Karboplatyna

Karboplatyna jest cytotoksycznym lekiem zawierającym platynę. Jej właściwości biochemiczne są podobne do właściwości cisplatyny: uszkadza DNA dzielących się komórek, głównie przez tworzenie wiązań krzyżowych między niciami DNA i wewnątrz nich. Ma wąski indeks terapeutyczny, a supresja szpiku kostnego jest toksycznością ograniczającą dawkę.

Mechanizm działania

• Wiązania krzyżowe DNA: karboplatyna wiąże się z DNA i, podobnie jak cisplatyna, tworzy głównie wiązania krzyżowe międzyniciowe i wewnątrzniciowe.
• Zablokowane kopiowanie DNA: wiązania krzyżowe uniemożliwiają rozdzielenie się obu nici, więc DNA nie może być kopiowane ani odczytywane. Gdy enzymy naprawcze próbują usunąć uszkodzenie, DNA może ulec fragmentacji.
• Genotoksyczność: karboplatyna może także powodować mutacje. Ten potencjał genotoksyczny jest powodem zalecenia stosowania antykoncepcji u mężczyzn i kobiet w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.
• Działanie ograniczające dawkę: leukopenia, neutropenia i małopłytkowość zależą od dawki i ograniczają dawkę.

Farmakokinetyka

• Zależność dawka–ekspozycja: stężenia w osoczu platyny całkowitej i wolnej platyny ulegającej ultrafiltracji rosną liniowo wraz z dawką, a pole pod krzywą dla platyny całkowitej także jest liniowo zależne od dawki. Powtarzanie dawki przez cztery kolejne dni nie powodowało kumulacji platyny w osoczu.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 16 l po 30-minutowej infuzji 300–500 mg/m². Sama karboplatyna nie wiąże się z białkami osocza, ale uwalniana z niej platyna wiąże się nieodwracalnie: około 87% platyny w osoczu jest związane z białkami w ciągu 24 godzin od podania.
• Metabolizm: karboplatyna jest eliminowana w dużej mierze w postaci niezmienionego związku macierzystego. Wkrótce po podaniu dawki większość wolnej platyny ulegającej ultrafiltracji występuje jako sama karboplatyna.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi około 1,5 godziny dla karboplatyny, około 6 godzin dla wolnej platyny ulegającej ultrafiltracji i około 24 godzin dla platyny całkowitej w osoczu. Eliminacja zachodzi głównie przez nerki: około 70% podanej platyny odzyskuje się w moczu w ciągu 24 godzin, większość w ciągu pierwszych 6 godzin. Klirens całkowity i nerkowy wolnej platyny ulegającej ultrafiltracji zależą od współczynnika przesączania kłębuszkowego, a nie od wydzielania w cewkach, dlatego dawkę można obliczać na podstawie czynności nerek (wzór Calverta).
• Szczególne grupy pacjentów: u dzieci zgłaszano, że klirens karboplatyny zmienia się 3–4-krotnie, a piśmiennictwo sugeruje, że czynność nerek przyczynia się do tej zmienności, podobnie jak u dorosłych.

Wskazania te odpowiadają hiszpańskiemu SmPC, wykorzystanemu jako źródło dla tej strony; krajowe informacje o produkcie mogą się nieznacznie różnić.

• Zaawansowany rak jajnika pochodzenia nabłonkowego: jako leczenie pierwszego rzutu (leczenie z wyboru) oraz jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu innych metod leczenia.
• Drobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z inną chemioterapią.

• Nadwrażliwość na karboplatynę, inne związki zawierające platynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie wcześniej istniejące zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), chyba że lekarz i pacjent uznają, że możliwa korzyść przewyższa ryzyko.
• Ciężka mielosupresja.
• Krwawiące guzy.
• Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.
• Karmienie piersią.

