Карбоплатин

Карбоплатин — платиносодержащий цитотоксический препарат. Его биохимические свойства сходны со свойствами цисплатина: он повреждает ДНК делящихся клеток, главным образом образуя поперечные сшивки между цепями ДНК и внутри них. Он обладает узким терапевтическим индексом, а подавление костного мозга — это токсичность, ограничивающая дозу.

Механизм действия

• Поперечные сшивки ДНК: карбоплатин связывается с ДНК и, как цисплатин, образует преимущественно межцепочечные и внутрицепочечные поперечные сшивки.
• Блокировка копирования ДНК: сшивки не дают двум цепям разойтись, поэтому ДНК невозможно ни скопировать, ни считать. Когда ферменты репарации пытаются исправить повреждение, ДНК может фрагментироваться.
• Генотоксичность: карбоплатин может также вызывать мутации. Этот генотоксический потенциал — причина рекомендаций по контрацепции для мужчин и женщин во время лечения и после него.
• Дозолимитирующий эффект: лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения зависят от дозы и ограничивают дозу.

Фармакокинетика

• Связь между дозой и экспозицией: уровни общей платины и свободной ультрафильтруемой платины в плазме растут линейно с дозой, и площадь под кривой для общей платины также линейно зависит от дозы. Повторное введение дозы в течение четырёх дней подряд не приводило к накоплению платины в плазме.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет около 16 л после 30-минутной инфузии 300–500 мг/м². Сам карбоплатин не связывается с белками плазмы, но высвобождающаяся из него платина связывается необратимо: около 87 % платины плазмы связано с белками в течение 24 часов после введения.
• Метаболизм: карбоплатин выводится в основном в неизменённом виде. Вскоре после введения дозы большая часть свободной ультрафильтруемой платины присутствует в виде самого карбоплатина.
• Выведение: конечный период полувыведения составляет около 1,5 часа для карбоплатина, около 6 часов для свободной ультрафильтруемой платины и около 24 часов для общей платины плазмы. Выведение происходит главным образом почками: около 70 % введённой платины обнаруживается в моче в течение 24 часов, большая часть — в первые 6 часов. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтруемой платины определяются скоростью клубочковой фильтрации, а не канальцевой секрецией, поэтому дозу можно рассчитывать исходя из функции почек (формула Кальверта).
• Особые группы пациентов: у детей, как сообщалось, клиренс карбоплатина варьирует в 3–4 раза, и данные литературы позволяют предположить, что функция почек вносит вклад в эту вариабельность, как и у взрослых.

Эти показания приведены по испанскому SmPC, использованному как источник для этой страницы; национальная информация о препарате может немного отличаться.

• Распространённая карцинома яичников эпителиального происхождения: в качестве терапии первой линии (терапия выбора) и в качестве терапии второй линии после неэффективности других видов лечения.
• Мелкоклеточный рак лёгкого: в комбинации с другой химиотерапией.

• Гиперчувствительность к карбоплатину, другим платиносодержащим соединениям или любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая предшествующая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), за исключением случаев, когда врач и пациент считают, что возможная польза превышает риски.
• Тяжёлая миелосупрессия.
• Кровоточащие опухоли.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки.
• Грудное вскармливание.

Подавление костного мозга — дозолимитирующая токсичность. Приведённая ниже частота взята из объединённой базы данных по 1 893 пациентам, получавшим карбоплатин в монотерапии, а также из опыта пострегистрационного применения.

У пациентов с нормальными исходными показателями тромбоциты снижались ниже 50 000/мм³ у 25 %, гранулоциты ниже 1 000/мм³ у 18 % и лейкоциты ниже 2 000/мм³ у 14 %, причём самые низкие показатели обычно отмечались около 21-го дня; гемоглобин снижался ниже 8 г/дл у 15 %. Инфекционные и геморрагические осложнения развились у 4 % и 5 % пациентов соответственно и привели к смерти менее чем в 1 % случаев. Рвота возникает примерно у 65 % пациентов (у трети из них тяжёлая), а тошнота — ещё у 15 %; оба явления обычно проходят в течение 24 часов после лечения и, как правило, поддаются лечению противорвотными средствами или предотвращаются ими. Периферическая нейропатия, главным образом парестезия и снижение сухожильных рефлексов, развилась примерно у 4 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия, рвота, тошнота, боль в животе, снижение почечного клиренса креатинина, повышение уровня мочевины в крови, щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы, отклонения в печёночных пробах, а также низкий уровень натрия, калия, кальция и магния в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции, кровотечение, гиперчувствительность и анафилактоидные реакции, периферическая нейропатия, парестезия, снижение сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности, нарушение вкуса, нарушение зрения (редко — потеря зрения), ототоксичность, сердечно-сосудистые нарушения, нарушения дыхательной системы, интерстициальная болезнь лёгких, бронхоспазм, диарея, запор, нарушения со стороны слизистых оболочек, алопеция, нарушения со стороны кожи, нарушения со стороны костно-мышечной системы, нарушения со стороны мочеполовой системы, астения, а также повышение уровня билирубина, креатинина и мочевой кислоты в крови.

