Carboplatine

Le carboplatine est un médicament cytotoxique à base de platine. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine : il endommage l’ADN des cellules en division, principalement en créant des pontages entre les brins d’ADN et à l’intérieur de ceux-ci. Il a un index thérapeutique étroit, et la suppression de la moelle osseuse est la toxicité qui limite la dose.

Mécanisme d’action

• Pontages de l’ADN : le carboplatine se lie à l’ADN et, comme le cisplatine, produit principalement des pontages inter- et intra-brins.
• Copie de l’ADN bloquée : les pontages empêchent les deux brins de se séparer, de sorte que l’ADN ne peut être ni copié ni lu. Lorsque les enzymes de réparation tentent de corriger les lésions, l’ADN peut se fragmenter.
• Génotoxique : le carboplatine peut aussi provoquer des mutations. Ce potentiel génotoxique est la raison du conseil de contraception pour les hommes et les femmes pendant et après le traitement.
• Effet limitant la dose : la leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont dose-dépendantes et limitent la dose.

Pharmacocinétique

• Relation dose-exposition : les concentrations plasmatiques du platine total et du platine libre ultrafiltrable augmentent de façon linéaire avec la dose, et l’aire sous la courbe du platine total est elle aussi linéaire avec la dose. La répétition de la dose pendant quatre jours consécutifs n’a pas entraîné d’accumulation de platine dans le plasma.
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 16 l après une perfusion de 30 minutes de 300–500 mg/m². Le carboplatine lui-même n’est pas lié aux protéines plasmatiques, mais le platine qui en est libéré s’y lie de façon irréversible : environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines dans les 24 heures suivant l’administration.
• Métabolisme : le carboplatine est éliminé en grande partie sous forme de composé parent inchangé. Peu après la dose, la majeure partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine lui-même.
• Élimination : la demi-vie terminale est d’environ 1,5 heure pour le carboplatine, d’environ 6 heures pour le platine libre ultrafiltrable et d’environ 24 heures pour le platine plasmatique total. L’élimination est principalement rénale : environ 70 % du platine administré est retrouvé dans les urines en 24 heures, la plus grande partie au cours des 6 premières heures. La clairance totale et rénale du platine libre ultrafiltrable suit le débit de filtration glomérulaire plutôt que la sécrétion tubulaire, ce qui explique que la dose puisse être calculée à partir de la fonction rénale (formule de Calvert).
• Populations particulières : chez l’enfant, il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d’un facteur 3 à 4, et la littérature suggère que la fonction rénale contribue à cette variabilité comme chez l’adulte.

Ces indications suivent le RCP espagnol utilisé comme source de cette page ; les informations produit nationales peuvent différer légèrement.

• Carcinome ovarien avancé d’origine épithéliale : en traitement de première intention (traitement de choix) et en traitement de deuxième intention après échec d’autres traitements.
• Cancer du poumon à petites cellules : en association avec une autre chimiothérapie.

• Hypersensibilité au carboplatine, à d’autres composés contenant du platine ou à l’un des excipients.
• Insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que le bénéfice possible l’emporte sur les risques.
• Myélosuppression sévère.
• Tumeurs hémorragiques.
• Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune.
• Allaitement.

La suppression de la moelle osseuse est la toxicité limitant la dose. Les fréquences ci-dessous proviennent d’une base de données regroupée de 1 893 patients ayant reçu le carboplatine seul, ainsi que de l’expérience après commercialisation.

Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, les plaquettes sont tombées sous 50 000/mm³ chez 25 %, les granulocytes sous 1 000/mm³ chez 18 % et les leucocytes sous 2 000/mm³ chez 14 %, les valeurs les plus basses étant habituellement observées vers le jour 21 ; l’hémoglobine est tombée sous 8 g/dl chez 15 %. Des complications infectieuses et hémorragiques sont survenues chez 4 % et 5 % des patients respectivement et ont entraîné le décès dans moins de 1 % des cas. Des vomissements surviennent chez environ 65 % des patients (sévères chez un tiers d’entre eux) et des nausées chez 15 % de plus ; les deux disparaissent généralement dans les 24 heures suivant le traitement et répondent en général aux antiémétiques ou sont prévenus par eux. Une neuropathie périphérique, principalement des paresthésies et une diminution des réflexes tendineux, est survenue chez environ 4 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie, vomissements, nausées, douleurs abdominales, diminution de la clairance rénale de la créatinine, urée sanguine, phosphatase alcaline et aspartate aminotransférase élevées, tests de la fonction hépatique anormaux, et sodium, potassium, calcium et magnésium sanguins bas.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections, hémorragie, hypersensibilité et réactions anaphylactoïdes, neuropathie périphérique, paresthésies, diminution des réflexes tendineux, trouble sensoriel, trouble du goût, trouble visuel (rarement perte de la vision), ototoxicité, troubles cardiovasculaires, troubles respiratoires, pneumopathie interstitielle, bronchospasme, diarrhée, constipation, troubles des muqueuses, alopécie, troubles cutanés, troubles musculosquelettiques, troubles urogénitaux, asthénie, et bilirubine, créatinine et acide urique sanguins élevés.