Supresja szpiku kostnego jest toksycznością ograniczającą dawkę. Podane niżej częstości pochodzą ze zbiorczej bazy danych obejmującej 1893 pacjentów, którzy otrzymywali samą karboplatynę, oraz z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

U pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi liczba płytek krwi spadła poniżej 50 000/mm³ u 25%, granulocytów poniżej 1000/mm³ u 18%, a krwinek białych poniżej 2000/mm³ u 14%, przy czym najniższe wartości występowały zwykle około 21. dnia; stężenie hemoglobiny spadło poniżej 8 g/dl u 15%. Powikłania zakaźne i krwotoczne wystąpiły odpowiednio u 4% i 5% pacjentów i prowadziły do zgonu u mniej niż 1%. Wymioty występują u około 65% pacjentów (u jednej trzeciej z nich ciężkie), a nudności u dalszych 15%; oba objawy zwykle ustępują w ciągu 24 godzin od leczenia i zazwyczaj odpowiadają na leki przeciwwymiotne lub są dzięki nim zapobiegane. Neuropatia obwodowa, głównie parestezje i osłabione odruchy ścięgniste, wystąpiła u około 4% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, wymioty, nudności, ból brzucha, zmniejszony nerkowy klirens kreatyniny, zwiększone stężenie mocznika we krwi, fosfatazy zasadowej i aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz małe stężenie sodu, potasu, wapnia i magnezu we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia, krwotok, nadwrażliwość i reakcje rzekomoanafilaktyczne, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabione odruchy ścięgniste, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia (rzadko utrata wzroku), ototoksyczność, zaburzenia sercowo-naczyniowe, zaburzenia układu oddechowego, śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli, biegunka, zaparcia, zaburzenia błon śluzowych, łysienie, zaburzenia skóry, zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, zaburzenia układu moczowo-płciowego, astenia oraz zwiększone stężenie bilirubiny, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi.

Częstość nieznana: zapalenie płuc, wtórne nowotwory złośliwe związane z leczeniem, niewydolność szpiku kostnego, neutropenia z gorączką, zespół hemolityczno-mocznicowy, odwodnienie, jadłowstręt, hiponatremia, zespół rozpadu guza, udar mózgu, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), niewydolność serca, zespół Kounisa, zatorowość, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd, złe samopoczucie oraz martwica, reakcja, wynaczynienie i rumień w miejscu podania.

Zakażenia, krwotoki i zdarzenia sercowo-naczyniowe (niewydolność serca, zatorowość i udar mózgu łącznie) zakończyły się zgonem u mniej niż 1% pacjentów. Do poważnych reakcji, na które należy zwracać uwagę, należą ciężka mielosupresja z zakażeniem lub krwawieniem, niedokrwistość hemolityczna (która może zakończyć się zgonem), zespół hemolityczno-mocznicowy, reakcje nadwrażliwości, które mogą przejść w zespół Kounisa, PRES, choroba wenookluzyjna wątroby, zespół rozpadu guza i utrata słuchu. Ostrą białaczkę promielocytową oraz zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową zgłaszano po latach od leczenia.

Poniższe interakcje to te wymienione w SmPC, a także produkt ziołowy wymieniony w DrugBank.

• Szczepionka przeciw żółtej febrze (przeciwwskazana): ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej.
• Inne żywe szczepionki atenuowane (niezalecane): ryzyko choroby ogólnoustrojowej, mogącej zakończyć się zgonem, większe u osób, które są już w stanie immunosupresji z powodu choroby podstawowej. Tam, gdzie istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją stosować (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Fenytoina i fosfenytoina (niezalecane): ryzyko nasilenia napadów drgawkowych, ponieważ lek cytotoksyczny zmniejsza wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, lub ryzyko toksyczności albo utraty skuteczności leku cytotoksycznego, ponieważ fenytoina zwiększa jego metabolizm w wątrobie.
• Związki tworzące kompleksy (unikać): teoretycznie mogą zmniejszać działanie przeciwnowotworowe karboplatyny. W badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych dietyloditiokarbaminian nie zmieniał jednak jego działania.
• Cyklosporyna, a przez ekstrapolację takrolimus i syrolimus (należy uwzględnić): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
• Leki nefrotoksyczne i ototoksyczne (na przykład antybiotyki aminoglikozydowe i diuretyki pętlowe): skumulowana toksyczność dla nerek i narządu słuchu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
• Inne leki mielosupresyjne: mielosupresja nasila się, gdy karboplatynę skojarzy się z nimi.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: leki przeciwzakrzepowe są często stosowane w nowotworach z powodu większego ryzyka zakrzepicy. Krzepnięcie krwi bardzo się zmienia u tego samego pacjenta w trakcie choroby i może wchodzić w interakcje z chemioterapią, dlatego INR należy kontrolować częściej.
• Jeżówka: unikać.

