Carboplatine

Carboplatine is een cytotoxisch geneesmiddel op basis van platina. De biochemische eigenschappen zijn vergelijkbaar met die van cisplatine: het beschadigt het DNA van delende cellen, voornamelijk door dwarsverbindingen te vormen tussen en binnen DNA-strengen. Het heeft een smalle therapeutische breedte, en beenmergsuppressie is de toxiciteit die de dosis beperkt.

Werkingsmechanisme

• DNA-dwarsverbindingen: carboplatine bindt aan DNA en vormt, net als cisplatine, voornamelijk dwarsverbindingen tussen en binnen de strengen.
• Geblokkeerd kopiëren van DNA: de dwarsverbindingen voorkomen dat de twee strengen scheiden, zodat het DNA niet kan worden gekopieerd of afgelezen. Wanneer reparatie-enzymen de schade proberen te herstellen, kan het DNA fragmenteren.
• Genotoxisch: carboplatine kan ook mutaties veroorzaken. Dit genotoxische potentieel is de reden voor het advies over anticonceptie voor mannen en vrouwen tijdens en na de behandeling.
• Dosisbeperkend effect: leukopenie, neutropenie en trombocytopenie zijn dosisafhankelijk en dosisbeperkend.

Farmacokinetiek

• Dosis-blootstellingsrelatie: de plasmaspiegels van totaal platina en van vrij ultrafiltreerbaar platina stijgen lineair met de dosis, en ook de oppervlakte onder de curve voor totaal platina is lineair met de dosis. Herhaling van de dosis op vier opeenvolgende dagen leidde niet tot accumulatie van platina in het plasma.
• Verdeling: het schijnbare distributievolume bedraagt ongeveer 16 l na een infusie van 30 minuten met 300–500 mg/m². Carboplatine zelf is niet gebonden aan plasma-eiwitten, maar het daaruit vrijgekomen platina bindt irreversibel: ongeveer 87% van het plasmaplatina is binnen 24 uur na toediening eiwitgebonden.
• Metabolisme: carboplatine wordt grotendeels als onveranderde moederverbinding uitgescheiden. Kort na de dosis is het meeste vrije ultrafiltreerbare platina aanwezig als carboplatine zelf.
• Eliminatie: de terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1,5 uur voor carboplatine, ongeveer 6 uur voor vrij ultrafiltreerbaar platina en ongeveer 24 uur voor totaal plasmaplatina. De eliminatie verloopt voornamelijk via de nieren: ongeveer 70% van het toegediende platina wordt binnen 24 uur in de urine teruggevonden, het grootste deel in de eerste 6 uur. De totale klaring en de renale klaring van vrij ultrafiltreerbaar platina volgen de glomerulaire filtratiesnelheid in plaats van de tubulaire secretie, en daarom kan de dosis worden berekend op basis van de nierfunctie (Calvert-formule).
• Speciale populaties: bij kinderen is gemeld dat de klaring van carboplatine 3- tot 4-voudig varieert, en de literatuur suggereert dat de nierfunctie, net als bij volwassenen, bijdraagt aan deze variabiliteit.

Deze indicaties volgen de Spaanse SmPC die als bron voor deze pagina is gebruikt; de nationale productinformatie kan enigszins afwijken.

• Gevorderd ovariumcarcinoom van epitheliale oorsprong: als eerstelijnsbehandeling (behandeling van eerste keuze) en als tweedelijnsbehandeling nadat andere behandelingen hebben gefaald.
• Kleincellige longkanker: in combinatie met andere chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor carboplatine, voor andere platinabevattende verbindingen of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige bestaande nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min), tenzij de arts en de patiënt oordelen dat het mogelijke voordeel opweegt tegen de risico’s.
• Ernstige myelosuppressie.
• Bloedende tumoren.
• Gelijktijdig gebruik met het gele-koortsvaccin.
• Borstvoeding.

Beenmergsuppressie is de dosisbeperkende toxiciteit. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit een gepoolde database van 1.893 patiënten die carboplatine alleen kregen, aangevuld met ervaring na het in de handel brengen.

