворотне зв’язування з протеасомою: карфілзоміб селективно та незворотно зв’язується з активними центрами, що містять N-кінцевий треонін, у 20S протеасомі — протеолітичному ядрі 26S протеасоми. Активність щодо інших класів протеаз у нього мінімальна або відсутня.
• Ключовий каталітичний центр: ядро 20S містить хімотрипсиноподібний, трипсиноподібний та каспазоподібний центри. Інгібування хімотрипсиноподібного центру (субодиниці β5 та β5i) — найефективніший спосіб знизити проліферацію клітин; воно призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу; у вищих дозах карфілзоміб інгібує й два інші центри.
• Ступінь інгібування: дози 15 мг/м² і вище стабільно інгібували щонайменше 80 % хімотрипсиноподібної активності протеасоми в крові через 1 годину після першої дози. Субодиниці імунопротеасоми LMP2 та MECL1 при дозі 20 мг/м² інгібувалися на 26–32 % та 41–49 % відповідно. Інгібування зберігалося щонайменше 48 годин після першої дози кожного тижня введення.
• Вища доза: при 56 мг/м² інгібування хімотрипсиноподібної активності становило щонайменше 90 %, з більш вираженим інгібуванням інших субодиниць (LMP7, MECL1 та LMP2 — приблизно на 8 %, 23 % та 34 % більше, ніж при 15–20 мг/м²).
• Комбінація: леналідомід і дексаметазон не впливали на інгібування протеасоми.
• Селективність in vitro: мінімальна нейротоксичність і мінімальна взаємодія з непротеасомними протеазами.
• Резистентність: спостерігалася резистентність. Механізм не підтверджений, але підвищення експресії P-глікопротеїну може сприяти цьому.

Фармакокінетика

• Експозиція: після інфузії 27 мг/м² протягом 2–10 хвилин Cmax становила 4 232 нг/мл, а AUC — 379 нг·год/мл. Експозиція зростає зі збільшенням дози в діапазоні від 20 до 56 мг/м². При 30-хвилинній інфузії період напіввиведення та AUC подібні, але Cmax у 2–3 рази нижча; при 56 мг/м² протягом 30 хвилин AUC становила 948 нг·год/мл (приблизно у 2,5 раза більше, ніж при 27 мг/м²), а Cmax — 2 079 нг/мл. При повторному введенні системної кумуляції немає (15 та 20 мг/м², дні 1 та 15 або 16 циклу 1).
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 28 л при 20 мг/м². Зв’язування з білками плазми людини in vitro в середньому становить 97 % (0,4–4 мкМ).
• Метаболізм: швидкий і значний. Основні метаболіти в плазмі та сечі — пептидні фрагменти та діол карфілзомібу, тому основні шляхи — розщеплення пептидазами та гідроліз епоксиду; цитохром P450 відіграє незначну роль. Метаболіти не мають відомої біологічної активності.
• Виведення: період напіввиведення — 1 година або менше в день 1 циклу 1 (дози 15 мг/м² і вище). Системний кліренс становить 151–263 л/год, що перевищує печінковий кровотік, тому кліренс переважно позапечінковий. Карфілзоміб виводиться переважно шляхом метаболізму, метаболіти виводяться із сечею.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику за даними популяційного аналізу. Педіатричних даних занадто мало, щоб робити висновки.

Карфілзоміб показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали щонайменше одну попередню терапію, завжди в комбінації з:

• даратумумабом і дексаметазоном;
• леналідомідом і дексаметазоном або
• лише дексаметазоном.

• Гіперчутливість до карфілзомібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.
• Оскільки карфілзоміб застосовується в комбінації з іншими препаратами, протипоказання, зазначені в SmPC даратумумабу, леналідоміду та дексаметазону, також діють.

Наведені нижче частоти отримано в об’єднаних клінічних дослідженнях (3 878 пацієнтів). Найчастішими реакціями, що виникали більш ніж у 20 % пацієнтів, були анемія, втома, тромбоцитопенія, нудота, діарея, гарячка, задишка, інфекція дихальних шляхів, кашель і нейтропенія. Кардіотоксичність і задишка, як правило, виникали на ранніх етапах лікування.

