Carboplatino

Il carboplatino è un medicinale citotossico a base di platino. Le sue proprietà biochimiche sono simili a quelle del cisplatino: danneggia il DNA delle cellule in divisione, soprattutto creando legami crociati tra i filamenti di DNA e al loro interno. Ha un indice terapeutico ristretto, e la soppressione del midollo osseo è la tossicità che limita la dose.

Meccanismo d’azione

• Legami crociati del DNA: il carboplatino si lega al DNA e, come il cisplatino, produce soprattutto legami crociati inter- e intracatena.
• Copiatura del DNA bloccata: i legami crociati impediscono ai due filamenti di separarsi, per cui il DNA non può essere copiato né letto. Quando gli enzimi di riparazione tentano di correggere il danno, il DNA può frammentarsi.
• Genotossico: il carboplatino può anche causare mutazioni. Questo potenziale genotossico è il motivo del consiglio di contraccezione per uomini e donne durante e dopo il trattamento.
• Effetto limitante la dose: leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono dose-dipendenti e limitano la dose.

Farmacocinetica

• Relazione dose-esposizione: i livelli plasmatici di platino totale e di platino libero ultrafiltrabile aumentano in modo lineare con la dose, e anche l’area sotto la curva del platino totale è lineare con la dose. La ripetizione della dose per quattro giorni consecutivi non ha causato accumulo di platino nel plasma.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 16 l dopo un’infusione di 30 minuti di 300–500 mg/m². Il carboplatino di per sé non si lega alle proteine plasmatiche, ma il platino da esso rilasciato si lega in modo irreversibile: circa l’87% del platino plasmatico è legato alle proteine entro 24 ore dalla somministrazione.
• Metabolismo: il carboplatino viene eliminato in gran parte come composto progenitore immodificato. Subito dopo la dose, la maggior parte del platino libero ultrafiltrabile è presente come carboplatino stesso.
• Eliminazione: l’emivita terminale è di circa 1,5 ore per il carboplatino, di circa 6 ore per il platino libero ultrafiltrabile e di circa 24 ore per il platino plasmatico totale. L’eliminazione è principalmente renale: circa il 70% del platino somministrato viene recuperato nelle urine entro 24 ore, la maggior parte nelle prime 6 ore. La clearance totale e renale del platino libero ultrafiltrabile segue la velocità di filtrazione glomerulare piuttosto che la secrezione tubulare, motivo per cui la dose può essere calcolata in base alla funzione renale (formula di Calvert).
• Popolazioni speciali: nei bambini è stato riportato che la clearance del carboplatino varia da 3 a 4 volte, e la letteratura suggerisce che la funzione renale contribuisca a questa variabilità come negli adulti.

Queste indicazioni seguono l’RCP spagnolo usato come fonte per questa pagina; le informazioni nazionali sul prodotto possono differire leggermente.

• Carcinoma ovarico avanzato di origine epiteliale: come trattamento di prima linea (trattamento di scelta) e come trattamento di seconda linea dopo il fallimento di altri trattamenti.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule: in associazione ad altra chemioterapia.

• Ipersensibilità al carboplatino, ad altri composti contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave compromissione renale preesistente (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), a meno che il medico e il paziente ritengano che il possibile beneficio superi i rischi.
• Grave mielosoppressione.
• Tumori sanguinanti.
• Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.
• Allattamento.

La soppressione del midollo osseo è la tossicità che limita la dose. Le frequenze riportate di seguito provengono da un database cumulativo di 1.893 pazienti che hanno ricevuto carboplatino da solo, insieme all’esperienza post-marketing.

Nei pazienti con valori basali normali, le piastrine sono scese sotto 50.000/mm³ nel 25%, i granulociti sotto 1.000/mm³ nel 18% e i leucociti sotto 2.000/mm³ nel 14%, con i valori più bassi di solito intorno al giorno 21; l’emoglobina è scesa sotto 8 g/dl nel 15%. Complicanze infettive ed emorragiche si sono verificate nel 4% e nel 5% dei pazienti e hanno portato al decesso in meno dell’1%. Il vomito si verifica in circa il 65% dei pazienti (grave in un terzo di essi) e la nausea in un ulteriore 15%; entrambi di solito si risolvono entro 24 ore dal trattamento e in genere rispondono agli antiemetici o ne vengono prevenuti. Neuropatia periferica, soprattutto parestesia e riduzione dei riflessi tendinei, si è verificata in circa il 4% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, vomito, nausea, dolore addominale, riduzione della clearance renale della creatinina, aumento di urea nel sangue, fosfatasi alcalina e aspartato aminotransferasi, test di funzionalità epatica anormali, e riduzione di sodio, potassio, calcio e magnesio nel sangue.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni, emorragia, ipersensibilità e reazioni anafilattoidi, neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei, disturbo sensoriale, disturbo del gusto, disturbo visivo (raramente perdita della vista), ototossicità, disturbi cardiovascolari, disturbi respiratori, malattia polmonare interstiziale, broncospasmo, diarrea, stipsi, disturbi delle mucose, alopecia, disturbi della cute, disturbi muscoloscheletrici, disturbi urogenitali, astenia, e aumento di bilirubina, creatinina e acido urico nel sangue.