Bij patiënten met normale uitgangswaarden daalden de bloedplaatjes bij 25% tot onder 50.000/mm³, de granulocyten bij 18% tot onder 1.000/mm³ en de witte bloedcellen bij 14% tot onder 2.000/mm³, waarbij de laagste aantallen meestal rond dag 21 optraden; het hemoglobine daalde bij 15% tot onder 8 g/dl. Infectieuze en hemorragische complicaties traden op bij respectievelijk 4% en 5% van de patiënten en leidden bij minder dan 1% tot de dood. Braken treedt op bij ongeveer 65% van de patiënten (bij een derde van hen ernstig) en misselijkheid bij nog eens 15%; beide verdwijnen meestal binnen 24 uur na de behandeling en reageren over het algemeen op antiemetica of worden erdoor voorkomen. Perifere neuropathie, voornamelijk paresthesie en verminderde peesreflexen, trad op bij ongeveer 4% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, anemie, braken, misselijkheid, buikpijn, verlaagde renale creatinineklaring, verhoogd ureum in het bloed, alkalische fosfatase en aspartaataminotransferase, afwijkende leverfunctietests, en laag natrium, kalium, calcium en magnesium in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties, bloeding, overgevoeligheid en anafylactoïde reacties, perifere neuropathie, paresthesie, verminderde peesreflexen, sensibiliteitsstoornis, smaakstoornis, visuele stoornis (zelden verlies van gezichtsvermogen), ototoxiciteit, cardiovasculaire aandoeningen, ademhalingsaandoeningen, interstitiële longziekte, bronchospasme, diarree, obstipatie, slijmvliesaandoeningen, alopecia, huidaandoeningen, skeletspierstelselaandoeningen, urogenitale aandoeningen, asthenie, en verhoogd bilirubine, creatinine en urinezuur in het bloed.

Niet bekend: pneumonie, behandelingsgerelateerde secundaire maligniteiten, beenmergfalen, febriele neutropenie, hemolytisch-uremisch syndroom, uitdroging, anorexie, hyponatriëmie, tumorlysissyndroom, beroerte, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), hartfalen, Kounis-syndroom, embolie, hypertensie, hypotensie, stomatitis, pancreatitis, urticaria, uitslag, erytheem, pruritus, malaise, en necrose, reactie, extravasatie en erytheem op de toedieningsplaats.

Infecties, bloedingen en cardiovasculaire voorvallen (hartfalen, embolie en beroerte samen) verliepen bij minder dan 1% van de patiënten fataal. Tot de ernstige reacties waarop moet worden gelet behoren ernstige myelosuppressie met infectie of bloeding, hemolytische anemie (die fataal kan zijn), hemolytisch-uremisch syndroom, overgevoeligheidsreacties die kunnen overgaan in het Kounis-syndroom, PRES, veno-occlusieve leverziekte, tumorlysissyndroom en gehoorverlies. Acute promyelocytenleukemie en myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie zijn jaren na de behandeling gemeld.

De onderstaande interacties zijn die welke in de SmPC worden vermeld, aangevuld met een kruidenproduct dat in DrugBank wordt genoemd.

• Gele-koortsvaccin (gecontra-indiceerd): risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte.
• Andere levende verzwakte vaccins (niet aanbevolen): risico op systemische, mogelijk fatale ziekte, groter bij mensen die door hun onderliggende ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Gebruik een geïnactiveerd vaccin waar dat bestaat (bijvoorbeeld tegen poliomyelitis).
• Fenytoïne en fosfenytoïne (niet aanbevolen): risico op verergering van epileptische aanvallen doordat het cytotoxische geneesmiddel de opname van fenytoïne uit de darm vermindert, of risico op toxiciteit of verlies van werkzaamheid van het cytotoxische geneesmiddel doordat fenytoïne het metabolisme ervan in de lever verhoogt.
• Complexvormende verbindingen (vermijden): in theorie kunnen ze het antitumoreffect van carboplatine verminderen. In dierstudies en klinische studies veranderde diëthyldithiocarbamaat het effect ervan echter niet.
• Ciclosporine en, bij extrapolatie, tacrolimus en sirolimus (in aanmerking te nemen): overmatige immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.
• Nefrotoxische en ototoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycosideantibiotica en lisdiuretica): cumulatieve nier- en oortoxiciteit, met name bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: de myelosuppressie wordt erger wanneer carboplatine ermee wordt gecombineerd.
• Orale anticoagulantia: anticoagulantia worden bij kanker vaak gebruikt vanwege het hogere risico op trombose. De stolling varieert tijdens de ziekte sterk binnen dezelfde patiënt en kan een wisselwerking hebben met chemotherapie, dus de INR moet vaker worden gecontroleerd.
• Echinacea: vermijden.