Karboplatynę mogą podawać wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów i wyłącznie dożylnie, w postaci krótkiej infuzji trwającej od 15 do 60 minut. Koncentrat można rozcieńczać 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, do stężenia nawet 0,5 mg/ml. Morfologię krwi oraz czynność nerek i wątroby kontroluje się regularnie, a leczenie przerywa się, jeśli wystąpi depresja szpiku kostnego lub czynność nerek albo wątroby stanie się nieprawidłowa.

Zalecana dawka

• Dorośli dotychczas nieleczeni, z prawidłową czynnością nerek: 400 mg/m² w pojedynczej dawce dożylnej, w infuzji trwającej od 15 do 60 minut.
• Powtarzane cykle: nie wcześniej niż cztery tygodnie po poprzedniej dawce karboplatyny i nie wcześniej, niż liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³.
• Zwiększenie dawki: jeśli neutrofile i płytki krwi pozostają odpowiednio powyżej 2000 i 100 000/mm³ (brak toksyczności hematologicznej), dawkę można zwiększyć o 25%, samą lub w skojarzeniu (na przykład z cyklofosfamidem).
• Zmniejszenie dawki: dawkę początkową zmniejsza się o 20–25% u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsze leczenie mielosupresyjne lub zły stan ogólny (ECOG-Zubrod 2–4 lub Karnofsky poniżej 80).
• Morfologia krwi: cotygodniowe kontrole w czasie pierwszych cykli wykazują najniższy punkt (nadir) i wyznaczają dawkę w kolejnych cyklach.

Dawkowanie według docelowego AUC (wzór Calverta)

• Zasada: dawkę początkową można również obliczyć według wzoru Calverta, opartego na czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR). Zmniejsza on ryzyko zbyt małej lub zbyt dużej dawki wynikające z indywidualnych różnic w czynności nerek.
• Wzór: dawka całkowita (mg) = docelowe AUC × (GFR + 25), gdzie GFR wyrażono w ml/min. Wynik jest w mg, a nie w mg/m².
• Docelowe AUC: 5–7 mg/ml·min dla samej karboplatyny u pacjentów dotychczas nieleczonych; 4–6 mg/ml·min dla samej karboplatyny u pacjentów leczonych wcześniej; 4–6 mg/ml·min dla karboplatyny z cyklofosfamidem u pacjentów dotychczas nieleczonych.
• Nie stosować po intensywnym wcześniejszym leczeniu mitomycyną C, nitrozomocznikiem, skojarzeniem doksorubicyna/cyklofosfamid/cisplatyna, skojarzeniem pięciu lub więcej leków cytostatycznych lub radioterapią około 5000 rad lub więcej na obszar 20 × 20 cm albo na kilka obszarów.

Zaburzenia czynności nerek

• Pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min są narażeni na wysokie ryzyko ciężkiej mielosupresji. Przy podanych niżej dawkach ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość utrzymywały się na poziomie około 25%.
• Klirens kreatyniny 41–59 ml/min: dawka początkowa 250 mg/m² dożylnie w dniu 1.
• Klirens kreatyniny 16–40 ml/min: dawka początkowa 200 mg/m² dożylnie w dniu 1.
• Przy klirensie kreatyniny 15 ml/min lub niższym nie ma wystarczających danych, aby zalecić dawkę.
• Dawki te dotyczą pierwszego cyklu. Kolejne dawki dostosowuje się do tolerancji pacjenta i akceptowalnego stopnia mielosupresji. Konieczne jest częste monitorowanie nadirów morfologii krwi, elektrolitów i czynności nerek.