Частота неизвестна: пневмония, вторичные злокачественные опухоли, связанные с лечением, недостаточность костного мозга, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, обезвоживание, анорексия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли, инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), сердечная недостаточность, синдром Куниса, эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, стоматит, панкреатит, крапивница, сыпь, эритема, зуд, недомогание, а также некроз, реакция, экстравазация и эритема в месте введения.

Инфекции, кровотечения и сердечно-сосудистые события (сердечная недостаточность, эмболия и инсульт в совокупности) закончились смертью менее чем у 1 % пациентов. К серьёзным реакциям, на которые необходимо обращать внимание, относятся тяжёлая миелосупрессия с инфекцией или кровотечением, гемолитическая анемия (которая может закончиться смертью), гемолитико-уремический синдром, реакции гиперчувствительности, которые могут прогрессировать до синдрома Куниса, PRES, веноокклюзионная болезнь печени, синдром лизиса опухоли и потеря слуха. Об остром промиелоцитарном лейкозе и миелодиспластическом синдроме или остром миелоидном лейкозе сообщалось спустя годы после лечения.

Приведённые ниже взаимодействия указаны в SmPC, к ним добавлено растительное средство, упомянутое в DrugBank.

• Вакцина против жёлтой лихорадки (противопоказана): риск смертельного генерализованного вакцинного заболевания.
• Другие живые аттенуированные вакцины (не рекомендуются): риск системного, возможно смертельного заболевания, более высокий у людей, уже имеющих иммуносупрессию из-за основного заболевания. Если существует инактивированная вакцина, следует использовать её (например, против полиомиелита).
• Фенитоин и фосфенитоин (не рекомендуются): риск ухудшения течения судорог, так как цитотоксический препарат снижает всасывание фенитоина из кишечника, либо риск токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата, так как фенитоин усиливает его метаболизм в печени.
• Комплексообразующие соединения (избегать): теоретически они могут снижать противоопухолевое действие карбоплатина. Однако в исследованиях на животных и в клинических исследованиях диэтилдитиокарбамат не изменял его действие.
• Циклоспорин, а по экстраполяции — такролимус и сиролимус (следует учитывать): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
• Нефротоксичные и ототоксичные препараты (например, аминогликозидные антибиотики и петлевые диуретики): кумулятивная токсичность для почек и органа слуха, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
• Другие миелосупрессивные препараты: миелосупрессия усиливается при сочетании карбоплатина с ними.
• Пероральные антикоагулянты: антикоагулянты часто применяют при раке из-за повышенного риска тромбоза. Свёртывание крови сильно меняется у одного и того же пациента в ходе болезни и может взаимодействовать с химиотерапией, поэтому МНО следует контролировать чаще.
• Эхинацея: избегать.

Карбоплатин должны вводить только врачи, имеющие опыт противораковой химиотерапии, и только внутривенно, в виде короткой инфузии продолжительностью от 15 до 60 минут. Концентрат можно разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций вплоть до концентрации 0,5 мг/мл. Регулярно проверяют показатели крови, функцию почек и печени, и лечение прекращают, если появляется угнетение костного мозга или нарушается функция почек либо печени.

Рекомендуемая доза

• Взрослые, ранее не получавшие лечения, с нормальной функцией почек: 400 мг/м² однократно внутривенно, в виде инфузии продолжительностью от 15 до 60 минут.
• Повторные циклы: не ранее чем через четыре недели после предыдущей дозы карбоплатина и не раньше, чем число нейтрофилов достигнет не менее 2 000 клеток/мм³, а число тромбоцитов — не менее 100 000 клеток/мм³.
• Увеличение дозы: если нейтрофилы и тромбоциты остаются выше 2 000 и 100 000/мм³ соответственно (гематологической токсичности нет), дозу можно увеличить на 25 % — как в монотерапии, так и в комбинации (например, с циклофосфамидом).
• Снижение дозы: начальную дозу снижают на 20–25 % у пациентов с факторами риска, такими как предшествующее миелосупрессивное лечение или плохое общее состояние (ECOG-Zubrod 2–4 или индекс Карновского ниже 80).
• Анализы крови: еженедельный контроль показателей крови в течение первых циклов выявляет самый низкий уровень (надир) и определяет дозу в последующих циклах.