Порівняння між дослідженнями дозволяє припустити, що серцева недостатність, задишка, артеріальна гіпертензія та легенева гіпертензія можуть бути дозозалежними. Про них повідомляли частіше за режиму 56 мг/м² з дексаметазоном (серцева недостатність 8,2 %, задишка 30,9 %, артеріальна гіпертензія 25,9 %, легенева гіпертензія 1,3 %), ніж за режиму 27 мг/м² з леналідомідом і дексаметазоном (6,4 %, 22,7 %, 15,8 % та 0,8 %).

У дослідженні, в якому карфілзоміб з даратумумабом і дексаметазоном порівнювали з карфілзомібом з дексаметазоном, смерті від небажаних явищ упродовж 30 днів після останньої дози сталися у 10 % проти 5 % пацієнтів, найчастіше від інфекцій (5 % проти 3 %); ризик летальних наслідків був вищим у пацієнтів віком 65 років і старше. Серйозні небажані явища виникли у 56 % проти 46 %, найчастіше — пневмонія (12 % проти 9 %), гарячка (4 % проти 2 %), грип (4 % проти 1 %), сепсис (4 % проти 1 %), анемія (2 % проти 1 %), діарея (2 % проти 0 %) та бронхіт (2 % проти 0 %).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція дихальних шляхів, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лімфопенія, лейкопенія, гіпокаліємія, гіперглікемія, зниження апетиту, безсоння, запаморочення, периферична нейропатія, головний біль, артеріальна гіпертензія, задишка, кашель, блювання, діарея, запор, біль у животі, нудота, біль у спині, артралгія, біль у кінцівці, м’язові спазми, підвищення креатиніну в крові, гарячка, периферичні набряки, астенія, втома, озноб.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, інфекція легень, грип, оперізувальний герпес, інфекція сечовивідних шляхів, бронхіт, гастроентерит, вірусна інфекція, назофарингіт, риніт, фебрильна нейтропенія, зневоднення, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, гіпоальбумінемія, тривога, сплутаність свідомості, парестезія, гіпестезія, катаракта, нечіткість зору, шум у вухах, серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, тахікардія, зниження фракції викиду, серцебиття, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпотензія, припливи, тромбоемболія легеневої артерії, набряк легень, носова кровотеча, біль у ротоглотці, дисфонія, свистяче дихання, легенева гіпертензія, шлунково-кишкова кровотеча, диспепсія, зубний біль, підвищення АЛТ, АСТ та гамма-глутамілтрансферази, гіпербілірубінемія, висип, свербіж шкіри, еритема, гіпергідроз, скелетно-м’язовий біль, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, міалгія, м’язова слабкість, гостре ураження нирок, ниркова недостатність, порушення функції нирок, зниження ниркового кліренсу креатиніну, біль у грудях, біль, реакції в місці інфузії, грипоподібний стан, нездужання, підвищення С-реактивного білка, підвищення сечової кислоти в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): коліт, спричинений Clostridium difficile, цитомегаловірусна інфекція, реактивація вірусу гепатиту B, лікарська гіперчутливість, гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, синдром лізису пухлини, внутрішньочерепний крововилив, інсульт, синдром задньої оборотної енцефалопатії, зупинка серця, ішемія міокарда, перикардит, перикардіальний випіт, шлуночкова тахікардія, гіпертонічний криз, кровотеча, гострий респіраторний дистрес-синдром, гостра дихальна недостатність, легенева кровотеча, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, перфорація шлунково-кишкового тракту, гострий панкреатит, печінкова недостатність, холестаз, синдром поліорганної дисфункції.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботична мікроангіопатія, гіпертонічний невідкладний стан, ангіоневротичний набряк.

