Carboplatina

A carboplatina é um medicamento citotóxico à base de platina. As suas propriedades bioquímicas são semelhantes às da cisplatina: danifica o ADN das células em divisão, principalmente criando ligações cruzadas entre as cadeias de ADN e no interior das mesmas. Tem um índice terapêutico estreito, e a supressão da medula óssea é a toxicidade que limita a dose.

Mecanismo de ação

• Ligações cruzadas no ADN: a carboplatina liga-se ao ADN e, tal como a cisplatina, produz principalmente ligações cruzadas inter e intracatenárias.
• Cópia do ADN bloqueada: as ligações cruzadas impedem as duas cadeias de se separarem, pelo que o ADN não pode ser copiado nem lido. Quando as enzimas de reparação tentam corrigir o dano, o ADN pode fragmentar-se.
• Genotóxica: a carboplatina também pode causar mutações. Este potencial genotóxico é a razão do aconselhamento contracetivo para homens e mulheres durante e após o tratamento.
• Efeito limitante da dose: a leucopenia, a neutropenia e a trombocitopenia dependem da dose e limitam a dose.

Farmacocinética

• Relação dose-exposição: os níveis plasmáticos de platina total e de platina livre ultrafiltrável aumentam de forma linear com a dose, e a área sob a curva da platina total também é linear com a dose. A repetição da dose durante quatro dias consecutivos não fez com que a platina se acumulasse no plasma.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 16 l após uma perfusão de 30 minutos de 300–500 mg/m². A própria carboplatina não se liga às proteínas plasmáticas, mas a platina libertada a partir dela liga-se de forma irreversível: cerca de 87% da platina plasmática está ligada às proteínas nas 24 horas seguintes à administração.
• Metabolismo: a carboplatina é eliminada em grande parte sob a forma de composto original inalterado. Logo após a dose, a maior parte da platina livre ultrafiltrável encontra-se sob a forma da própria carboplatina.
• Eliminação: a semivida terminal é de cerca de 1,5 horas para a carboplatina, de cerca de 6 horas para a platina livre ultrafiltrável e de cerca de 24 horas para a platina plasmática total. A eliminação é principalmente renal: cerca de 70% da platina administrada é recuperada na urina em 24 horas, a maior parte nas primeiras 6 horas. A depuração total e renal da platina livre ultrafiltrável acompanham a taxa de filtração glomerular e não a secreção tubular, razão pela qual a dose pode ser calculada a partir da função renal (fórmula de Calvert).
• Populações especiais: nas crianças, foi notificado que a depuração da carboplatina varia de 3 a 4 vezes, e a literatura sugere que a função renal contribui para esta variabilidade, tal como nos adultos.

Estas indicações seguem o RCM espanhol utilizado como fonte para esta página; a informação nacional do medicamento pode diferir ligeiramente.

• Carcinoma do ovário avançado de origem epitelial: como tratamento de primeira linha (tratamento de escolha) e como tratamento de segunda linha após falência de outros tratamentos.
• Cancro do pulmão de pequenas células: em associação com outra quimioterapia.

• Hipersensibilidade à carboplatina, a outros compostos que contêm platina ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso renal grave pré-existente (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), a menos que o médico e o doente considerem que o benefício possível supera os riscos.
• Mielossupressão grave.
• Tumores hemorrágicos.
• Utilização concomitante com a vacina contra a febre amarela.
• Amamentação.

A supressão da medula óssea é a toxicidade limitante da dose. As frequências abaixo indicadas provêm de uma base de dados agrupada de 1893 doentes que receberam carboplatina em monoterapia, em conjunto com a experiência pós-comercialização.