Inne grupy

• Leczenie skojarzone: w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi dawkę należy dostosować do stosowanego schematu.
• Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): dawkę trzeba dostosować w pierwszym i w kolejnych cyklach.
• Populacja dzieci i młodzieży: brak wystarczających informacji, aby zalecić dawkę.

Przygotowanie i postępowanie z lekiem

• Do przygotowania lub podania nie wolno używać igieł ani zestawów do infuzji dożylnych zawierających elementy z aluminium: aluminium reaguje z karboplatyną, tworząc osad i/lub powodując utratę mocy.
• Karboplatyna jest substancją niebezpieczną. Musi być przygotowywana przez przeszkolony personel w rękawicach ochronnych, maseczce i odzieży ochronnej, zgodnie ze środkami bezpieczeństwa dotyczącymi substancji niebezpiecznych.
• Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

Nadzór i monitorowanie

Karboplatynę powinni podawać wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów. Morfologię krwi oraz badania czynności nerek i wątroby wykonuje się regularnie, a lek odstawia się, jeśli pojawi się nieprawidłowa depresja szpiku kostnego lub nieprawidłowa czynność nerek albo wątroby.

Supresja szpiku kostnego i zakażenia

• Leukopenia, neutropenia i małopłytkowość zależą od dawki i ograniczają dawkę. Morfologię krwi obwodowej kontroluje się często, aż do powrotu do normy po każdej toksyczności. Najniższe wartości występują średnio w 21. dniu przy samej karboplatynie i w 15. dniu w skojarzeniu z inną chemioterapią.
• Pojedynczego cyklu nie należy powtarzać, dopóki liczba krwinek białych, neutrofilów i płytek krwi nie wróci do normy, ani wcześniej niż 4 tygodnie po poprzednim cyklu.
• Niedokrwistość jest częsta i kumulująca się, a przetoczenie jest potrzebne tylko bardzo rzadko. Zgłaszano niedokrwistość hemolityczną z przeciwciałami serologicznymi wywołanymi przez lek, która może zakończyć się zgonem.
• Mielosupresja jest cięższa u pacjentów leczonych wcześniej (zwłaszcza cisplatyną) lub z zaburzeniami czynności nerek. Ich dawki początkowe zmniejsza się, a morfologię często kontroluje się między cyklami. Skojarzenia z innym leczeniem mielosupresyjnym trzeba starannie planować, aby ograniczyć efekty addytywne.
• Ciężka, utrzymująca się mielosupresja wiąże się z wysokim ryzykiem zakażenia, w tym zakończonego zgonem. Dawkowanie przerywa się i rozważa zmianę dawki lub odstawienie.

Nudności i wymioty

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi zmniejsza ich częstość i nasilenie.

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Jest to potencjalnie śmiertelne działanie niepożądane. Karboplatynę odstawia się przy pierwszym objawie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takim jak szybki spadek hemoglobiny z małopłytkowością oraz wzrost stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny, azotu mocznika we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może nie ustąpić po odstawieniu i może być potrzebna dializa.

Reakcje nadwrażliwości

Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje alergiczne, najczęściej w trakcie infuzji. Infuzję przerywa się i stosuje odpowiednie leczenie objawowe. Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, między związkami platyny. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które przeszły w zespół Kounisa (ostry alergiczny skurcz tętnic wieńcowych, który może spowodować zawał mięśnia sercowego).

Czynność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek działanie karboplatyny na układ krwiotwórczy jest silniejsze i trwa dłużej, więc leczenie w tej grupie wymaga szczególnej ostrożności.