До серйозних реакцій, перелічених у SmPC, належать серцева недостатність, інфаркт міокарда, зупинка серця, ішемія міокарда, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, гостра дихальна недостатність, легенева гіпертензія, гіпертонічні кризи, гостре ураження нирок, синдром лізису пухлини, реакції, пов’язані з інфузією, шлунково-кишкова, внутрішньочерепна та легенева кровотеча, тромбоцитопенія, печінкова недостатність, реактивація вірусу гепатиту B, синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES), тромботична мікроангіопатія та тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром (ТТП/ГУС).

Карфілзоміб розщеплюється переважно під дією пептидаз та епоксидгідролази, тому малоймовірно, що його рівні зміняться під впливом інгібіторів або індукторів ферментів цитохрому P450.

• CYP3A4/5: у клінічному дослідженні з пероральним мідазоламом як маркерним субстратом (карфілзоміб 27 мг/м²) фармакокінетика маркерного субстрату не змінилася. Тому не очікується, що карфілзоміб інгібує субстрати CYP3A4/5 або індукує CYP3A4. Дослідження при 56 мг/м² не проводилося.
• Інші ферменти CYP: карфілзоміб не інгібував CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 або 2D6 in vitro. Невідомо, чи індукує він CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 і 2B6 у терапевтичних концентраціях, тому рекомендується обережність при застосуванні препаратів, що є субстратами цих ферментів.
• Пероральні контрацептиви: вони є субстратами цих ферментів, тому їхня ефективність може знижуватися. Пацієнтам, які їх застосовують, слід перейти на альтернативний метод ефективної контрацепції. Гормональних контрацептивів, що несуть ризик тромбозу, у будь-якому разі слід уникати, оскільки карфілзоміб підвищує ризик венозної тромбоемболії.
• P-глікопротеїн (P-gp): карфілзоміб є субстратом P-gp, але не субстратом BCRP. Оскільки він вводиться внутрішньовенно та активно метаболізується, інгібітори або індуктори P-gp чи BCRP навряд чи змінять його рівні. In vitro в концентраціях нижчих, ніж очікувані при терапевтичних дозах, він інгібував ефлюксний транспорт дигоксину, субстрату P-gp, на 25 %, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні дигоксину та інших субстратів P-gp.
• Препарати, що застосовуються разом з карфілзомібом: взаємодії, зазначені в SmPC даратумумабу, леналідоміду та дексаметазону, також діють.

Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Карфілзоміб вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії. Дозу розраховують за вихідною площею поверхні тіла (ППТ) пацієнта; при ППТ понад 2,2 м² дозу розраховують виходячи з 2,2 м². Коригувати дозу при зміні маси тіла на 20 % або менше не потрібно. Кожен цикл лікування триває 28 днів: карфілзоміб вводять у дні 1, 2, 8, 9, 15 та 16, після чого настає 12-денна перерва (дні з 17 по 28).

З леналідомідом і дексаметазоном

• Час інфузії: упродовж усього лікування 10 хвилин.
• Цикл 1: 20 мг/м² у дні 1 та 2 (максимум 44 мг). За хорошої переносимості — 27 мг/м² (максимум 60 мг) у дні 8, 9, 15 та 16.
• Цикли 2–12: 27 мг/м² у дні 1, 2, 8, 9, 15 та 16.
• З циклу 13: дози в дні 8 та 9 пропускають (27 мг/м² у дні 1, 2, 15 та 16).
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Лікування довше 18 циклів має ґрунтуватися на індивідуальній оцінці співвідношення користі та ризику, оскільки дані про переносимість і токсичність при лікуванні довше 18 циклів обмежені.
• Комбіновані препарати: леналідомід 25 мг внутрішньо в дні 1–21; дексаметазон 40 мг внутрішньо або внутрішньовенно в дні 1, 8, 15 та 22. Початкову дозу леналідоміду слід знизити, якщо це рекомендує його власний SmPC, наприклад при вихідному порушенні функції нирок.