Carboplatine mag alleen worden toegediend door artsen met ervaring in kankerchemotherapie, en alleen intraveneus, als een korte infusie van 15 tot 60 minuten. Het concentraat kan worden verdund met 5% glucose- of 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie, tot een concentratie van slechts 0,5 mg/ml. Bloedbeeld en nier- en leverfunctie worden regelmatig gecontroleerd, en de behandeling wordt gestaakt als beenmergdepressie optreedt of de nier- of leverfunctie afwijkend wordt.

Aanbevolen dosis

• Eerder onbehandelde volwassenen met normale nierfunctie: 400 mg/m² als enkele intraveneuze dosis, geïnfundeerd over 15 tot 60 minuten.
• Herhaalde cycli: niet eerder dan vier weken na de vorige dosis carboplatine, en niet voordat het aantal neutrofielen ten minste 2.000 cellen/mm³ en het aantal bloedplaatjes ten minste 100.000 cellen/mm³ bedraagt.
• Dosisverhoging: als neutrofielen en bloedplaatjes respectievelijk boven 2.000 en 100.000/mm³ blijven (geen hematologische toxiciteit), kan de dosis met 25% worden verhoogd, alleen of in combinatie (bijvoorbeeld met cyclofosfamide).
• Dosisverlaging: verlaag de startdosis met 20–25% bij patiënten met risicofactoren zoals eerdere myelosuppressieve behandeling of een slechte algemene toestand (ECOG-Zubrod 2–4, of Karnofsky lager dan 80).
• Bloedbeeld: wekelijkse controles tijdens de eerste cycli tonen het laagste punt (nadir) en bepalen de dosis in de volgende cycli.

Dosering op basis van beoogde AUC (Calvert-formule)

• Principe: de startdosis kan ook worden berekend met de Calvert-formule, die gebaseerd is op de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid, GFR). Zij verlaagt het risico op onder- of overdosering als gevolg van individuele verschillen in nierfunctie.
• Formule: totale dosis (mg) = beoogde AUC × (GFR + 25), met GFR in ml/min. Het resultaat is in mg, niet in mg/m².
• Beoogde AUC: 5–7 mg/ml·min voor carboplatine alleen bij eerder onbehandelde patiënten; 4–6 mg/ml·min voor carboplatine alleen bij eerder behandelde patiënten; 4–6 mg/ml·min voor carboplatine plus cyclofosfamide bij eerder onbehandelde patiënten.
• Niet te gebruiken na intensieve eerdere behandeling met mitomycine C, een nitrosoureum, de combinatie doxorubicine/cyclofosfamide/cisplatine, een combinatie van vijf of meer cytostatica, of radiotherapie van ongeveer 5.000 rad of meer op een gebied van 20 × 20 cm of op meerdere gebieden.

Nierfunctiestoornis

• Patiënten met een creatinineklaring lager dan 60 ml/min hebben een hoog risico op ernstige myelosuppressie. Met de onderstaande doses bleef ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie op ongeveer 25%.
• Creatinineklaring 41–59 ml/min: startdosis 250 mg/m² intraveneus op dag 1.
• Creatinineklaring 16–40 ml/min: startdosis 200 mg/m² intraveneus op dag 1.
• Er zijn onvoldoende gegevens bij een creatinineklaring van 15 ml/min of lager om een dosis aan te bevelen.
• Deze doses gelden voor de eerste cyclus. Latere doses worden aangepast aan de verdraagbaarheid van de patiënt en een aanvaardbare mate van myelosuppressie. Frequente controle van de nadirs van het bloedbeeld, de elektrolyten en de nierfunctie is nodig.

Andere groepen

• Combinatietherapie: bij combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen moet de dosis worden aangepast aan het gebruikte regime.
• Ouderen (ouder dan 65 jaar): de dosis moet in de eerste en in latere cycli worden aangepast.
• Pediatrische patiënten: er is onvoldoende informatie om een dosis aan te bevelen.