Fréquence indéterminée : pneumonie, tumeurs malignes secondaires liées au traitement, insuffisance médullaire, neutropénie fébrile, syndrome hémolytique et urémique, déshydratation, anorexie, hyponatrémie, syndrome de lyse tumorale, accident vasculaire cérébral, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), insuffisance cardiaque, syndrome de Kounis, embolie, hypertension, hypotension, stomatite, pancréatite, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit, malaise, et nécrose, réaction, extravasation et érythème au site d’administration.

Les infections, les hémorragies et les événements cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie et accident vasculaire cérébral réunis) ont été mortels chez moins de 1 % des patients. Parmi les réactions graves à surveiller figurent la myélosuppression sévère avec infection ou saignement, l’anémie hémolytique (qui peut être mortelle), le syndrome hémolytique et urémique, les réactions d’hypersensibilité pouvant évoluer vers un syndrome de Kounis, le PRES, la maladie veino-occlusive du foie, le syndrome de lyse tumorale et la perte d’audition. Une leucémie aiguë promyélocytaire et un syndrome myélodysplasique ou une leucémie aiguë myéloïde ont été rapportés des années après le traitement.

Les interactions ci-dessous sont celles qui figurent dans le RCP, plus un produit à base de plantes cité dans DrugBank.

• Vaccin contre la fièvre jaune (contre-indiqué) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
• Autres vaccins vivants atténués (déconseillés) : risque de maladie systémique, éventuellement mortelle, plus élevé chez les personnes déjà immunodéprimées par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il en existe un (par exemple contre la poliomyélite).
• Phénytoïne et fosphénytoïne (déconseillées) : risque d’aggravation des convulsions parce que le médicament cytotoxique réduit l’absorption de la phénytoïne par l’intestin, ou risque de toxicité ou de perte d’efficacité du médicament cytotoxique parce que la phénytoïne augmente son métabolisme dans le foie.
• Composés formant des complexes (à éviter) : en théorie, ils peuvent réduire l’effet antitumoral du carboplatine. Dans les études chez l’animal et les études cliniques, toutefois, le diéthyldithiocarbamate n’a pas modifié son effet.
• Ciclosporine et, par extrapolation, tacrolimus et sirolimus (à prendre en compte) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
• Médicaments néphrotoxiques et ototoxiques (par exemple les antibiotiques aminosides et les diurétiques de l’anse) : toxicité rénale et auditive cumulative, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : la myélosuppression est aggravée lorsque le carboplatine leur est associé.
• Anticoagulants oraux : les anticoagulants sont souvent utilisés dans le cancer en raison du risque accru de thrombose. La coagulation varie beaucoup chez un même patient au cours de la maladie et peut interagir avec la chimiothérapie, de sorte que l’INR doit être surveillé plus souvent.
• Échinacée : à éviter.

Le carboplatine ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse, et uniquement par voie intraveineuse, en perfusion courte de 15 à 60 minutes. Le concentré peut être dilué avec une solution injectable de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu’à une concentration aussi basse que 0,5 mg/ml. La numération sanguine et les fonctions rénale et hépatique sont contrôlées régulièrement, et le traitement est arrêté en cas de dépression médullaire ou si la fonction rénale ou hépatique devient anormale.

Dose recommandée

• Adultes non traités auparavant, avec une fonction rénale normale : 400 mg/m² en dose intraveineuse unique, perfusée en 15 à 60 minutes.
• Cycles répétés : pas avant quatre semaines après la dose précédente de carboplatine, et pas avant que le nombre de neutrophiles atteigne au moins 2 000 cellules/mm³ et celui des plaquettes au moins 100 000 cellules/mm³.
• Augmentation de la dose : si les neutrophiles et les plaquettes restent respectivement au-dessus de 2 000 et de 100 000/mm³ (pas de toxicité hématologique), la dose peut être augmentée de 25 %, seule ou en association (par exemple avec le cyclophosphamide).
• Réduction de la dose : réduire la dose initiale de 20–25 % chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’un traitement myélosuppresseur antérieur ou un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2–4, ou Karnofsky inférieur à 80).
• Numérations sanguines : des numérations hebdomadaires pendant les premiers cycles montrent le point le plus bas (nadir) et guident la dose lors des cycles suivants.