Лише з дексаметазоном

• Час інфузії: упродовж усього лікування 30 хвилин.
• Цикл 1: 20 мг/м² у дні 1 та 2 (максимум 44 мг). За хорошої переносимості — 56 мг/м² (максимум 123 мг) у дні 8, 9, 15 та 16.
• Цикл 2 і наступні: 56 мг/м² у дні 1, 2, 8, 9, 15 та 16.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Дексаметазон: 20 мг внутрішньо або внутрішньовенно в дні 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 та 23 кожного 28-денного циклу.

З даратумумабом і дексаметазоном

• Карфілзоміб: та сама схема, що й з одним дексаметазоном (30-хвилинна інфузія; 20 мг/м² у дні 1 та 2 циклу 1, потім 56 мг/м²; максимум 44 мг і 123 мг) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Дексаметазон: 20 мг внутрішньо або внутрішньовенно в дні 1, 2, 8, 9, 15 та 16 і 40 мг у день 22 кожного 28-денного циклу. Пацієнтам старше 75 років — по 20 мг щотижня після першого тижня.
• Даратумумаб внутрішньовенно: 16 мг/кг фактичної маси тіла, що вводяться як 8 мг/кг у дні 1 та 2 циклу 1; потім по 16 мг/кг щотижня в дні 8, 15 та 22 циклу 1 і в дні 1, 8, 15 та 22 циклу 2; потім кожні 2 тижні протягом 4 циклів (цикли з 3 по 6); потім кожні 4 тижні до прогресування.
• Даратумумаб підшкірно: 1 800 мг у дні 1, 8, 15 та 22 циклів 1 і 2; потім кожні 2 тижні протягом 4 циклів (цикли з 3 по 6); потім кожні 4 тижні до прогресування.
• Послідовність у дні, коли вводять кілька препаратів: дексаметазон, препарати для премедикації перед інфузією даратумумабу, карфілзоміб, даратумумаб, препарати після інфузії даратумумабу.

Премедикація та підтримувальні заходи

• Дексаметазон вводять за період від 30 хвилин до 4 годин до введення карфілзомібу.
• Противірусну профілактику слід розглянути для зниження ризику реактивації оперізувального герпесу.
• Тромбопрофілактика рекомендується при всіх трьох комбінаціях з урахуванням вихідних ризиків і клінічного стану пацієнта.
• Гідратація необхідна перед введенням у циклі 1, особливо у пацієнтів з високим ризиком синдрому лізису пухлини або ниркової токсичності: пероральне введення рідини 30 мл/кг/добу протягом 48 годин до дня 1 циклу 1 та від 250 до 500 мл рідини внутрішньовенно перед кожною дозою циклу 1, за потреби ще від 250 до 500 мл після неї. У наступних циклах гідратацію продовжують за потреби. У дні, коли вводять даратумумаб внутрішньовенно, вона не потрібна. Загальний об’єм рідини можна коригувати у пацієнтів із серцевою недостатністю або з ризиком її розвитку.
• Калій сироватки контролюють щомісяця або частіше за клінічними показаннями.