Дозирование по целевой AUC (формула Кальверта)

• Принцип: начальную дозу можно также рассчитать по формуле Кальверта, которая основана на функции почек (скорость клубочковой фильтрации, СКФ). Она снижает риск недостаточного или избыточного дозирования, вызванного индивидуальными различиями функции почек.
• Формула: общая доза (мг) = целевая AUC × (СКФ + 25), где СКФ выражена в мл/мин. Результат выражен в мг, а не в мг/м².
• Целевая AUC: 5–7 мг/мл·мин для карбоплатина в монотерапии у ранее не получавших лечения пациентов; 4–6 мг/мл·мин для карбоплатина в монотерапии у ранее получавших лечение пациентов; 4–6 мг/мл·мин для карбоплатина в сочетании с циклофосфамидом у ранее не получавших лечения пациентов.
• Не следует применять после интенсивного предшествующего лечения митомицином C, нитрозомочевиной, комбинацией доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин, комбинацией из пяти и более цитостатических препаратов или лучевой терапии в дозе около 5 000 рад и более на область 20 × 20 см или на несколько областей.

Нарушение функции почек

• У пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин высокий риск тяжёлой миелосупрессии. При использовании приведённых ниже доз тяжёлая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения сохранялась примерно на уровне 25 %.
• Клиренс креатинина 41–59 мл/мин: начальная доза 250 мг/м² внутривенно в 1-й день.
• Клиренс креатинина 16–40 мл/мин: начальная доза 200 мг/м² внутривенно в 1-й день.
• При клиренсе креатинина 15 мл/мин и ниже данных недостаточно, чтобы рекомендовать дозу.
• Эти дозы относятся к первому циклу. Последующие дозы корректируют с учётом переносимости пациентом и приемлемой степени миелосупрессии. Необходим частый контроль надиров показателей крови, электролитов и функции почек.

Другие группы

• Комбинированная терапия: при сочетании с другими миелосупрессивными препаратами дозу необходимо корректировать в соответствии с используемой схемой.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): дозу необходимо корректировать в первом и в последующих циклах.
• Педиатрическая популяция: информации недостаточно, чтобы рекомендовать дозу.

Приготовление и обращение

• Для приготовления и введения нельзя использовать иглы или внутривенные наборы, содержащие алюминиевые части: алюминий реагирует с карбоплатином, образуя осадок и/или вызывая потерю активности.
• Карбоплатин — опасное вещество. Его должен готовить обученный персонал в защитных перчатках, маске и защитной одежде, соблюдая меры безопасности при работе с опасными веществами.
• Флакон предназначен для однократного применения.

Наблюдение и контроль

Карбоплатин должны вводить только врачи, имеющие опыт противораковой химиотерапии. Регулярно проводят анализы крови и оценку функции почек и печени, и препарат отменяют, если появляется патологическое угнетение костного мозга или нарушение функции почек либо печени.

Подавление костного мозга и инфекции

• Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения зависят от дозы и ограничивают дозу. Показатели периферической крови проверяют часто и вплоть до восстановления после любой токсичности. Самые низкие показатели в среднем наблюдаются на 21-й день при монотерапии карбоплатином и на 15-й день при комбинации с другой химиотерапией.
• Отдельный цикл не следует повторять, пока число лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов не вернётся к норме, и не ранее чем через 4 недели после предыдущего цикла.
• Анемия возникает часто и носит кумулятивный характер, а переливание требуется лишь очень редко. Сообщалось о гемолитической анемии с лекарственно-индуцированными серологическими антителами, которая может закончиться смертью.
• Миелосупрессия тяжелее у пациентов, получавших предшествующее лечение (особенно цисплатином) или имеющих нарушение функции почек. Им снижают начальные дозы и часто контролируют показатели крови между циклами. Комбинации с другим миелосупрессивным лечением необходимо тщательно планировать, чтобы ограничить аддитивные эффекты.
• Тяжёлая стойкая миелосупрессия сопряжена с высоким риском инфекции, в том числе со смертельным исходом. Дозирование прерывают и рассматривают изменение дозы или отмену.

Тошнота и рвота

Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту. Премедикация противорвотными средствами снижает их частоту и тяжесть.