Non nota: polmonite, tumori maligni secondari correlati al trattamento, insufficienza midollare, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica, disidratazione, anoressia, iponatriemia, sindrome da lisi tumorale, ictus, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), insufficienza cardiaca, sindrome di Kounis, embolia, ipertensione, ipotensione, stomatite, pancreatite, orticaria, eruzione cutanea, eritema, prurito, malessere, e necrosi, reazione, stravaso ed eritema in sede di somministrazione.

Infezioni, emorragie ed eventi cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia e ictus considerati insieme) sono stati fatali in meno dell’1% dei pazienti. Tra le reazioni gravi da tenere sotto osservazione vi sono la grave mielosoppressione con infezione o sanguinamento, l’anemia emolitica (che può essere fatale), la sindrome emolitico-uremica, le reazioni di ipersensibilità che possono evolvere in sindrome di Kounis, la PRES, la malattia veno-occlusiva epatica, la sindrome da lisi tumorale e la perdita dell’udito. Leucemia promielocitica acuta e sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta sono state segnalate anni dopo il trattamento.

Le interazioni riportate di seguito sono quelle elencate nell’RCP, più un prodotto erboristico citato in DrugBank.

• Vaccino contro la febbre gialla (controindicato): rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale.
• Altri vaccini vivi attenuati (non raccomandati): rischio di malattia sistemica, possibilmente fatale, maggiore nelle persone già immunodepresse dalla malattia di base. Usare un vaccino inattivato dove ne esista uno (ad esempio contro la poliomielite).
• Fenitoina e fosfenitoina (non raccomandate): rischio di peggioramento delle convulsioni perché il medicinale citotossico riduce l’assorbimento della fenitoina dall’intestino, oppure rischio di tossicità o perdita di efficacia del medicinale citotossico perché la fenitoina ne aumenta il metabolismo nel fegato.
• Composti che formano complessi (da evitare): in teoria possono ridurre l’effetto antitumorale del carboplatino. Negli studi sugli animali e clinici, tuttavia, il dietilditiocarbammato non ha alterato il suo effetto.
• Ciclosporina e, per estrapolazione, tacrolimus e sirolimus (da tenere in considerazione): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Medicinali nefrotossici e ototossici (ad esempio antibiotici aminoglicosidici e diuretici dell’ansa): tossicità cumulativa renale e uditiva, in particolare nei pazienti con compromissione renale.
• Altri medicinali mielosoppressivi: la mielosoppressione peggiora quando il carboplatino viene associato ad essi.
• Anticoagulanti orali: gli anticoagulanti sono spesso usati nel cancro per il maggior rischio di trombosi. La coagulazione varia ampiamente nello stesso paziente durante la malattia e può interagire con la chemioterapia, per cui l’INR deve essere monitorato più spesso.
• Echinacea: da evitare.

Il carboplatino deve essere somministrato solo da medici esperti in chemioterapia antitumorale, e solo per via endovenosa, come breve infusione da 15 a 60 minuti. Il concentrato può essere diluito con soluzione iniettabile di glucosio al 5% o di sodio cloruro allo 0,9%, fino a una concentrazione minima di 0,5 mg/ml. L’emocromo e la funzionalità renale ed epatica vengono controllati regolarmente, e il trattamento viene interrotto se compare depressione del midollo osseo o se la funzionalità renale o epatica diventa anormale.

Dose raccomandata

• Adulti non precedentemente trattati, con funzione renale normale: 400 mg/m² come singola dose endovenosa, infusa in un periodo da 15 a 60 minuti.
• Cicli ripetuti: non prima di quattro settimane dopo la dose precedente di carboplatino e non finché la conta dei neutrofili non sia di almeno 2.000 cellule/mm³ e quella delle piastrine di almeno 100.000 cellule/mm³.
• Aumento della dose: se neutrofili e piastrine restano rispettivamente sopra 2.000 e 100.000/mm³ (nessuna tossicità ematologica), la dose può essere aumentata del 25%, da sola o in associazione (ad esempio con ciclofosfamide).
• Riduzione della dose: ridurre la dose iniziale del 20–25% nei pazienti con fattori di rischio come un precedente trattamento mielosoppressivo o scadenti condizioni generali (ECOG-Zubrod 2–4, o Karnofsky inferiore a 80).
• Emocromi: i controlli settimanali durante i primi cicli mostrano il punto più basso (nadir) e orientano la dose nei cicli successivi.