Bereiding en hantering

• Gebruik voor de bereiding of toediening geen naalden of intraveneuze sets die aluminium onderdelen bevatten: aluminium reageert met carboplatine, waarbij een neerslag ontstaat en/of de werkzaamheid verloren gaat.
• Carboplatine is een gevaarlijke stof. Het moet worden bereid door getraind personeel dat beschermende handschoenen, een masker en beschermende kleding draagt, volgens de veiligheidsmaatregelen voor gevaarlijke stoffen.
• De injectieflacon is voor eenmalig gebruik.

Toezicht en controle

Alleen artsen met ervaring in kankerchemotherapie mogen carboplatine toedienen. Bloedbeeld en nier- en leverfunctietests worden regelmatig uitgevoerd, en het geneesmiddel wordt gestaakt als abnormale beenmergdepressie of abnormale nier- of leverfunctie optreedt.

Beenmergsuppressie en infectie

• Leukopenie, neutropenie en trombocytopenie zijn dosisafhankelijk en dosisbeperkend. Het perifere bloedbeeld wordt regelmatig gecontroleerd, en tot herstel na elke toxiciteit. De laagste aantallen treden gemiddeld op dag 21 op bij carboplatine alleen en op dag 15 in combinatie met andere chemotherapie.
• Een cyclus mag niet worden herhaald totdat de aantallen witte bloedcellen, neutrofielen en bloedplaatjes weer normaal zijn, en niet eerder dan 4 weken na de vorige cyclus.
• Anemie komt vaak voor en is cumulatief en vereist slechts zeer zelden een transfusie. Hemolytische anemie met geneesmiddelgeïnduceerde serologische antilichamen is gemeld en kan fataal zijn.
• Myelosuppressie is ernstiger bij patiënten die eerder zijn behandeld (met name met cisplatine) of die een nierfunctiestoornis hebben. Hun startdoses worden verlaagd en de aantallen worden tussen de cycli vaak gecontroleerd. Combinaties met andere myelosuppressieve behandeling moeten zorgvuldig worden gepland om additieve effecten te beperken.
• Ernstige, aanhoudende myelosuppressie brengt een hoog risico op infectie met zich mee, ook met fatale afloop. De dosering wordt onderbroken en een dosiswijziging of stopzetting wordt overwogen.

Misselijkheid en braken

Carboplatine kan misselijkheid en braken veroorzaken. Antiemetische premedicatie vermindert hoe vaak en hoe ernstig ze optreden.

Hemolytisch-uremisch syndroom

Dit is een mogelijk fatale bijwerking. Carboplatine wordt gestaakt bij het eerste teken van microangiopathische hemolytische anemie, zoals een snelle daling van het hemoglobine met trombocytopenie en een stijging van serumbilirubine, creatinine, bloedureumstikstof of LDH. Nierfalen is na het staken mogelijk niet reversibel, en dialyse kan nodig zijn.

Overgevoeligheidsreacties

Zoals bij andere platinageneesmiddelen kunnen allergische reacties optreden, meestal tijdens de infusie. De infusie wordt gestopt en er wordt passende symptomatische behandeling gegeven. Kruisreacties, soms fataal, zijn gemeld tussen platinaverbindingen. Overgevoeligheidsreacties die overgingen in het Kounis-syndroom (acute allergische kransslagaderspasme die een hartinfarct kan veroorzaken) zijn gemeld.

Nierfunctie

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is het effect van carboplatine op het bloedvormende systeem sterker en houdt het langer aan, dus behandeling in deze groep vereist bijzondere voorzichtigheid.

Zenuwstelsel en gezichtsvermogen

• Perifere neurotoxiciteit is meestal mild (paresthesie, verminderde peesreflexen), maar komt vaker voor bij patiënten ouder dan 65 jaar en bij degenen die eerder met cisplatine zijn behandeld. Neurologische controle en onderzoek met regelmatige tussenpozen worden aangeraden.
• Visuele stoornissen, waaronder verlies van gezichtsvermogen, zijn gemeld na doses boven de aanbevolen doses bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Het gezichtsvermogen lijkt binnen enkele weken na het staken van dergelijke hoge doses volledig of grotendeels te herstellen.
• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) is gemeld bij patiënten die combinatiechemotherapie kregen. Het is een zeldzame, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, reversibel nadat de behandeling is gestaakt, die epileptische aanvallen, hypertensie, hoofdpijn, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen kan omvatten. De diagnose wordt bevestigd met hersenbeeldvorming, bij voorkeur MRI.