Корекція дози при побічних ефектах

• Нейтрофіли нижче 0,5 × 10⁹/л: призупинити введення дози. Якщо вони відновлюються до 0,5 × 10⁹/л або вище, продовжити з тим самим рівнем дози. При подальших зниженнях повторити це та розглянути можливість відновлення на один рівень дози нижче.
• Фебрильна нейтропенія (нейтрофіли нижче 0,5 × 10⁹/л при температурі в роті вище 38,5 °C або двох вимірюваннях вище 38,0 °C протягом 2 годин): призупинити введення дози; відновити з тим самим рівнем дози, коли нейтрофіли повернуться до вихідного ступеня, а гарячка мине.
• Тромбоцити нижче 10 × 10⁹/л або кровотеча при тромбоцитопенії: призупинити введення дози. Якщо тромбоцити відновлюються до 10 × 10⁹/л або вище та/або кровотечу зупинено, продовжити з тим самим рівнем дози. При подальших зниженнях повторити це та розглянути можливість зниження на один рівень дози.
• Ниркова токсичність (креатинін сироватки щонайменше вдвічі вищий за вихідний; кліренс креатиніну нижче 15 мл/хв або зниження до 50 % від вихідного чи менше; або потреба в діалізі): призупинити введення дози та продовжувати спостереження. Відновити, коли функція нирок буде в межах 25 % від вихідної, розглянувши зниження на один рівень дози. У пацієнтів на діалізі вводити дозу після діалізу.
• Інша негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня: призупинити до розв’язання або повернення до вихідного рівня та розглянути відновлення наступної запланованої дози на один рівень нижче.
• Рівні дози: з леналідомідом і дексаметазоном — 27 мг/м², потім 20 мг/м², потім 15 мг/м². З одним дексаметазоном або з даратумумабом і дексаметазоном — 56 мг/м², потім 45 мг/м², потім 36 мг/м², потім 27 мг/м². Час інфузії залишається незмінним. Якщо симптоми не минають на останньому рівні, карфілзоміб скасовують.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: зміна початкової дози не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні або при хронічному діалізі, виходячи з фармакокінетичних даних. Гостра ниркова недостатність частіше виникала у пацієнтів із нижчим вихідним кліренсом креатиніну, тому функцію нирок оцінюють на початку лікування та контролюють щонайменше щомісяця, особливо при кліренсі нижче 30 мл/хв, коли дані обмежені. Дані щодо комбінації з леналідомідом і дексаметазоном обмежені при кліренсі нижче 50 мл/хв. Кліренс при діалізі не вивчався, тому дозу вводять після діалізу.
• Порушення функції печінки: зміна початкової дози не потрібна при легкому або помірному порушенні; фармакокінетика при тяжкому порушенні не оцінювалася. Порушення з боку печінки, явища 3 ступеня і вище та серйозні явища частіше траплялися при легкому або помірному порушенні, тому ферменти печінки та білірубін перевіряють на початку лікування та щомісяця. Дані при помірному та тяжкому порушенні дуже обмежені.
• Пацієнти літнього віку: деякі небажані явища, зокрема серцева недостатність, частіше траплялися у пацієнтів віком 75 років і старше.
• Діти та підлітки: немає відповідного застосування при множинній мієломі у віці до 18 років.

Спосіб застосування

Карфілзоміб не можна вводити у вигляді внутрішньовенної струминної ін’єкції або болюсу. Дозу 20/27 мг/м² вводять інфузією протягом 10 хвилин, а дозу 20/56 мг/м² — протягом 30 хвилин. Внутрішньовенну лінію промивають розчином натрію хлориду 0,9 % або глюкози 5 % безпосередньо до та після інфузії. Карфілзоміб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або вводити разом з ними. Порошок відновлюють перед застосуванням відповідно до інструкцій у SmPC.

Застосування з іншими лікарськими засобами

Оскільки карфілзоміб застосовується в комбінації, перед початком лікування необхідно прочитати SmPC інших препаратів. При використанні леналідоміду особливої уваги потребують його вимоги щодо тестування на вагітність та її запобігання.

Проблеми із серцем

Спостерігалися нова або посилювана серцева недостатність (зокрема застійна серцева недостатність, набряк легень і зниження фракції викиду), ішемія та інфаркт міокарда. Смерть від зупинки серця настала протягом доби після введення дози, а летальні наслідки повідомлялися при серцевій недостатності та інфаркті міокарда.

• За пацієнтами спостерігають для виявлення об’ємного перевантаження, особливо при ризику серцевої недостатності.
• Карфілзоміб призупиняють при серцевих явищах 3 або 4 ступеня до відновлення; відновлення на один рівень дози нижче розглядають, виходячи зі співвідношення користі та ризику.
• Ризик серцевої недостатності вищий у пацієнтів віком 75 років і старше та в азійських пацієнтів. Перед лікуванням слід оцінити серцево-судинні фактори ризику.
• Пацієнти із серцевою недостатністю III або IV класу за NYHA, інфарктом міокарда за останні 4 місяці або неконтрольованою стенокардією чи аритміями до досліджень не включалися. Їм необхідні спочатку всебічна кардіологічна оцінка, а потім ретельне спостереження.
• Повідомлялося про подовження інтервалу QT та шлуночкову тахікардію.