Dosaggio in base all’AUC target (formula di Calvert)

• Principio: la dose iniziale può essere calcolata anche con la formula di Calvert, basata sulla funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare, VFG). Riduce il rischio di sotto- o sovradosaggio dovuto alle differenze individuali della funzione renale.
• Formula: dose totale (mg) = AUC target × (VFG + 25), con la VFG in ml/min. Il risultato è in mg, non in mg/m².
• AUC target: 5–7 mg/ml·min per carboplatino da solo nei pazienti non precedentemente trattati; 4–6 mg/ml·min per carboplatino da solo nei pazienti già trattati; 4–6 mg/ml·min per carboplatino più ciclofosfamide nei pazienti non precedentemente trattati.
• Da non usare dopo un precedente trattamento intensivo con mitomicina C, una nitrosourea, l’associazione doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino, un’associazione di cinque o più medicinali citostatici, o radioterapia di circa 5.000 rad o più su un’area di 20 × 20 cm o su più aree.

Compromissione renale

• I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min sono ad alto rischio di grave mielosoppressione. Con le dosi riportate di seguito, la grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia è rimasta intorno al 25%.
• Clearance della creatinina 41–59 ml/min: dose iniziale di 250 mg/m² per via endovenosa il giorno 1.
• Clearance della creatinina 16–40 ml/min: dose iniziale di 200 mg/m² per via endovenosa il giorno 1.
• Non vi sono dati sufficienti con una clearance della creatinina di 15 ml/min o inferiore per raccomandare una dose.
• Queste dosi si applicano al primo ciclo. Le dosi successive vengono adattate alla tolleranza del paziente e a un grado accettabile di mielosoppressione. È necessario un monitoraggio frequente dei nadir dell’emocromo, degli elettroliti e della funzione renale.

Altri gruppi

• Terapia di associazione: con altri medicinali mielosoppressivi, la dose deve essere adattata al regime utilizzato.
• Anziani (oltre 65 anni): la dose deve essere adattata nel primo ciclo e in quelli successivi.
• Popolazione pediatrica: non vi sono informazioni sufficienti per raccomandare una dose.

Preparazione e manipolazione

• Non usare aghi o set endovenosi contenenti parti in alluminio per la preparazione o la somministrazione: l’alluminio reagisce con il carboplatino, formando un precipitato e/o causando perdita di potenza.
• Il carboplatino è una sostanza pericolosa. Deve essere preparato da personale addestrato che indossi guanti protettivi, mascherina e indumenti protettivi, seguendo le misure di sicurezza per le sostanze pericolose.
• Il flaconcino è monouso.

Supervisione e monitoraggio

Solo medici esperti in chemioterapia antitumorale devono somministrare il carboplatino. Emocromo e test di funzionalità renale ed epatica vengono eseguiti regolarmente, e il medicinale viene sospeso se compaiono un’anomala depressione del midollo osseo o un’anomala funzionalità renale o epatica.

Soppressione del midollo osseo e infezione

• Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono dose-dipendenti e limitano la dose. Gli emocromi periferici vengono controllati di frequente, e fino alla ripresa dopo qualsiasi tossicità. I valori più bassi si verificano in media al giorno 21 con carboplatino da solo e al giorno 15 in associazione ad altra chemioterapia.
• Un ciclo non deve essere ripetuto finché le conte dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine non siano tornate alla normalità, e non prima di 4 settimane dal ciclo precedente.
• L’anemia è comune e cumulativa e solo molto raramente richiede una trasfusione. È stata segnalata anemia emolitica con anticorpi sierologici indotti dal farmaco, che può essere fatale.
• La mielosoppressione è più grave nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente (in particolare cisplatino) o che hanno compromissione renale. Le loro dosi iniziali vengono ridotte e le conte vengono controllate spesso tra un ciclo e l’altro. Le associazioni con altro trattamento mielosoppressivo devono essere pianificate con attenzione per limitare gli effetti additivi.
• Una mielosoppressione grave e persistente comporta un alto rischio di infezione, compresi esiti fatali. La somministrazione viene interrotta e si valuta una modifica della dose o la sospensione.

Nausea e vomito

Il carboplatino può causare nausea e vomito. La premedicazione antiemetica ne riduce la frequenza e la gravità.