Układ nerwowy i wzrok

• Neurotoksyczność obwodowa jest zwykle łagodna (parestezje, osłabione odruchy ścięgniste), ale występuje częściej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u osób wcześniej leczonych cisplatyną. Zaleca się monitorowanie neurologiczne i badanie w regularnych odstępach czasu.
• Zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku, zgłaszano po dawkach większych niż zalecane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wzrok wydaje się wracać całkowicie lub w dużej mierze w ciągu kilku tygodni od odstawienia tak dużych dawek.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zgłaszano u pacjentów otrzymujących chemioterapię skojarzoną. Jest to rzadki, szybko rozwijający się stan neurologiczny, odwracalny po zakończeniu leczenia, który może obejmować drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, splątanie, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie potwierdza się badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym.

Słuch

Zgłaszano zaburzenia słuchu. Ototoksyczność może być silniej wyrażona u dzieci, a u pacjentów pediatrycznych zgłaszano utratę słuchu o opóźnionym początku, u których zaleca się kontrolę audiometryczną.

Wątroba i zespół rozpadu guza

• Zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (zespół zatkania zatok), w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów nieprawidłowej czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które nie wynikają wyraźnie z przerzutów do wątroby.
• Zespół rozpadu guza zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu, przy samej karboplatynie lub w skojarzeniu. Pacjentów wysokiego ryzyka (szybko proliferujące guzy, duża masa guza, duża wrażliwość na leki cytotoksyczne) monitoruje się uważnie i stosuje się u nich odpowiednie środki ostrożności.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach karboplatyny z cyklofosfamidem u starszych pacjentów częściej niż u młodszych rozwijała się ciężka małopłytkowość. Czynność nerek jest u osób starszych często zmniejszona i trzeba ją uwzględnić przy ustalaniu dawki.

Szczepionki

Żywe lub żywe atenuowane szczepionki podane pacjentom z obniżoną odpornością z powodu chemioterapii, w tym karboplatyny, mogą powodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia, dlatego należy unikać szczepionek żywych. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź może być osłabiona.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące po nim.
• Ciąża: karboplatyna może powodować uszkodzenie płodu. Wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów leczonych w okresie organogenezy, a badań kontrolowanych u kobiet w ciąży nie ma. Pacjentkę, która jest w ciąży lub zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i należy przeprowadzić badanie genetyczne. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Karboplatyna i/lub jej metabolity przenikają do mleka matki w stopniu, który może wpływać na noworodki i niemowlęta, dlatego karmienie piersią trzeba przerwać na czas leczenia.
• Płodność: podczas leczenia przeciwnowotworowego może wystąpić supresja gonad prowadząca do braku miesiączki lub azoospermii. Działania te wydają się zależeć od dawki i czasu trwania leczenia i mogą być nieodwracalne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność, dlatego pacjentów należy ostrzec, że te zdarzenia mogą wpływać na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nieotwartych fiolek nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, a fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Fiolki nie wymagają chłodzenia, ale są to leki cytotoksyczne, przechowywane i traktowane zgodnie z zasadami szpitala dotyczącymi leków niebezpiecznych.

Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do stężeń nawet 0,5 mg/ml roztwór zużywa się w ciągu 3 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (15–25 °C) i chroniony przed światłem, lub w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2–8 °C, pod warunkiem że rozcieńczenie wykonano w zwalidowanych warunkach aseptycznych.

2 lata w nieotwartej fiolce. Po otwarciu produkt należy zużyć natychmiast; fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Jeśli produkt rozcieńczono w zwalidowanych warunkach aseptycznych i nie można go zużyć od razu, można go przechowywać najwyżej 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx). Karboplatyna jest lekiem cytotoksycznym, który mogą podawać wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów, w postaci infuzji dożylnej w szpitalu lub specjalistycznym oddziale onkologicznym. Jest dostarczana do szpitala lub kliniki, która ją podaje, gdzie przeszkolony personel przygotowuje ją z użyciem sprzętu ochronnego.