Em doentes com valores basais normais, as plaquetas desceram abaixo de 50 000/mm³ em 25%, os granulócitos abaixo de 1000/mm³ em 18% e os glóbulos brancos abaixo de 2000/mm³ em 14%, com as contagens mais baixas habitualmente por volta do dia 21; a hemoglobina desceu abaixo de 8 g/dl em 15%. As complicações infeciosas e hemorrágicas ocorreram em 4% e 5% dos doentes, respetivamente, e levaram à morte em menos de 1%. Os vómitos ocorrem em cerca de 65% dos doentes (graves em um terço deles) e as náuseas em mais 15%; ambos desaparecem habitualmente nas 24 horas seguintes ao tratamento e geralmente respondem aos antieméticos ou são prevenidos por eles. A neuropatia periférica, principalmente parestesia e diminuição dos reflexos tendinosos, ocorreu em cerca de 4% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, vómitos, náuseas, dor abdominal, diminuição da depuração renal da creatinina, ureia no sangue, fosfatase alcalina e aspartato aminotransferase elevadas, testes da função hepática anormais, e sódio, potássio, cálcio e magnésio baixos no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções, hemorragia, hipersensibilidade e reações anafilactoides, neuropatia periférica, parestesia, diminuição dos reflexos tendinosos, alteração sensorial, alteração do paladar, alteração visual (raramente perda da visão), ototoxicidade, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doença pulmonar intersticial, broncospasmo, diarreia, obstipação, doenças das mucosas, alopecia, doenças da pele, doenças musculosqueléticas, doenças urogenitais, astenia, e bilirrubina, creatinina e ácido úrico elevados no sangue.

Desconhecido: pneumonia, neoplasias malignas secundárias relacionadas com o tratamento, falência da medula óssea, neutropenia febril, síndrome hemolítico urémico, desidratação, anorexia, hiponatremia, síndrome de lise tumoral, acidente vascular cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), insuficiência cardíaca, síndrome de Kounis, embolia, hipertensão, hipotensão, estomatite, pancreatite, urticária, erupção cutânea, eritema, prurido, mal-estar, e necrose, reação, extravasão e eritema no local de administração.

As infeções, a hemorragia e os acontecimentos cardiovasculares (insuficiência cardíaca, embolia e acidente vascular cerebral combinados) foram fatais em menos de 1% dos doentes. Entre as reações graves a vigiar contam-se a mielossupressão grave com infeção ou hemorragia, a anemia hemolítica (que pode ser fatal), o síndrome hemolítico urémico, as reações de hipersensibilidade que podem evoluir para síndrome de Kounis, a PRES, a doença veno-oclusiva hepática, o síndrome de lise tumoral e a perda de audição. Foram notificadas leucemia promielocítica aguda e síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda anos após o tratamento.

As interações abaixo indicadas são as que constam do RCM, mais um produto à base de plantas referido no DrugBank.

• Vacina contra a febre amarela (contraindicada): risco de doença vacinal generalizada fatal.
• Outras vacinas vivas atenuadas (não recomendadas): risco de doença sistémica, possivelmente fatal, maior em pessoas já imunodeprimidas pela sua doença subjacente. Utilizar uma vacina inativada quando existir (por exemplo, contra a poliomielite).
• Fenitoína e fosfenitoína (não recomendadas): risco de agravamento das convulsões porque o medicamento citotóxico reduz a absorção de fenitoína no intestino, ou risco de toxicidade ou perda de eficácia do medicamento citotóxico porque a fenitoína aumenta o seu metabolismo no fígado.
• Compostos formadores de complexos (evitar): em teoria podem reduzir o efeito antitumoral da carboplatina. Em estudos em animais e clínicos, contudo, o dietilditiocarbamato não alterou o seu efeito.
• Ciclosporina e, por extrapolação, tacrolímus e sirolímus (a ter em conta): imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Medicamentos nefrotóxicos e ototóxicos (por exemplo, antibióticos aminoglicosídeos e diuréticos da ansa): toxicidade renal e auditiva cumulativa, em particular em doentes com compromisso renal.
• Outros medicamentos mielossupressores: a mielossupressão agrava-se quando a carboplatina é associada a eles.
• Anticoagulantes orais: os anticoagulantes são frequentemente utilizados no cancro devido ao maior risco de trombose. A coagulação varia muito no mesmo doente durante a doença e pode interagir com a quimioterapia, pelo que o INR deve ser monitorizado com mais frequência.
• Equinácea: evitar.