Проблеми з легенями

Спостерігалися гострий респіраторний дистрес-синдром, гостра дихальна недостатність та гострі дифузні інфільтративні захворювання легень, такі як пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень, деякі з летальним наслідком. Повідомлялося також про легеневу гіпертензію, в окремих випадках з летальним наслідком. Карфілзоміб призупиняють до їх розв’язання (або повернення до вихідного рівня), а відновлення — це рішення, що приймається, виходячи зі співвідношення користі та ризику. Задишка трапляється часто: її слід оцінити, щоб виключити захворювання серця та легень, а при задишці 3 і 4 ступеня карфілзоміб призупиняють до її розв’язання або повернення до вихідного рівня.

Артеріальна гіпертензія

Спостерігалася артеріальна гіпертензія, зокрема гіпертонічний криз і гіпертонічний невідкладний стан, в окремих випадках з летальним наслідком; про неї повідомлялося частіше при комбінації карфілзомібу з даратумумабом. Артеріальний тиск слід контролювати до та під час лікування й регулярно перевіряти. Дозу знижують, якщо гіпертензію не вдається контролювати, а при гіпертонічному кризі карфілзоміб призупиняють до його розв’язання.

Проблеми з нирками

Повідомлялося про гостру ниркову недостатність, в окремих випадках з летальним наслідком. Функцію нирок контролюють щонайменше щомісяця або відповідно до прийнятих клінічних рекомендацій, особливо у пацієнтів із нижчим вихідним кліренсом креатиніну, а дозу знижують або препарат призупиняють за потреби.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про випадки, зокрема з летальним наслідком; у пацієнтів з великою пухлинною масою ризик вищий. Пацієнти мають бути добре гідратовані перед циклом 1 та за потреби в наступних циклах. У пацієнтів високого ризику слід розглянути застосування препаратів, що знижують рівень сечової кислоти. Електроліти сироватки вимірюють регулярно, а карфілзоміб призупиняють до розв’язання синдрому.

Реакції, пов’язані з інфузією

Повідомлялося про інфузійні реакції, зокрема життєзагрозливі. Симптоми можуть включати гарячку, озноб, біль у суглобах або м’язах, почервоніння чи набряк обличчя, блювання, слабкість, задишку, низький артеріальний тиск, непритомність, сповільнене серцебиття, відчуття стиснення в грудях або стенокардію. Вони можуть виникати одразу або до 24 годин після введення дози. Дексаметазон перед кожною дозою знижує їх частоту та тяжкість.

Кровотечі та низька кількість тромбоцитів

Повідомлялося про кровотечі (шлунково-кишкові, легеневі та внутрішньочерепні), часто на тлі тромбоцитопенії, і деякі випадки закінчилися смертю. Кількість тромбоцитів мінімальна в день 8 або день 15 кожного 28-денного циклу та відновлюється до початку наступного. Тромбоцити контролюють часто, а дозу знижують або препарат призупиняють за потреби.

Венозна тромбоемболія

Повідомлялося про тромбоз глибоких вен і тромбоемболію легеневої артерії, в окремих випадках з летальним наслідком. Пацієнти з факторами ризику, зокрема з раніше перенесеним тромбозом, потребують ретельного спостереження, а модифіковані фактори ризику (куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія) слід звести до мінімуму. Необхідна обережність при застосуванні інших засобів, що можуть підвищувати ризик тромбозу, таких як еритропоетичні засоби або замісна гормональна терапія. Пацієнтам слід звернутися по медичну допомогу при задишці, болі в грудях, відхаркуванні крові, набряку чи болі в руці або нозі.

Проблеми з печінкою

Повідомлялося про печінкову недостатність, зокрема з летальним наслідком, та підвищення трансаміназ. Ферменти печінки та білірубін перевіряють на початку лікування та щомісяця під час лікування незалежно від вихідних значень, а дозу знижують або препарат призупиняють за потреби.