Sindrome emolitico-uremica

Si tratta di un effetto indesiderato potenzialmente fatale. Il carboplatino viene sospeso al primo segno di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida caduta dell’emoglobina con trombocitopenia e un aumento di bilirubina sierica, creatinina, azoto ureico ematico o LDH. L’insufficienza renale può non regredire dopo la sospensione, e può essere necessaria la dialisi.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri medicinali a base di platino, possono verificarsi reazioni allergiche, più spesso durante l’infusione. L’infusione viene interrotta e viene somministrato un trattamento sintomatico appropriato. Sono state segnalate reazioni crociate, talvolta fatali, tra composti del platino. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità evolute in sindrome di Kounis (spasmo allergico acuto delle arterie coronarie che può causare un infarto del miocardio).

Funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale l’effetto del carboplatino sul sistema emopoietico è più marcato e dura più a lungo, per cui il trattamento in questo gruppo richiede particolare cautela.

Sistema nervoso e vista

• La neurotossicità periferica è in genere lieve (parestesia, riduzione dei riflessi tendinei), ma è più frequente nei pazienti di età superiore a 65 anni e in quelli precedentemente trattati con cisplatino. Si consigliano monitoraggio ed esame neurologico a intervalli regolari.
• Disturbi visivi, inclusa la perdita della vista, sono stati segnalati dopo dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con compromissione renale. La vista sembra riprendersi completamente o in gran parte entro settimane dalla sospensione di tali dosi elevate.
• La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata segnalata in pazienti in chemioterapia di associazione. È una condizione neurologica rara, a rapida insorgenza, reversibile dopo la sospensione del trattamento, che può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi è confermata dall’imaging cerebrale, preferibilmente con RM.

Udito

Sono stati segnalati deficit dell’udito. L’ototossicità può essere più marcata nei bambini e nei pazienti pediatrici è stata segnalata perdita dell’udito a insorgenza tardiva, per i quali è raccomandato un follow-up audiometrico.

Fegato e sindrome da lisi tumorale

• È stata segnalata malattia veno-occlusiva epatica (sindrome da ostruzione sinusoidale), in alcuni casi fatale. I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi di funzionalità epatica anormale o di ipertensione portale che non derivano chiaramente da metastasi epatiche.
• La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata dopo la commercializzazione, con carboplatino da solo o in associazione. I pazienti ad alto rischio (tumori a rapida proliferazione, elevato carico tumorale, elevata sensibilità agli agenti citotossici) vengono monitorati attentamente e vengono adottate precauzioni appropriate.

Pazienti anziani

Negli studi sul carboplatino con ciclofosfamide, i pazienti anziani avevano maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia grave rispetto ai più giovani. La funzione renale è spesso ridotta negli anziani e deve essere considerata nel determinare la dose.

Vaccini

I vaccini vivi o vivi attenuati somministrati a pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia, incluso il carboplatino, possono causare infezioni gravi o fatali, per cui i vaccini vivi devono essere evitati. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: a causa del suo potenziale genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo.
• Gravidanza: il carboplatino può causare danni al feto. È risultato embriotossico e teratogeno nei ratti trattati durante l’organogenesi, e non esistono studi controllati in donne in gravidanza. Una paziente che è o rimane incinta deve essere informata del potenziale rischio per il feto, e deve essere effettuato un esame genetico. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza.
• Allattamento: controindicato. Il carboplatino e/o i suoi metaboliti passano nel latte materno in misura probabilmente tale da interessare neonati e lattanti, per cui l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento.
• Fertilità: con la terapia antitumorale può verificarsi una soppressione gonadica con amenorrea o azoospermia. Gli effetti sembrano correlati alla dose e alla durata del trattamento e possono essere irreversibili.

Effetto sulla guida

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il carboplatino può causare nausea, vomito, anomalie visive e ototossicità, per cui i pazienti devono essere avvertiti che questi eventi possono influire sulla guida o sull’uso di macchinari.

Non conservare i flaconcini non aperti sopra i 25 °C e tenere il flaconcino nella confezione esterna. I flaconcini non richiedono refrigerazione, ma sono medicinali citotossici e vengono conservati e manipolati secondo le norme dell’ospedale per i medicinali pericolosi.

Dopo diluizione con soluzione di glucosio al 5% o di sodio cloruro allo 0,9% fino a concentrazioni minime di 0,5 mg/ml, la soluzione va usata entro 3 ore se conservata a temperatura ambiente (15–25 °C) e al riparo dalla luce, oppure entro 24 ore se conservata a 2–8 °C, purché la diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche convalidate.

2 anni nel flaconcino non aperto. Una volta aperto, il prodotto deve essere usato immediatamente; il flaconcino è monouso. Se il prodotto viene diluito in condizioni asettiche convalidate e non può essere usato subito, può essere conservato al massimo per 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il carboplatino è un medicinale citotossico che può essere somministrato solo da medici esperti in chemioterapia antitumorale, come infusione endovenosa in un ospedale o in un’unità oncologica specializzata. Viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, dove personale addestrato lo prepara con dispositivi di protezione.