A carboplatina só deve ser administrada por médicos com experiência em quimioterapia do cancro, e apenas por via intravenosa, como perfusão curta de 15 a 60 minutos. O concentrado pode ser diluído com solução injetável de glucose a 5% ou de cloreto de sódio a 0,9%, até uma concentração tão baixa quanto 0,5 mg/ml. O hemograma e a função renal e hepática são verificados regularmente, e o tratamento é interrompido se surgir depressão da medula óssea ou se a função renal ou hepática se tornar anormal.

Dose recomendada

• Adultos sem tratamento prévio, com função renal normal: 400 mg/m² numa dose intravenosa única, perfundida durante 15 a 60 minutos.
• Ciclos repetidos: não antes de quatro semanas após a dose anterior de carboplatina, e não até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 2000 células/mm³ e a de plaquetas de, pelo menos, 100 000 células/mm³.
• Aumento da dose: se os neutrófilos e as plaquetas se mantiverem acima de 2000 e 100 000/mm³, respetivamente (sem toxicidade hematológica), a dose pode ser aumentada em 25%, isolada ou em associação (por exemplo, com ciclofosfamida).
• Redução da dose: reduzir a dose inicial em 20–25% nos doentes com fatores de risco, como tratamento mielossupressor anterior ou mau estado geral (ECOG-Zubrod 2–4, ou Karnofsky inferior a 80).
• Hemogramas: as contagens semanais durante os primeiros ciclos mostram o ponto mais baixo (nadir) e orientam a dose nos ciclos seguintes.

Posologia segundo a AUC alvo (fórmula de Calvert)

• Princípio: a dose inicial também pode ser calculada com a fórmula de Calvert, que se baseia na função renal (taxa de filtração glomerular, TFG). Reduz o risco de subdosagem ou sobredosagem causado por diferenças individuais na função renal.
• Fórmula: dose total (mg) = AUC alvo × (TFG + 25), com a TFG em ml/min. O resultado está em mg, não em mg/m².
• AUC alvo: 5–7 mg/ml·min para carboplatina isolada em doentes sem tratamento prévio; 4–6 mg/ml·min para carboplatina isolada em doentes previamente tratados; 4–6 mg/ml·min para carboplatina mais ciclofosfamida em doentes sem tratamento prévio.
• Não deve ser utilizada após tratamento anterior intensivo com mitomicina C, uma nitrosureia, a associação doxorrubicina/ciclofosfamida/cisplatina, uma associação de cinco ou mais medicamentos citostáticos, ou radioterapia de cerca de 5000 rad ou mais numa área de 20 × 20 cm ou em várias áreas.

Compromisso renal

• Os doentes com depuração da creatinina inferior a 60 ml/min têm um risco elevado de mielossupressão grave. Com as doses abaixo indicadas, a leucopenia, a neutropenia ou a trombocitopenia graves mantiveram-se em cerca de 25%.
• Depuração da creatinina 41–59 ml/min: dose inicial de 250 mg/m² por via intravenosa no dia 1.
• Depuração da creatinina 16–40 ml/min: dose inicial de 200 mg/m² por via intravenosa no dia 1.
• Não existem dados suficientes com uma depuração da creatinina de 15 ml/min ou inferior para recomendar uma dose.
• Estas doses aplicam-se ao primeiro ciclo. As doses seguintes são ajustadas à tolerância do doente e a um grau aceitável de mielossupressão. É necessária uma monitorização frequente dos nadires do hemograma, dos eletrólitos e da função renal.

Outros grupos

• Terapêutica combinada: com outros medicamentos mielossupressores, a dose tem de ser ajustada ao regime utilizado.
• Idosos (com mais de 65 anos): a dose tem de ser ajustada no primeiro ciclo e nos ciclos seguintes.
• População pediátrica: não existe informação suficiente para recomendar uma dose.