Gehoor

Gehoorstoornissen zijn gemeld. Ototoxiciteit kan bij kinderen sterker zijn, en bij pediatrische patiënten is vertraagd optredend gehoorverlies gemeld, voor wie audiometrische follow-up wordt aanbevolen.

Lever en tumorlysissyndroom

• Veno-occlusieve leverziekte (sinusoïdaal obstructiesyndroom), in sommige gevallen fataal, is gemeld. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van abnormale leverfunctie of portale hypertensie die niet duidelijk het gevolg zijn van levermetastasen.
• Tumorlysissyndroom is na het in de handel brengen gemeld, bij carboplatine alleen of in combinatie. Patiënten met een hoog risico (snel prolifererende tumoren, hoge tumorlast, hoge gevoeligheid voor cytotoxische middelen) worden nauwlettend gecontroleerd en krijgen passende voorzorgsmaatregelen.

Oudere patiënten

In studies met carboplatine met cyclofosfamide ontwikkelden oudere patiënten vaker ernstige trombocytopenie dan jongere. De nierfunctie is bij ouderen vaak verminderd en moet worden meegewogen bij het vaststellen van de dosis.

Vaccins

Levende of levende verzwakte vaccins die worden gegeven aan patiënten bij wie het immuunsysteem door chemotherapie, waaronder carboplatine, is aangetast, kunnen ernstige of fatale infecties veroorzaken, dus levende vaccins moeten worden vermeden. Gedode of geïnactiveerde vaccins kunnen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het genotoxische potentieel moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna geen kind verwekken.
• Zwangerschap: carboplatine kan schade aan de foetus veroorzaken. Het was embryotoxisch en teratogeen bij ratten die tijdens de organogenese werden behandeld, en er zijn geen gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Een patiënte die zwanger is of wordt, moet worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus, en er moet een genetisch onderzoek worden uitgevoerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Carboplatine en/of de metabolieten ervan gaan over in de moedermelk in een mate die waarschijnlijk pasgeborenen en zuigelingen kan treffen, dus de borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: bij antikankertherapie kan gonadale suppressie optreden die leidt tot amenorroe of azoöspermie. De effecten lijken verband te houden met de dosis en de duur van de behandeling en kunnen onomkeerbaar zijn.

Effect op het rijden

Er zijn geen studies verricht naar het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Carboplatine kan misselijkheid, braken, visuele afwijkingen en ototoxiciteit veroorzaken, dus patiënten moeten worden gewaarschuwd dat deze voorvallen het rijden of het bedienen van machines kunnen beïnvloeden.

Bewaar de ongeopende injectieflacons niet boven 25 °C en bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking. De injectieflacons hoeven niet gekoeld te worden, maar het zijn cytotoxische geneesmiddelen die volgens de regels van het ziekenhuis voor gevaarlijke geneesmiddelen worden bewaard en gehanteerd.

Na verdunning met 5% glucose- of 0,9% natriumchlorideoplossing tot concentraties van slechts 0,5 mg/ml wordt de oplossing binnen 3 uur gebruikt wanneer zij bij kamertemperatuur (15–25 °C) en beschermd tegen licht wordt bewaard, of binnen 24 uur wanneer zij bij 2–8 °C wordt bewaard, mits de verdunning onder gevalideerde aseptische omstandigheden is uitgevoerd.

2 jaar in de ongeopende injectieflacon. Na opening moet het product onmiddellijk worden gebruikt; de injectieflacon is voor eenmalig gebruik. Als het product onder gevalideerde aseptische omstandigheden is verdund en niet onmiddellijk kan worden gebruikt, kan het maximaal 24 uur bij 2–8 °C worden bewaard.

Alleen op recept (Rx). Carboplatine is een cytotoxisch geneesmiddel dat alleen mag worden toegediend door artsen met ervaring in kankerchemotherapie, als intraveneuze infusie in een ziekenhuis of gespecialiseerde kankerafdeling. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, waar getraind personeel het met beschermende uitrusting bereidt.