Dosage selon l’ASC cible (formule de Calvert)

• Principe : la dose initiale peut aussi être calculée avec la formule de Calvert, qui repose sur la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire, DFG). Elle réduit le risque de sous-dosage ou de surdosage dû aux différences individuelles de fonction rénale.
• Formule : dose totale (mg) = ASC cible × (DFG + 25), avec le DFG en ml/min. Le résultat est en mg, et non en mg/m².
• ASC cible : 5–7 mg/ml·min pour le carboplatine seul chez les patients non traités auparavant ; 4–6 mg/ml·min pour le carboplatine seul chez les patients déjà traités ; 4–6 mg/ml·min pour le carboplatine associé au cyclophosphamide chez les patients non traités auparavant.
• À ne pas utiliser après un traitement antérieur intensif par la mitomycine C, une nitroso-urée, l’association doxorubicine/cyclophosphamide/cisplatine, une association de cinq médicaments cytostatiques ou plus, ou une radiothérapie d’environ 5 000 rad ou plus sur une zone de 20 × 20 cm ou sur plusieurs zones.

Insuffisance rénale

• Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min présentent un risque élevé de myélosuppression sévère. Avec les doses ci-dessous, la leucopénie, la neutropénie ou la thrombocytopénie sévères sont restées à environ 25 %.
• Clairance de la créatinine 41–59 ml/min : dose initiale de 250 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1.
• Clairance de la créatinine 16–40 ml/min : dose initiale de 200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1.
• Les données sont insuffisantes pour recommander une dose lorsque la clairance de la créatinine est de 15 ml/min ou moins.
• Ces doses s’appliquent au premier cycle. Les doses suivantes sont ajustées à la tolérance du patient et à un degré acceptable de myélosuppression. Une surveillance fréquente des nadirs de la numération sanguine, des électrolytes et de la fonction rénale est nécessaire.

Autres groupes

• Traitement associé : avec d’autres médicaments myélosuppresseurs, la dose doit être adaptée au schéma utilisé.
• Sujets âgés (plus de 65 ans) : la dose doit être ajustée lors du premier cycle et des cycles suivants.
• Population pédiatrique : les informations sont insuffisantes pour recommander une dose.

Préparation et manipulation

• Ne pas utiliser pour la préparation ou l’administration d’aiguilles ou de dispositifs de perfusion intraveineuse comportant des parties en aluminium : l’aluminium réagit avec le carboplatine, formant un précipité et/ou entraînant une perte d’activité.
• Le carboplatine est une substance dangereuse. Il doit être préparé par du personnel formé portant des gants de protection, un masque et des vêtements de protection, en suivant les mesures de sécurité relatives aux substances dangereuses.
• Le flacon est à usage unique.

Surveillance et suivi

Seuls des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse doivent administrer le carboplatine. La numération sanguine et les tests de la fonction rénale et hépatique sont effectués régulièrement, et le médicament est arrêté en cas de dépression médullaire anormale ou de fonction rénale ou hépatique anormale.

Suppression de la moelle osseuse et infection

• La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont dose-dépendantes et limitent la dose. Les numérations sanguines périphériques sont contrôlées fréquemment, et jusqu’à la récupération après toute toxicité. Les valeurs les plus basses surviennent en moyenne au jour 21 avec le carboplatine seul et au jour 15 en association avec une autre chimiothérapie.
• Un cycle ne doit pas être répété tant que les numérations des globules blancs, des neutrophiles et des plaquettes ne sont pas revenues à la normale, ni avant 4 semaines après le cycle précédent.
• L’anémie est fréquente et cumulative et ne nécessite qu’exceptionnellement une transfusion. Une anémie hémolytique avec anticorps sérologiques induits par le médicament a été rapportée et peut être mortelle.
• La myélosuppression est plus sévère chez les patients ayant déjà été traités (en particulier par le cisplatine) ou atteints d’insuffisance rénale. Leurs doses initiales sont réduites et les numérations sont souvent contrôlées entre les cycles. Les associations à un autre traitement myélosuppresseur doivent être planifiées avec soin pour limiter les effets additifs.
• Une myélosuppression sévère et persistante comporte un risque élevé d’infection, y compris d’issue fatale. L’administration est interrompue et une modification de la dose ou un arrêt est envisagé.

Nausées et vomissements

Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements. Une prémédication antiémétique réduit leur fréquence et leur sévérité.