Preparação e manuseamento

• Não utilizar agulhas nem sistemas intravenosos que contenham peças de alumínio para a preparação ou a administração: o alumínio reage com a carboplatina, formando um precipitado e/ou causando perda de potência.
• A carboplatina é uma substância perigosa. Tem de ser preparada por pessoal treinado que use luvas de proteção, máscara e vestuário de proteção, seguindo as medidas de segurança para substâncias perigosas.
• O frasco para injetáveis é de utilização única.

Supervisão e monitorização

Apenas médicos com experiência em quimioterapia do cancro devem administrar a carboplatina. O hemograma e os testes da função renal e hepática são realizados regularmente, e o medicamento é interrompido se surgir depressão anormal da medula óssea ou função renal ou hepática anormal.

Supressão da medula óssea e infeção

• A leucopenia, a neutropenia e a trombocitopenia dependem da dose e limitam a dose. Os hemogramas periféricos são verificados com frequência, e até à recuperação após qualquer toxicidade. As contagens mais baixas ocorrem, em média, no dia 21 com carboplatina isolada e no dia 15 em associação com outra quimioterapia.
• Um ciclo não deve ser repetido até que as contagens de glóbulos brancos, neutrófilos e plaquetas tenham voltado ao normal, nem antes de 4 semanas após o ciclo anterior.
• A anemia é frequente e cumulativa e só muito raramente necessita de transfusão. Foi notificada anemia hemolítica com anticorpos serológicos induzidos pelo medicamento, que pode ser fatal.
• A mielossupressão é mais grave nos doentes que tiveram tratamento anterior (em particular com cisplatina) ou que têm compromisso renal. As suas doses iniciais são reduzidas e as contagens são verificadas frequentemente entre ciclos. As associações com outro tratamento mielossupressor têm de ser planeadas com cuidado para limitar os efeitos aditivos.
• A mielossupressão grave e persistente acarreta um risco elevado de infeção, incluindo desfechos fatais. A dosagem é interrompida e considera-se uma alteração da dose ou a suspensão.

Náuseas e vómitos

A carboplatina pode causar náuseas e vómitos. A pré-medicação antiemética reduz a sua frequência e gravidade.

Síndrome hemolítico urémico

Trata-se de um efeito indesejável potencialmente fatal. A carboplatina é interrompida ao primeiro sinal de anemia hemolítica microangiopática, como uma descida rápida da hemoglobina com trombocitopenia e uma subida da bilirrubina sérica, da creatinina, do azoto ureico no sangue ou da LDH. A insuficiência renal pode não reverter após a interrupção, e pode ser necessária diálise.

Reações de hipersensibilidade

Tal como com outros medicamentos à base de platina, podem ocorrer reações alérgicas, mais frequentemente durante a perfusão. A perfusão é interrompida e é administrado tratamento sintomático adequado. Foram notificadas reações cruzadas, por vezes fatais, entre compostos de platina. Foram notificadas reações de hipersensibilidade que evoluíram para síndrome de Kounis (espasmo alérgico agudo das artérias coronárias que pode causar enfarte do miocárdio).

Função renal

Nos doentes com compromisso renal, o efeito da carboplatina no sistema hematopoiético é mais acentuado e dura mais tempo, pelo que o tratamento neste grupo exige especial cuidado.

Sistema nervoso e visão

• A neurotoxicidade periférica é geralmente ligeira (parestesia, diminuição dos reflexos tendinosos), mas é mais frequente nos doentes com mais de 65 anos e nos previamente tratados com cisplatina. Aconselham-se a monitorização e o exame neurológicos a intervalos regulares.
• Foram notificadas alterações visuais, incluindo perda da visão, após doses superiores às recomendadas em doentes com compromisso renal. A visão parece recuperar completamente ou em grande parte nas semanas seguintes à interrupção de tais doses elevadas.
• Foi notificado síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes sob quimioterapia combinada. É uma doença neurológica rara, de desenvolvimento rápido, reversível após a interrupção do tratamento, que pode incluir convulsões, hipertensão, cefaleia, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas. O diagnóstico é confirmado por imagiologia cerebral, de preferência por RM.