Тромботична мікроангіопатія

Повідомлялося про тромботичну мікроангіопатію, зокрема ТТП/ГУС, деякі випадки закінчилися смертю. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак. При підозрі карфілзоміб призупиняють і проводять обстеження пацієнта; якщо діагноз виключено, карфілзоміб можна відновити. Безпека відновлення після ТТП/ГУС невідома.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

PRES — рідкісний неврологічний розлад, що може проявлятися судомним нападом, головним болем, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою, порушенням свідомості та іншими порушеннями зору й неврологічними порушеннями разом з артеріальною гіпертензією; діагноз підтверджується даними нейрорадіологічної візуалізації. Карфілзоміб скасовують при підозрі на PRES. Безпека відновлення невідома.

Реактивація вірусу гепатиту B

Усіх пацієнтів слід обстежити на вірус гепатиту B до початку лікування. При позитивних серологічних результатах слід розглянути противірусну профілактику з моніторингом клінічних і лабораторних ознак реактивації під час і після лікування та, за потреби, з консультацією спеціалістів. Відновлення застосування карфілзомібу після контролю над реактивацією слід обговорити зі спеціалістами з лікування гепатиту B.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомлялося про випадки у пацієнтів, які раніше або одночасно отримували імуносупресивну терапію. За пацієнтами спостерігають для виявлення нових або посилюваних неврологічних, когнітивних чи поведінкових ознак. При підозрі лікування призупиняють, доки спеціаліст не виключить захворювання, а при його підтвердженні карфілзоміб скасовують.

Вагітність, годування груддю та контрацепція

• Жінки дітородного віку: ефективна контрацепція під час лікування та протягом одного місяця після нього (пацієнтка та/або партнер). Карфілзоміб може знижувати ефективність пероральних контрацептивів. Через підвищений ризик венозної тромбоемболії гормональних контрацептивів, що несуть ризик тромбозу, слід уникати, а пацієнтці, яка використовує такий контрацептив, слід перейти на інший ефективний метод.
• Чоловіки: ефективна контрацепція під час лікування та протягом 3 місяців після нього, якщо партнерка вагітна або здатна до дітонародження та не використовує ефективну контрацепцію.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Виходячи з механізму дії та даних, отриманих на тваринах, карфілзоміб може завдати шкоди плоду, тому його не слід застосовувати під час вагітності, якщо потенційна користь не перевищує ризик для плода. Якщо препарат застосовується або пацієнтка завагітніла, її слід поінформувати про потенційну небезпеку. Леналідомід структурно споріднений з талідомідом — відомим тератогеном для людини, що спричиняє тяжкі, небезпечні для життя вади розвитку.
• Годування груддю: протипоказано.

Допоміжні речовини з відомою дією

• Натрій: 37 мг на флакон 10 мг, 109 мг на флакон 30 мг та 216 мг на флакон 60 мг, що відповідає 1,9 %, 5,5 % та 11 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого — 2 г.
• Циклодекстрин (бетадекс сульфобутилового ефіру натрію): 500 мг, 1 500 мг та 3 000 мг на флакон 10 мг, 30 мг та 60 мг, що відповідає 88 мг/кг для дорослого масою 70 кг.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Карфілзоміб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Спостерігалися втома, запаморочення, непритомність, нечіткість зору, сонливість та/або зниження артеріального тиску. Пацієнтам, у яких є будь-який із цих симптомів, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Флакони транспортують і зберігають в умовах холодового ланцюга, доки їх не підготує лікарняна аптека.

Після відновлення розчин стабільний у флаконі, шприці або внутрішньовенному пакеті протягом 24 годин за температури 2–8 °C або протягом 4 годин за температури 25 °C.

3 роки для нерозкритого флакона. Відновлений розчин переважно використовувати одразу; час від відновлення до введення не повинен перевищувати 24 годин. Якщо розчин не використовують одразу, тривалість і умови зберігання під час використання перебувають під відповідальністю користувача та не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Карфілзоміб вводять внутрішньовенною інфузією в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, які його вводять, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C.