Syndrome hémolytique et urémique

Il s’agit d’un effet indésirable potentiellement mortel. Le carboplatine est arrêté dès le premier signe d’anémie hémolytique microangiopathique, tel qu’une chute rapide de l’hémoglobine avec thrombocytopénie et une élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine, de l’azote uréique sanguin ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible après l’arrêt, et une dialyse peut être nécessaire.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec les autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques peuvent survenir, le plus souvent pendant la perfusion. La perfusion est arrêtée et un traitement symptomatique approprié est administré. Des réactions croisées, parfois mortelles, ont été rapportées entre les composés du platine. Des réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis (spasme coronarien allergique aigu pouvant provoquer un infarctus du myocarde) ont été rapportées.

Fonction rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’effet du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé et dure plus longtemps ; le traitement dans ce groupe exige donc une prudence particulière.

Système nerveux et vision

• La neurotoxicité périphérique est habituellement légère (paresthésies, diminution des réflexes tendineux), mais elle est plus fréquente chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux précédemment traités par le cisplatine. Une surveillance et un examen neurologiques à intervalles réguliers sont conseillés.
• Des troubles visuels, y compris une perte de la vision, ont été rapportés après des doses supérieures à celles recommandées chez des patients atteints d’insuffisance rénale. La vision semble se rétablir complètement ou en grande partie dans les semaines suivant l’arrêt de telles doses élevées.
• Un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été rapporté chez des patients sous chimiothérapie d’association. C’est une affection neurologique rare, d’installation rapide, réversible à l’arrêt du traitement, qui peut comprendre des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Le diagnostic est confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par IRM.

Audition

Des déficits auditifs ont été rapportés. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez l’enfant, et une perte d’audition d’apparition tardive a été rapportée chez des patients pédiatriques, pour lesquels un suivi audiométrique est recommandé.

Foie et syndrome de lyse tumorale

• Une maladie veino-occlusive du foie (syndrome d’obstruction sinusoïdale), parfois mortelle, a été rapportée. Les patients sont surveillés pour détecter des signes et symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale qui ne résultent pas clairement de métastases hépatiques.
• Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté après la commercialisation, avec le carboplatine seul ou en association. Les patients à haut risque (tumeurs à prolifération rapide, charge tumorale élevée, grande sensibilité aux agents cytotoxiques) sont surveillés de près et bénéficient de précautions appropriées.

Patients âgés

Dans les études sur le carboplatine associé au cyclophosphamide, les patients âgés étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. La fonction rénale est souvent diminuée chez les personnes âgées et doit être prise en compte lors de la détermination de la dose.

Vaccins

Les vaccins vivants ou vivants atténués administrés à des patients immunodéprimés par la chimiothérapie, y compris le carboplatine, peuvent provoquer des infections graves ou mortelles ; les vaccins vivants doivent donc être évités. Les vaccins inactivés ou à germes tués peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : en raison de son potentiel génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après.
• Grossesse : le carboplatine peut provoquer des lésions fœtales. Il s’est révélé embryotoxique et tératogène chez des rats traités pendant l’organogenèse, et il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. Une patiente qui est enceinte ou qui le devient doit être informée du risque potentiel pour le fœtus, et un examen génétique doit être réalisé. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse.
• Allaitement : contre-indiqué. Le carboplatine et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel dans une mesure susceptible d’affecter les nouveau-nés et les nourrissons ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : une suppression gonadique entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir sous traitement anticancéreux. Les effets semblent liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Le carboplatine peut provoquer des nausées, des vomissements, des anomalies visuelles et une ototoxicité ; les patients doivent donc être avertis que ces événements peuvent affecter la conduite ou l’utilisation de machines.

Ne pas conserver les flacons non ouverts au-dessus de 25 °C et garder le flacon dans l’emballage extérieur. Les flacons ne nécessitent pas de réfrigération, mais ce sont des médicaments cytotoxiques, conservés et manipulés selon les règles de l’hôpital relatives aux médicaments dangereux.

Après dilution avec une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à des concentrations aussi basses que 0,5 mg/ml, la solution est utilisée dans les 3 heures si elle est conservée à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière, ou dans les 24 heures si elle est conservée à 2–8 °C, à condition que la dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques validées.

2 ans dans le flacon non ouvert. Une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement ; le flacon est à usage unique. Si le produit est dilué dans des conditions aseptiques validées et ne peut pas être utilisé aussitôt, il peut être conservé 24 heures au maximum à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le carboplatine est un médicament cytotoxique qui ne peut être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse, en perfusion intraveineuse dans un hôpital ou une unité spécialisée en cancérologie. Il est fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, où du personnel formé le prépare avec un équipement de protection.