Audição

Foram notificados defeitos da audição. A ototoxicidade pode ser mais acentuada nas crianças, e foi notificada perda de audição de início tardio em doentes pediátricos, nos quais se recomenda acompanhamento audiométrico.

Fígado e síndrome de lise tumoral

• Foi notificada doença veno-oclusiva hepática (síndrome de obstrução sinusoidal), alguns casos fatais. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de função hepática anormal ou de hipertensão portal que não resultem claramente de metástases hepáticas.
• Foi notificado síndrome de lise tumoral após a comercialização, com carboplatina isolada ou em associação. Os doentes de alto risco (tumores de proliferação rápida, carga tumoral elevada, elevada sensibilidade aos agentes citotóxicos) são monitorizados de perto e recebem precauções adequadas.

Doentes idosos

Nos estudos de carboplatina com ciclofosfamida, os doentes mais velhos tiveram maior probabilidade de desenvolver trombocitopenia grave do que os mais jovens. A função renal está frequentemente reduzida nos idosos e tem de ser tida em conta ao estabelecer a dose.

Vacinas

As vacinas vivas ou vivas atenuadas administradas a doentes imunocomprometidos pela quimioterapia, incluindo a carboplatina, podem causar infeções graves ou fatais, pelo que as vacinas vivas devem ser evitadas. Podem ser administradas vacinas inativadas ou de microrganismos mortos, mas a resposta pode estar reduzida.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: devido ao seu potencial genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 6 meses seguintes ao seu fim. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não gerar um filho durante o tratamento e durante os 3 meses seguintes.
• Gravidez: a carboplatina pode causar dano fetal. Foi embriotóxica e teratogénica em ratos tratados durante a organogénese, e não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Uma doente que esteja ou fique grávida tem de ser informada do risco potencial para o feto, e deve ser realizado um exame genético. Deve aconselhar-se as mulheres com potencial para engravidar a evitar a gravidez.
• Amamentação: contraindicada. A carboplatina e/ou os seus metabolitos passam para o leite materno numa medida suscetível de afetar os recém-nascidos e lactentes, pelo que a amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: pode ocorrer supressão gonadal com amenorreia ou azoospermia com a terapêutica anticancerígena. Os efeitos parecem estar relacionados com a dose e a duração do tratamento e podem ser irreversíveis.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A carboplatina pode causar náuseas, vómitos, anomalias visuais e ototoxicidade, pelo que os doentes devem ser avisados de que estes acontecimentos podem afetar a condução ou a utilização de máquinas.

Não conservar os frascos para injetáveis fechados acima de 25 °C e manter o frasco na embalagem exterior. Os frascos não necessitam de refrigeração, mas são medicamentos citotóxicos e são armazenados e manuseados segundo as regras do hospital para medicamentos perigosos.

Após diluição com solução de glucose a 5% ou de cloreto de sódio a 0,9% até concentrações tão baixas quanto 0,5 mg/ml, a solução é utilizada no prazo de 3 horas se mantida à temperatura ambiente (15–25 °C) e ao abrigo da luz, ou no prazo de 24 horas se mantida a 2–8 °C, desde que a diluição tenha sido feita em condições asséticas validadas.

2 anos no frasco para injetáveis fechado. Depois de aberto, o produto tem de ser utilizado imediatamente; o frasco é de utilização única. Se o produto for diluído em condições asséticas validadas e não puder ser utilizado de imediato, pode ser conservado durante 24 horas, no máximo, a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx). A carboplatina é um medicamento citotóxico que só pode ser administrado por médicos com experiência em quimioterapia do cancro, como perfusão intravenosa num hospital ou numa unidade especializada em cancro. É fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, onde pessoal treinado a prepara com equipamento de proteção.