Гемолитико-уремический синдром

Это потенциально смертельное нежелательное явление. Карбоплатин отменяют при первом признаке микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении гемоглобина с тромбоцитопенией и повышении сывороточного билирубина, креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может не обратиться после отмены, и может потребоваться диализ.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других препаратов платины, могут возникать аллергические реакции, чаще всего во время инфузии. Инфузию прекращают и проводят соответствующее симптоматическое лечение. Сообщалось о перекрёстных реакциях между соединениями платины, иногда со смертельным исходом. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, прогрессировавших до синдрома Куниса (острого аллергического спазма коронарных артерий, который может вызвать инфаркт миокарда).

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек действие карбоплатина на кроветворную систему более выражено и длится дольше, поэтому лечение в этой группе требует особой осторожности.

Нервная система и зрение

• Периферическая нейротоксичность обычно слабо выражена (парестезия, снижение сухожильных рефлексов), но она чаще встречается у пациентов старше 65 лет и у ранее получавших цисплатин. Рекомендуются неврологическое наблюдение и обследование через регулярные промежутки времени.
• Нарушения зрения, включая потерю зрения, отмечались после применения доз выше рекомендуемых у пациентов с нарушением функции почек. Зрение, по-видимому, полностью или в значительной мере восстанавливается в течение нескольких недель после прекращения таких высоких доз.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) отмечался у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию. Это редкое быстро развивающееся неврологическое состояние, обратимое после прекращения лечения, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Диагноз подтверждают визуализацией головного мозга, предпочтительно МРТ.

Слух

Сообщалось о нарушениях слуха. Ототоксичность может быть более выраженной у детей, а у педиатрических пациентов сообщалось об отсроченной потере слуха; им рекомендуется аудиометрическое наблюдение.

Печень и синдром лизиса опухоли

• Сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (синдроме синусоидальной обструкции), в некоторых случаях со смертельным исходом. За пациентами наблюдают на предмет признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые явно не объясняются метастазами в печени.
• В пострегистрационном периоде сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении карбоплатина в монотерапии или в комбинации. За пациентами с высоким риском (быстро пролиферирующие опухоли, большая опухолевая масса, высокая чувствительность к цитотоксическим препаратам) ведут тщательное наблюдение и принимают соответствующие меры предосторожности.

Пожилые пациенты

В исследованиях карбоплатина с циклофосфамидом у пожилых пациентов тяжёлая тромбоцитопения развивалась чаще, чем у более молодых. Функция почек у пожилых людей часто снижена, и это необходимо учитывать при выборе дозы.

Вакцины

Живые или живые аттенуированные вакцины, введённые пациентам с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, включая карбоплатин, могут вызывать тяжёлые или смертельные инфекции, поэтому живых вакцин следует избегать. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: из-за генотоксического потенциала женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Беременность: карбоплатин может причинить вред плоду. Он оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие у крыс, получавших его в период органогенеза, а контролируемых исследований у беременных женщин нет. Пациентку, которая беременна или забеременела, необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода, и следует провести генетическое обследование. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Карбоплатин и/или его метаболиты переходят в грудное молоко в количестве, способном повлиять на новорождённых и грудных детей, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения.
• Фертильность: при противораковой терапии может наступить подавление функции гонад, приводящее к аменорее или азооспермии. Эти эффекты, по-видимому, связаны с дозой и длительностью лечения и могут быть необратимыми.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследования способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Карбоплатин может вызывать тошноту, рвоту, нарушения зрения и ототоксичность, поэтому пациентов следует предупредить, что эти явления могут влиять на управление транспортными средствами или работу с механизмами.

Невскрытые флаконы не хранить при температуре выше 25 °C, флакон хранить во внешней картонной пачке. Флаконы не нуждаются в охлаждении, но это цитотоксические препараты, и их хранят и обрабатывают по правилам больницы для опасных лекарственных средств.

После разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида вплоть до концентраций 0,5 мг/мл раствор используют в течение 3 часов при хранении при комнатной температуре (15–25 °C) в защищённом от света месте или в течение 24 часов при хранении при 2–8 °C при условии, что разведение выполнено в валидированных асептических условиях.

2 года в невскрытом флаконе. После вскрытия препарат необходимо использовать немедленно; флакон предназначен для однократного применения. Если препарат разведён в валидированных асептических условиях и не может быть использован сразу, его можно хранить не более 24 часов при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Карбоплатин — цитотоксический препарат, который могут вводить только врачи, имеющие опыт противораковой химиотерапии, в виде внутривенной инфузии в больнице или специализированном онкологическом отделении. Он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, где обученный персонал готовит его с использованием защитного оборудования.